新生儿期是指从婴儿脐带结扎到出生后28 d的时间，新生儿黄疸（neonatal jaundice，NNJ）是最常见的新生儿期问题之一[1]。NNJ又称新生儿高胆红素血症，是因胆红素在体内聚集引起的皮肤、巩膜及其他器官黄染[2]，约60%的足月儿及80%的早产儿在出生后一周内会出现肉眼可见的黄疸[3]。血清游离胆红素具有神经毒性，能穿过血脑屏障，干扰脑细胞代谢，部分严重的高胆红素血症可引起胆红素脑病，造成中枢神经系统永久性损伤，遗留神经系统后遗症，严重者甚至死亡[4]。在全球范围内，每年发生严重高胆红素血症的新生儿近50万人，死亡率高达23.7%，13.1%的患儿会出现神经系统后遗症[5]，造成了沉重疾病负担，中低收入国家尤为严峻[6]。在临床实践中，NNJ的管理仍是一项难题，因为临床医生需要在及时识别NNJ，避免胆红素脑病等严重并发症的同时，尽量减少对新生儿的不必要检测和治疗[7]。目前有关NNJ流行病学的研究相对较少，本研究利用全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD）2021数据库对中国NNJ的疾病负担及变化趋势进行研究，为NNJ的预防及管理提供参考。
1 资料与方法
1.1 资料来源
本研究数据来自GBD 2021数据库（http://ghdx.healthdata.org/gbdresults-tool）。该数据库由美国华盛顿大学健康测量和评估研究中心牵头，全面科学地评估了全球204个国家和地区共369种疾病和伤害、87种危险因素的疾病负担数据，并且详细记录了不同性别、年龄、年份和国家的疾病负担数据[8]。NNJ的ICD-9和ICD-10疾病编码为773-774.9和P55-P59.9。本研究纳入的年龄范围为小于28天的新生儿，并进一步分为0~6 d(早期新生儿)和7~27 d（晚期新生儿），分析指标包括患病率、死亡率、伤残调整寿命年（disability adjusted life years，DALY）率。本研究使用社会人口学指数（socio-demographic index，SDI）综合衡量一个国家及地区的社会经济发展状况。SDI是由滞后分布下人均收入、15岁以上人口平均受教育程度以及25岁以下总和生育率3个部分结合的综合指标，范围为0~1，数值越大代表该地区与健康结局相关的发展程度理论上越高[9]，GBD 2021根据SDI值，将国家和地区分为高、中高、中、中低、低5类。
1.2 统计学分析
使用Excel软件进行数据整理，采用R 4.4.1绘制线图展示疾病负担指标在1990—2021年间的变化趋势。采用Joinpoint 5.2.0软件对中国、全球及不同SDI地区NNJ的相关疾病负担指标进行回归分析，模型通过蒙特卡洛置换检验法确定有统计学意义的转折点，以若干个连续区间展现疾病负担指标的趋势变化。GBD 2021数据库使用 95%不确定区间（uncertainty interval，UI）表示所计算的估计值。本研究以疾病负担指标为因变量，年份为自变量，计算年度变化百分比（annual percentage change，APC）、平均年度变化百分比（average annual percentage change，AAPC）及其95%可信区间（confidence interval，CI）。其中，APC用于描述不同时间段内疾病负担的变化趋势，AAPC用来描述1990—2021年疾病负担的整体变化趋势，若AAPC/APC及其95%CI大于0，则表示对应时间段内疾病负担呈上升趋势，小于0则表示下降趋势，若95%CI包含0则表示变化趋势不明显，以P＜0.05为差异有统计学意义[10]。
2 结果
2.1 总体情况
2021年中国NNJ的患病率、死亡率、DALY率分别为60.17/10万、42.06/10万、3 804.15/10 万人年，与1990年相比，分别下降1.57%、7.01%、7.00%。2021年全球NNJ的患病率为435.70/10万，与1990年相比，上升0.09%；死亡率和DALY率分别为286.56/10万、25 918.54/10万人年，与1990年相比，分别下降3.47%、3.46%，见表1。
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表格1 1990—2021年中国及全球新生儿黄疸的疾病负担情况（n，95%UI）
Table1.Tabel 1. Disease burden of NNJ in China and global from 1990 to 2021 (n, 95%UI)
1990—2021年中国NNJ患病率呈下降趋势[AAPC=-1.57%，95%CI(-1.62%，-1.53%）]，分别在1993、2005、2011年出现3个拐点，2011—2021年下降最快（APC=-3.64%）；死亡率呈下降趋势[AAPC=-7.01%，95%CI（-7.26%，-6.77%）]，分别在1993、1997、2002、2011、2014、2019年出现6个拐点，2019—2021年下降最快（APC= -12.45%）；DALY率呈下降趋势[AAPC=-7.00%，95%CI（-7.24%，-6.76%）]，分别在1993、1997、2002、2011、2014、2019年出现6个拐点，2019—2021年下降最快（APC=-12.40%），见图1。
