呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是指机械通气时间＞48 h或气管导管拔除、气管切开＜48 h时发生的肺实质感染性炎症，属难治性肺炎[1]。近年来，由于机械通气在ICU的广泛使用，VAP患病率逐年上升，目前已成为最为常见的机械通气并发症及院内感染性疾病。研究显示VAP发病率7.9%~48.4%，死亡率21.2%~43.2%[2]。同时，亚胺培南、美罗培南和比阿培南等碳青霉烯类抗生素的广泛使用，使铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）耐药率显著提高[3]。2021年CHINET中国细菌耐药监测报告显示，PA对亚胺培南和美罗培南耐药率分别达到23.0%和18.9%[4]。国内有研究表明，PA相关VAP（PA-VAP）的主要来源为ICU，其危险因素涉及意识障碍、制酸剂应用和低血清白蛋白等[5]。PA多重耐药给临床治疗带来极大挑战。我国各地抗生素用药不一，细菌耐药性及影响因素也存在很大差别，临床治疗中准确地掌握医院PA的感染现状和耐药性发生的危险因素尤为重要。因此，本研究分析ICU中PA-VAP患者的抗生素多重耐药情况及其危险因素，以期为PA-VAP多重耐药的防治及抗生素的合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2018年3月至2023年3月随州市中心医院ICU的PA-VAP患者作为研究对象，回顾性收集患者临床资料。纳入标准：①符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》[1]中关于VAP的诊断标准；②符合《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》诊断标准[6]，并经痰液或者肺泡灌洗液细菌学培养，按照美国临床实验室标准化协会（CLSI）颁布的细菌药敏试验参考标准[7]进行结果判定后确诊的多重耐药PA和敏感PA；③于ICU内行机械通气治疗且临床资料完整的成年患者。排除标准：①气管插管或气管切开接呼吸机辅助呼吸患者且在收入ICU 48 h内发生肺炎；②临床资料不完整或终止治疗。本研究经随州市中心医院医学伦理委员会审批通过（批号：医科伦审SZCH-2023-009），并取得患者或其家属知情同意。
1.2 数据收集与处理
收集患者以下资料：①一般资料，包括性别、年龄、是否外院或其他科室转入、慢性阻塞性肺疾病（COPD）史、糖尿病史、卒中病史、手术史、输血史、吸烟史；②ICU治疗情况，包括是否合并感染性休克、是否气管切开、是否贫血、是否低蛋白血症、是否镇痛联合镇静、是否使用抑酸制剂、是否留置胃管、是否给予早期肠内营养、机械通气时间、抗菌药物种类、抗生素治疗时长、是否使用碳青霉烯类抗生素、是否使用激素治疗、是否深静脉置管、是否纤维支气管镜检查、血红蛋白水平、血清白蛋白水平；③GCS评分[8]，即格拉斯哥昏迷评分，用于评估患者昏迷程度，总分范围0~15 分，8分以下为昏迷，分数越低则意识障碍越重；④APACHE Ⅱ评分[9]，取24 h内最大值，用于评估危重患者病情严重程度，总分范围0~71 分，评分越高则患者病情愈危重；⑤NRS 2002评分[10]，即营养风险筛查评分，用于住院患者营养风险筛查和评估，总分范围0~7分，评分越高则患者营养风险越高，越需要营养支持；⑥ 住院信息，包括总住院时间、西药总费用。
根据药敏试验结果，将患者分为两组，发生PA多重耐药型的PA-VAP患者为耐药组，抗生素药物敏感型的PA-VAP患者为敏感组。药敏试验于随州市中心医院检验科微生物室独立完成，使用痰液或肺泡灌洗液，按CHINET技术方案[4]，采用最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）法进行。其结果的判读参照2021年CLSI M100推荐的药敏试验要求[8]。药敏试验质控菌为：大肠埃希菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 29213（稀释法）、肺炎链球菌ATCC 49619、白色念珠菌ATCC 24433等。
痰液采集方法如下：采用一次性无菌吸痰管经人工气道采集下呼吸道痰液标本，标本送检后首先涂片镜检，结果以每低倍视野白细胞与鳞状上皮细胞比值＞2.5为合格痰液标本[11]。肺泡灌洗液采集方法如下：选用纤维支气管镜（PENTAX，规格型号：FI-16RBS）行支气管肺泡灌洗，按常规行术前准备麻醉和吸氧，同时进行心电、无创血压、血氧饱和度等监测。灌洗前充分吸净气道内的痰液和分泌物，留取痰液做病原学培养及药敏试验，然后根据胸部CT及镜下所见确定感染肺叶、段或亚段，将支气管镜前端嵌入病变的段或亚段支气管开口处进行灌洗，分次注入0.9％氯化钠注射液，每次约5 mL，反复灌洗、抽吸，总量约20 mL，灌洗液尽量抽尽，以获得支气管肺泡灌洗液样品，立即送检。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以均数和标准差（
）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。计数资料以例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析PA-VAP患者发生多重耐药的危险因素，并行受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入PA-VAP患者130例，其中耐药组65 例，男44例，女21例，平均年龄为（60.75±15.24）岁，死亡6例；敏感组65例，男47例，女18例，平均年龄为（63.88±12.83）岁，死亡3例。两组在性别、年龄、血清白蛋白水平和总住院时间方面差异无统计学意义（P＞0.05），在血红蛋白水平、西药总费用方面差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。
