卵巢早衰（POF）是指女性在40岁前发生卵巢功能衰退的一种病理状态，与生育力下降、骨质疏松及心血管疾病风险升高等密切相关，已成为影响女性生殖健康和生活质量的重要临床问题。目前研究表明，颗粒细胞（GC）作为卵泡微环境中的关键细胞，其异常凋亡可加速卵泡闭锁，从而参与POF的发生与发展进程。近年来，随着分子生物学与组学技术的发展，GC凋亡的机制研究逐步深入。研究表明，其调控涉及多层面因素：在蛋白水平上，BCL-2家族与Caspase级联反应构成凋亡执行的核心模块；在信号通路层面，Wnt/β-catenin、死亡受体通路、Hippo、PI3K/AKT/mTOR等通路通过交叉对话协同调控GC凋亡；此外，表观遗传修饰、氧化应激、激素失衡及炎症微环境等因素也共同参与GC凋亡的启动与进展。因此，本文通过系统综述GC凋亡相关信号通路、关键蛋白及潜在调控机制，深入阐明其在POF发生发展中的作用，为解析POF的病理机制提供新的理论视角，并为未来开发靶向调控GC凋亡的干预策略提供参考依据。

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40岁前出现月经周期紊乱或完全停止、不孕以及雌激素水平降低和促性腺激素水平升高的临床综合征[1]。据报道，POF的全球发病率约为1%，且呈现逐年上升的趋势[2]。POF不仅会导致生育力下降，其伴随的低雌激素状态还会增加骨质疏松、心血管疾病等远期风险，严重影响女性的生殖健康及心理健康。卵泡闭锁异常加速是POF的重要病理特征，其核心机制涉及细胞凋亡的异常激活，即多种信号通路被触发后通过级联反应所引发的程序性细胞死亡，这一生理过程对维持卵巢组织稳态和清除受损卵泡具有重要作用。颗粒细胞（granulosa cell，GC）作为卵泡发育和功能维持的关键细胞，其生理性凋亡主要参与调控卵泡闭锁和黄体退化，而病理状态下GC异常凋亡是导致POF发生发展的重要机制。因此，研究GC凋亡机制不仅可为POF的病理机制提供新的理论依据，同时也能为开发靶向调控GC凋亡的POF治疗策略奠定一定的基础。然而，目前关于GC凋亡的研究仍存在不足，例如对关键调控节点、通路交互作用及其在POF发病中的确切角色尚未完全阐明，亟需对现有证据进行系统梳理与整合，以厘清相关机制并明确潜在治疗靶点。

1 颗粒细胞生物学特性及功能

在卵泡发育过程中，定位于卵母细胞透明带外侧的多层GC构成卵泡结构基础，并与卵母细胞之间存在密切的相互作用。卵母细胞指导GC的增殖、分化，而GC不仅通过缝隙连接为卵母细胞提供营养物质和信号分子，促进卵母细胞的生长和成熟，也可通过分泌细胞外基质为卵母细胞提供结构支持。同时GC能分泌孕酮、雌二醇等激素，参与卵泡的选择、优势化以及排卵过程 [3]。此外，GC参与性激素的合成，尤其是雌激素，并通过与卵泡膜细胞的协同作用，共同调控卵泡的发育和成熟以及女性生殖周期[3]。GC 的增殖和卵泡液的分泌有助于形成窦状卵泡或成熟卵泡，在每个月经周期的卵泡期阶段，卵泡经历周期性募集和优势卵泡选择机制，大多数窦状卵泡发生闭锁，只有少数卵泡能完成排卵。其中GC凋亡是卵泡闭锁的关键因素，在生长健康的卵泡中未观察到凋亡细胞；早期卵泡闭锁过程中，卵母细胞发生凋亡后卵泡GC由内层向外层逐渐凋亡；而晚期卵泡闭锁由GC凋亡诱导卵母细胞凋亡， 从而触发卵泡闭锁[4]。因此，GC与卵泡发育、胚胎质量密切相关，并对女性卵巢功能及生育能力至关重要。