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图1 1990—2021年中国新生儿黄疸的疾病负担变化情况
Figure1.Changes in disease burden for NNJ in China from 1990 to 2021
注：DALY.伤残调整寿命年。
2.2 不同性别及年龄疾病负担情况
2021年，在性别方面，男性患儿NNJ患病率、死亡率和DALY率均高于女性患儿。中国男性、女性患儿患病率分别为66.41/10万、52.90/10万，死亡率分别为52.80/10万、29.55/10万，DALY率分别为4 772.25/10万人年和2 676.65/10万人年。全球男性、女性患儿患病率分别为444.70/10 万、426.08/10万，死亡率分别为318.55/10万、252.34/10万，DALY率分别为28 799.34/10万人年、22 837.33/10万人年（表1）。
2021年，在年龄方面，日龄0~6 d的患儿的死亡率、DALY率均高于日龄7~27 d的患儿，而患病率无明显差异。2021年，中国0~6天患儿和7~27天患儿NNJ的患病率分别为60.18/10 万、60.12/10万，死亡率分别为87.24/10 万、27.04/10 万，DALY率分别为7 869.34/10万人年、2 452.47/10万人年。全球0~6 d患儿和7~27 d患儿NNJ的患病率分别为436.79/10万、435.34/10万，死亡率分别为747.45/10万、131.67/10万，DALY率分别为67 386.80/10万人年、11 982.72/10万人年（图2）。
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图2 2021年中国及全球不同性别和年龄组新生儿黄疸疾病负担情况
Figure2.Changes in disease burden of NNJ in different age and gender groups in China and Global, 2021
注：A.全球患病率；B.中国患病率；C.全球死亡率；D.中国死亡率；E.全球DALY率；F.中国DALY率。
2.3 不同SDI地区疾病负担情况
2021年，低SDI地区NNJ的患病率最高，为588.90/10万，中低SDI地区NNJ的死亡率和DALY率最高，分别为492.99/10万、44 527.52/10 万人年；高SDI地区NNJ的患病率、死亡率和DALY率均最低，分别为48.09/10万、4.25/10万和397.50/10万人年。中国NNJ的患病率在中高SDI和高SDI之间，死亡率及DALY率的均位于中SDI和中高SDI之间（图3）。
1990—2021年全球和中SDI地区的患病率呈略上升趋势，AAPC分别为0.08%[95%CI（0.07%，0.09%）]和0.05%[95%CI（0.03%，0.07%）]；中高SDI地区患病率下降幅度最多，AAPC为-2.46%[95%CI（-2.57%，-2.36%）]。1990—2021年全球不同SDI地区NNJ的死亡率和DALY率均呈下降趋势，其中中高SDI地区死亡率和DALY率下降幅度最多，AAPC分别为-6.40%[95%CI（-6.57%，-6.24%）]、-6.38% [95%CI（-6.50%，-6.21%）]；低SDI地区死亡率和DALY率下降幅度最少，AAPC分别为-3.51% [95%CI（-3.63%，-3.38%）]、-3.49%[95%CI（-3.62%，-3.37%）]，见图3。
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图3 1990—2021年全球及不同SDI地区新生儿黄疸患病率、死亡率、DALY率的Joinpoint回归分析趋势图
Figure3.Joinpoint regression analysis for prevalence, mortality, and DALY rates of NNJ in global and different SDI regions from 1990 to 2021
注：A.患病率；B.死亡率；C.DALY率。
3 讨论
本研究基于GBD 2021数据库，对中国NNJ的疾病负担及变化趋势进行了分析，发现1990—2021年中国NNJ的患病率、死亡率、DALY率呈下降趋势，且我国NNJ的患病率、死亡率、DALY率的总体下降幅度均大于全球水平，说明我国NNJ的管理和诊治水平不断提高，对NNJ重视度逐渐增加。