2 颗粒细胞凋亡相关信号通路

Wnt/β-catenin信号通路参与卵泡的发育和分化，通过促进GC凋亡并抑制其增殖来调控卵巢功能。当Wnt信号激活时，β-catenin在细胞质中积累并进入细胞核，与转录因子结合，调控下游基因的表达，从而影响细胞增殖、分化和凋亡等过程。若其受到异常调控则可能导致卵泡发育障碍，进而引发POF[5]。死亡受体通路属于外源性凋亡途径，其启动依赖于细胞膜上的死亡受体与配体的结合。常见的死亡受体包括肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）家族成员，如Fas、TNFR1、TRAIL受体等。当配体（FasL、 TNF、TRAIL等）与受体结合后，受体发生三聚化并招募适配蛋白（如FADD、TRADD），进而激活起始半胱天冬酶（如Caspase-8、Caspase-10），随后切割并激活效应半胱天冬酶（Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7），最终导致细胞凋亡[6]。心理压力等外部因素可通过激活死亡受体通路，加速卵泡凋亡，从而诱发POF。Hippo信号通路在细胞增殖、凋亡以及组织稳态中占据重要地位，其核心调控因子包括YAP/TAZ、MST1/2等。Hong等[7]发现SRY-box转录因子4（SOX4）的过表达可通过激活Hippo信号通路抑制人卵巢GC系（如KGN细胞系）凋亡，促进其增殖，这不仅揭示了SOX4与Hippo信号通路之间的调控关系，也为深入了解SOX4在卵泡发育中的作用奠定了一定的基础。

另外，磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）信号通路作为调控细胞生长、代谢和存活的关键通路，其在GC凋亡过程中也起着重要的作用。PI3K激活后生成磷脂酰肌醇三磷酸，进而激活AKT，AKT通过调控下游靶点如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）影响细胞代谢和增殖。PI3K/AKT/mTOR 通路参与抑制卵巢GC的凋亡和自噬，通过促进GC增殖及原始卵泡的活化来促进卵泡发育。研究发现，针刺治疗可通过上调PI3K/AKT信号通路，抑制GC凋亡而明显改善POF大鼠模型的激素水平[8]。人参皂苷Rg1被发现可促进自噬信号分子LC3-II的表达，同时上调PI3K/AKT信号通路相关蛋白和基因的表达，从而发挥了延缓POF进展[9]。

综上，GC凋亡相关信号通路是一个高度调控的过程，FTO-ATF4[10]、COX-2/PGE2[11]等其他通路也在GC凋亡中发挥重要作用。这些通路在GC凋亡方面的相互作用及调控机制为理解卵巢功能和相关疾病提供了重要的理论基础，同时为进一步探索GC凋亡相关信号通路的具体分子机制及其在临床中的应用潜力提供可能。

3 颗粒细胞凋亡相关蛋白

GC凋亡是一个复杂的调控过程，涉及多种关键蛋白和信号通路的相互作用，B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）家族蛋白、Caspase家族蛋白等都在这一过程中发挥重要作用。这些蛋白通过调控线粒体功能、基因表达和细胞信号传导，共同决定了GC的命运。BCL-2家族蛋白是线粒体凋亡通路的核心调控因子，其通过调节线粒体外膜通透性（mitochondrial outer membrane permeability，MOMP）来控制细胞存亡 [10]，主要包括抗凋亡蛋白（如BCL-2、BCL- XL和MCL-1）和促凋亡蛋白（如BAX、BAK和BID），BCL-2和BAX可形成异二聚体，两者之间不同的比例和相互作用共同决定细胞生存。在GC中，抗凋亡蛋白BCL-2促进细胞生存，在基因层面上BCL-2基因可促进GC的分裂，抑制其凋亡。当细胞接收到凋亡信号（如氧化应激）时，BAX会被激活并发生构象变化，在线粒体膜上聚集形成孔道，导致MOMP增加及线粒体膜电位崩溃，释放出细胞色素C（cytochrome c，Cyt c）等促凋亡因子，进而激活下游的——Caspase蛋白酶。Caspase家族蛋白是凋亡的执行者，包括启动型Caspase（如Caspase-8、Caspase-9）和效应型Caspase（如Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7），骨形态发生蛋白可通过抑制孕酮合成，减少Caspase-3的产生，从而抑制凋亡[11]。在GC中，Caspase-8和Caspase-9负责接收凋亡信号并启动凋亡级联反应，进而激活Caspase-3，系统地降解细胞内关键蛋白（如细胞骨架蛋白和DNA修复酶），最终导致细胞解体。

4 颗粒细胞凋亡的可能机制

4.1 遗传机制

基因和蛋白的改变可以从根本上引起POF，但部分POF患者未发生基因突变。研究显示，表观遗传调控（如DNA甲基化和组蛋白修饰）可能通过影响基因表达来调控GC凋亡[12]。表观遗传指在DNA 序列不发生改变的情况下，基因的表达与功能发生改变，并产生可遗传的表型。在GC中，DNA甲基化主要是通过在DNA胞嘧啶上添加甲基基团来调控基因表达。启动子区域的DNA甲基化通常抑制基因转录，而增强子区域的甲基化则与基因活性呈反比关系，从而影响细胞凋亡相关通路，诱发细胞凋亡。组蛋白修饰是另一种重要的表观遗传机制，包括乙酰化、甲基化、磷酸化等，通过改变染色质结构来调控基因表达。组蛋白修饰的异常可能导致基因表达失调，进而影响细胞凋亡。微小RNA（microRNA，miRNA）是一类短链非编码RNA，通过与靶基因mRNA的3'非翻译区结合，导致mRNA降解或翻译抑制，从而快速调整促凋亡蛋白（如BAX）和抗凋亡蛋白（如BCL-2）的表达平衡，影响细胞的生存和死亡。miRNA在GC对卵泡发育影响的过程中起着重要的调节作用，该调控方式具有快速、可逆的特点，是细胞响应内外环境变化的重要机制。如miR-128-3p 可通过抑制GHSR 基因的表达导致GC功能受损，进而引发凋亡[13]。

从传统信号通路与相关蛋白调控机制，到新兴的表观遗传学研究，GC凋亡的调控网络正被逐步揭示；未来有望构建出完整的GC凋亡表观遗传调控图谱[14]，不仅对深入理解女性生殖衰老的生物学基础具有重要意义，也为开发POF的诊断标志物及相关不孕症的干预靶点开辟了新的表观遗传学路径。

4.2 氧化应激

氧化应激在细胞凋亡的启动和执行中起着核心作用。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是细胞代谢过程的副产物，主要在线粒体电子传递链的氧化磷酸化过程中生成。在正常生理条件下，ROS参与细胞信号传导和免疫反应，但过量积累会破坏细胞内的氧化还原平衡，导致DNA损伤、蛋白质氧化和脂质过氧化，引起GC功能异常，并激活凋亡途径。ROS可以通过多种途径诱导细胞凋亡，主要包括线粒体依赖性和非依赖性途径。线粒体依赖性途径指ROS可以直接损伤线粒体膜，导致线粒体膜电位丧失和Cyt c的释放，激活Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。非依赖性途径指ROS还可以通过激活ROS-JNK-p53等信号通路，加速GC凋亡，导致卵泡储备减少和卵巢功能下降。ROS的积累会引发线粒体功能障碍，从而激活JNK并上调p53，导致GC凋亡相关基因表达升高，最终导致GC的程序性死亡，进而影响卵泡的发育和排卵 [15]。邻苯二甲酸二异壬酯可引起氧化应激反应，诱导GC和自噬，发挥细胞毒性作用[16]。