我国NNJ的死亡率及DALY率均在中SDI地区及中高SDI地区之间。不同SDI地区的死亡率及DALY率有显著差异，可能与社会经济水平，医疗保健覆盖率、医疗保健服务质量的差异有关。为规范管理NNJ，1994年美国儿科学会率先发布指南（适用于胎龄≥37周的足月儿），并在2004年和2022年更新（适用于胎龄≥35周的新生儿） [11-12]。在高SDI地区，医疗保健人员对指南的认识和遵守程度更高 [13]，以及普及的早期筛查、完善的新生儿管理以及光疗、换血疗法等干预手段的应用显著降低了NNJ的疾病负担。而低SDI地区由于经济发展水平有限，基础医疗资源匮乏，甚至缺乏基本的筛查和光疗设备，NNJ仅靠医务人员肉眼评估，导致NNJ的早期诊断和治疗不及时，更易进展成胆红素脑病，从而加重疾病负担，NNJ在低收入国家和中等收入国家仍面临着严重的疾病负担 [6]。NNJ明确的病因有新生儿ABO溶血病、Rh溶血病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏症等，在NNJ管理中，新生儿溶血病预防较为困难，在妊娠期间就应开始预防、识别和治疗对红细胞抗原产生抗体风险的孕妇，对高风险新生儿在出生后应尽早行改良Coombs试验 [13]。在出院前评估严重黄疸的风险也是预防的一个重要方面，出院时对家长进行健康教育，包括随访时间地点、监测黄疸水平、合理喂养等，可以早期识别黄疸，减轻黄疸的严重程度。指导母亲进行正确的母乳喂养，增加母乳喂养次数，保证新生儿摄入足够的奶量，促进胆红素的排泄，以减少母乳相关性黄疸和母乳性黄疸的风险[14]。
中国NNJ疾病负担在过去几十年中呈现明显下降趋势，可能是医疗技术、治疗手段、妇幼保健政策以及健康意识等多方面因素共同作用的结果。经皮胆红素测定值与血清胆红素具有良好的相关性，经皮胆红素测定仪的广泛应用，使得黄疸监测更加便捷和无创，有助于早期发现胆红素水平异常的新生儿[15]。光疗、药物治疗、换血疗法、中医药疗法以及多种方法联合治疗的不断进步和完善，避免了严重并发症的发生[16]。我国妇幼保健政策的完善和改进，如新生儿疾病筛查、新生儿家庭访视、普及黄疸知识、制定临床管理指南等，也减轻了NNJ的疾病负担。随着社会的发展，家长和医护人员对NNJ的认知和关注度增加，能够更好地遵循医嘱进行预防和治疗，也促进了疾病负担的减轻[17]。
早期新生儿NNJ的疾病负担显著高于晚期新生儿，可能与黄疸出现时间相关，生理性黄疸在出生3~5 d出现，病理性黄疸在出生后24 h出现。在新生儿出生后早期，红细胞寿命缩短，胆红素生成速率是成人的2~3倍，同时由于新生儿肝脏中胆红素结合酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的表达较低，肝脏结合胆红素的能力差，加之新生儿血脑屏障发育不成熟，易发生严重NNJ及胆红素脑病[18]。随着日龄的增大，新生儿肝脏逐渐成熟，代谢能力增加，新生儿晚期黄疸的发生率也逐渐下降。研究发现，早产、低出生体重、出生窒息、新生儿败血症、头皮血肿、纯母乳喂养是新生儿高胆红素血症的危险因素[3, 19, 20]。在新生儿早期，出生窒息、新生儿败血症等危险因素的发生率较高，所以黄疸的发生率和严重程度更高，因此早期新生儿的疾病负担较大。母乳喂养相关黄疸是单纯母乳喂养的患儿由于母乳摄入量不足导致胆红素肠肝循环增加，通常在出生3~5 d达到高峰[21]，也发生在新生儿早期。
男性NNJ的死亡率和DALY率均显著高于女性新生儿，与2022年埃塞俄比亚的一项系统评价和Meta分析的研究结果一致[3]。男性新生儿的胆红素浓度高于女性，发生急性胆红素脑病的风险也更高[22]。NNJ伴缺乏G6PD的男性患儿多于女性，且G6PD的活性和缺乏程度更严重 ，可能与G6PD通过性染色体遗传有关[23]。此外，男性新生儿发生早产、宫内窘迫，出生窒息风险更高，其NNJ的风险也更高[24]。
本研究具有一定局限性。GBD数据库对NNJ统称为新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸，因此，本研究无法分析不同原因引起NNJ的死亡率和DALY率。由于GBD部分地区缺少发病人数和发病率的数据，本文未对NNJ的发病人数和发病率进行讨论。由于缺少中国各个省级行政单位的疾病负担数据，本文只能对中国NNJ的总体疾病负担情况进行分析。
综上所述，中国NNJ的患病率，死亡率和DALY率均呈下降趋势，且总体下降幅度大于全球水平。早期、男性新生儿的死亡率和DALY率高于晚期、女性新生儿。早期监测、早期诊断和早期治疗是治疗NNJ、预防胆红素脑病和减轻NNJ疾病负担的关键。
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计：李佳丽；查阅文献：马友；数据采集：黄子睿；数据分析：李佳丽、黄子睿；撰写文章：李佳丽、马友；论文审定、基金支持：程雁
数据获取：本研究使用和分析的数据可在GBD 2021数据库（https://www.healthdata.org/research-analysis/gbd）获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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