4.3 激素调控

激素可以调节体内各种组织细胞的代谢活动，影响机体的代谢、生长、发育等活动。在卵泡闭锁过程中，激素是调控GC凋亡的关键微环境因素。POF患者表现为促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、雄激素水平升高，雌激素、孕激素水平下降，而下丘脑-垂体-性腺轴在调控性激素体内浓度上起着重要作用。垂体在下丘脑“指令”下通过分泌FSH及黄体生成素（luteinizing hormone，LH）以调控卵泡生长、卵母细胞成熟和雌激素的合成[11]。若促卵泡激素受体及黄体生成素受体的基因发生突变后可能会削弱其与FSH、LH的结合力以及cAMP信号通路的信号转导能力，下调抗凋亡蛋白（如BCL-2家族成员）的表达，并增加促凋亡蛋白的活性，从而导致POF。雄激素能够直接促使卵泡生长，抑制GC凋亡。雌激素则主要通过与雌激素受体结合，激活下游信号通路，如PI3K/AKT和MAPK通路，从而抑制凋亡相关蛋白（如Caspase）的活性，以抑制早期窦状卵泡和窦前卵泡GC的凋亡。孕激素通过调控Fas及其配体或蛋白激酶G通路抑制GC的凋亡。除经典激素外，生长激素可增加线粒体活性、保护GC并改善卵母细胞的质量，当生长激素水平失调或信号通路受阻时，会使GC更易受到内外源性凋亡信号的攻击，加剧线粒体途径的凋亡[17]。这不仅强调了生长激素在维持GC线粒体功能完整性和防止DNA损伤方面的重要性，也为探讨影响GC的相关激素及新的信号通路提供了新的数据支持。

4.4 炎症反应

炎症反应对卵巢GC凋亡的影响是一个复杂且多因素调控的过程，涉及多种分子机制和信号通路。炎症环境会显著增加GC凋亡率，影响卵泡发育和卵巢功能。在卵巢衰老过程中，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体、脂多糖等炎症因子可通过激活炎症信号通路，从而导致GC凋亡增加，进而降低卵母细胞的质量和发育潜力[18]。而非编码RNA（如miRNA和lncRNA）在炎症反应介导的GC凋亡中同样发挥重要的调控作用，如miR-21的抑制会促进GC凋亡[19]。上述4种GC凋亡机制总结见图1。

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  图1 颗粒细胞凋亡的机制

  Figure1.Diagram of the mechanism of GC apoptosis

  注：图片由PowerPoint绘制。

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5 颗粒细胞凋亡的临床结局

GC作为维持卵巢中卵泡功能的重要组成部分，主要负责支持卵母细胞的发育和调控类固醇激素的分泌。在生理状态下，部分卵泡通过GC的程序性凋亡发生闭锁，该过程对于维持卵巢内卵泡数量的动态平衡至关重要。然而，GC的异常凋亡会破坏卵泡结构的完整性，导致卵泡发育障碍与闭锁进程加速，最终发展为卵巢功能衰退，这一过程不仅直接损害女性的生育潜能，还可能加速卵巢衰老，增加患者更早进入更年期的风险。研究表明，GC凋亡率与卵泡闭锁程度呈正相关，尤其是在卵巢储备功能下降的女性中，GC凋亡率显著增加可能导致卵泡数量减少和卵母细胞质量下降，进而影响女性生育结局，加剧卵巢功能衰退[20]。

研究发现，卵巢功能减退女性的卵巢GC中线粒体数量和结构发生改变，进而导致线粒体功能障碍，是GC凋亡即卵泡闭锁的主要原因 [21]。Zhang等[22]研究发现转录因子FOXJ2可通过靶向线粒体单向转运体介导线粒体钙超载，触发GC凋亡和卵泡闭锁，从而导致POF。该研究首次揭示线粒体钙稳态失衡与卵巢功能衰退之间的关系，为更深入了解POF的分子机制提供了新方向。免疫调节异常（如Treg细胞缺陷）所介导的TH1反应可能通过促进GC凋亡和类固醇生成功能障碍而引发POF[23]。Wen等[24]研究发现从雷公藤中提取的天然化合物Celastrol可通过直接结合高迁移率族蛋白1并干扰其功能，诱导GC凋亡，导致卵巢功能衰退。另外，非编码RNA（如miR-15a）的上调也可促进GC的衰老和凋亡，进而诱发POF[25]。动物实验显示，归肾育宫汤可通过调节BCL-2表达，促进卵巢GC增殖分化，抑制GC过度自噬，对POF大鼠的卵巢功能起到一定保护作用[26]。GC凋亡的增加与辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）中的卵巢反应不良密切相关。有学者发现，GC凋亡率较高的患者，其获卵数和优质胚胎数显著减少，这表明GC凋亡不仅影响自然生育能力，还可能降低ART的成功率 [20]。

6 颗粒细胞凋亡的干预策略

6.1 抗氧化治疗

氧化应激和炎症反应是GC凋亡的重要诱因，针对ROS诱导的GC凋亡，抗氧化治疗被认为是一种潜在的治疗策略。多种抗氧化剂在研究中展现出明确的保护效应，例如，外源性补充维生素C、维生素E等可直接中和ROS，减轻氧化应激水平；生长激素则通过抑制ROS生成并增强内源性抗氧化酶系统（如SOD、GSH-Px）保护作用[27]。褪黑素不仅能够清除ROS、抑制铁死亡，还可稳定线粒体膜电位、改善线粒体功能，从而减少GC凋亡并促进雌激素分泌，在POF模型小鼠中表现出缓解卵巢功能衰退的作用[28]。此外，姜黄素可通过拮抗H₂O2诱导的氧化损伤，同时调控自噬通路，显著抑制GC凋亡[29]。综上，线粒体凋亡通路及相关炎症信号在GC凋亡过程中居于核心地位，而针对氧化应激的多种干预手段，为防治POF及改善生育结局提供了潜在的分子靶点与治疗思路。

6.2 miRNA靶向干预

研究发现，通过miRNA可干预GC凋亡，如Let-7g通过靶向FoxO1和MAP3K1以促进GC凋亡；相反，miR-30d-5p通过靶向Smad2，抑制GC增殖并诱导凋亡[30]。吴洁等[31]研究发现骨髓间充质干细胞来源的外泌体miR-22-3p可通过抑制环磷酰胺的诱导作用，减轻GC损伤，延缓POF发生，该研究为开发外泌体的基因治疗策略提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。此外，针灸通过调控特定的非编码RNA（如miR-21-3p和LncMEG3）以及抑制BCL-2的表达，从而减少大鼠卵巢GC凋亡，提高GC的活力和数量[32]。

6.3 其他干预

GC凋亡疗法是一种针对GC异常凋亡或功能障碍的治疗方法，尤其在卵巢功能不全、POF以及GC瘤等疾病中具有潜在应用价值。其中，干细胞移植被认为是治疗卵巢功能障碍的一种有前景的策略。间充质干细胞（MSCs）已被证明能通过调节细胞凋亡和促进组织修复改善卵巢功能 [33]。盐酸益母草碱能通过调节NLRP3、ASC、Caspase-1和GSDMD等蛋白的表达，抑制GC的焦亡，从而保护GC以提高POF女性的生育能力[34]。另外，其他可干预GC凋亡的措施如天然化合物（如姜黄素、白藜芦醇和茶多酚等），因其低毒性和多靶点特性，现已成为Wnt/ β-catenin信号通路干预研究的热点[35]。此外，有实验证实，在卵巢储备功能低下患者的离体卵丘GC培养体系中，富血小板血浆处理能明显下调促凋亡蛋白BAX的表达，同时上调抗凋亡因子BCL-2的表达水平，显著抑制GC凋亡[36]。

7 结语

GC凋亡在POF病理发展中起着关键作用，本文从GC凋亡的信号通路、相关蛋白及可能机制等方面简述了GC与POF之间的相关性，并总结涉及GC凋亡的干预策略，为探讨POF病理机制、GC凋亡后续研究以及开展与POF相关更精准、有效的治疗提供了新方向。未来研究可进一步系统解析GC凋亡的具体调控机制及关键信号通路，尤其关注通路间的交互作用，深究表观遗传调控作用机制，如特定miRNA或lncRNA在GC凋亡中的角色。另外，还可借助单细胞测序、类器官等前沿技术，从时空维度上阐明GC异常凋亡对卵母细胞成熟、胚胎发育潜能的具体影响机制；在此基础上，探索特异性靶向卵巢GC的递送载体（如纳米载体），并探索基于通路关键靶点（如凋亡蛋白BAX/BCL-2的平衡、Caspase活性）或基于中医药复方多靶点特性的新型干预策略，为开发POF的精准诊断标志物与个体化治疗奠定基础，最终改善患者的生育结局与长期健康。

伦理声明：不适用

作者贡献：文章构思与撰写：周敏；文献搜集、总结：罗思琪、王青；文章修订：满奕村、谢蕙霞；论文指导、审阅与经费支持：吕 群

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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