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表格1 两组一般情况比较（x ± s）
Table1.Comparison of general characteristics of the two groups(x ± s)
2.2 PA-VAP患者多重耐药情况
65例PA -VAP患者发生多重耐药，对临床常用抗生素均存在不同程度耐药。其中，对亚胺培南（60.0%）、左氧氟沙星（50.8%）、环丙沙星（50.8%）以及头孢他啶（50.8%）耐药率较高；对哌拉西林/他唑巴坦（33.8%）中介率相对较高；对多黏菌素（89.2%）和阿米卡星（72.3%）敏感率较高，见表2。
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表格2 65例PA-VAP患者多重耐药情况（n，%）
Table2.The situation of multiple drug resistance in 65 PA-VAP patients (n, %)
注：中介表示PA对该抗生素介于耐药和敏感的相对状态；PA对阿莫西林、氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松、厄他培南、四环素/替加环素、复方新诺明、氯霉素等天然耐药，故表格未展示上述抗生素。
2.3 PA-VAP患者发生多重耐药的危险因素分析
2.3.1 单因素分析
结果显示，耐药组和敏感组在糖尿病史、合并感染性休克、贫血、气管切开、APACHE Ⅱ评分、NRS 2002评分、抗菌药物种类、抗生素使用时长、使用碳青霉烯类抗生素方面的比例差异存在统计学意义（P＜0.05），见表3。
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表格3 PA-VAP患者发生多重耐药的单因素分析（n，%）
Table3.Univariate analysis of multidrug resistance in PA-VAP patients (n, %)
2.3.2 Logistic回归分析
将单因素分析中存在统计学差异的变量作为自变量，是否发生多重耐药（0=否，1=是）作为因变量纳入Logistic回归模型，结果显示，气管切开[OR=6.045，95%CI（2.416，15.125）]、抗菌药物种类≥3种[OR=2.704，95%CI（1.062，6.881）]、使用碳青霉烯类抗生素[OR=4.283，95%CI（1.642，11.173）]是PA-VAP患者发生多重耐药的危险因素（P＜0.05），见表4。
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表格4 PA-VAP患者发生多重耐药的Logistic回归分析
Table4.Logistic regression analysis of multidrug resistance in PA-VAP patients
2.3.3 ROC曲线分析
ROC曲线分析结果显示，使用碳青霉烯类抗生素ROC曲线下面积（area under curve, AUC）为0.700[95%CI（0.609，0.791）]，抗菌药物种类 ≥3种的AUC为0.677[95%CI（0.584，0.770）]，气管切开的AUC为0.677[95%CI（0.584，0.770）]。以上三种因素联合应用的AUC为0.824[95%CI（0.752，0.896）]，见表5。
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表格5 PA-VAP患者发生多重耐药的ROC曲线分析
Table5.ROC curve analysis of multidrug resistance in PA-VAP patients
3 讨论
机械通气在ICU危重患者抢救中发挥着重要作用，随着机械通气及呼吸机应用日趋广泛，VAP发病率及病死率逐年升高且居高不下[12]。ICU患者自身免疫力低下，病情复杂，发生VAP增加了医疗负担，导致患者难以撤机，延长住院时间和增加住院费用，特别是合并多重耐药菌感染者，感染往往迁延不愈，预后更差，死亡率更高[13-14]。本研究耐药分析发现，PA-VAP患者对临床常用抗生素均存在不同程度耐药，对亚胺培南、左氧氟沙星、环丙沙星以及头孢他啶耐药率较高，但对多黏菌素和阿米卡星较少耐药。有研究指出，临床上抗菌药物特别是碳青霉烯类药物不合理应用，使得PA菌株耐药性演变非常快，多重耐药、泛耐药、碳青霉烯类耐药的PA检出率呈逐年上升趋势，感染患者死亡率升高[15]。
了解ICU机械通气的PA-VAP患者发生多重耐药的相关危险因素，并针对性地制定干预措施，对预防和控制多重耐药的发生，促进患者预后具有重要意义。本研究表明，气管切开是ICU机械通气PA-VAP患者发生多重耐药的独立危险因素，与Park等[16]研究结果一致。PA为上呼吸道正常寄生菌，亦是机会致病菌，气管切开时削弱了人体正常免疫防御屏障，气管黏膜纤毛功能降低，再加上患者自行咳痰的能力下降，更易诱发PA-VAP发生多重耐药。本研究结果表明，≥3种抗菌药物的使用是PA-VAP患者发生多重耐药的独立危险因素。国外研究[17-18]显示，经验性地联合应用多种抗菌药物往往会引起菌群失调和耐药菌株，导致VAP的产生。ICU患者经验性抗菌药物种类增多，联合应用多种抗生素常造成滥用，而广谱抗菌药物大量使用诱发PA多重耐药及其他革兰阴性杆菌优势菌株产生与繁殖，影响局部感染治疗的疗效。本研究结果也表明，使用碳青霉烯类抗生素是PA-VAP患者发生多重耐药的独立危险因素。有研究[19-20]表明，PA能产生水解碳青霉烯类金属内酰胺酶、亚胺培南酶以及OXA-23和OXA-51两种耐药基因，从而介导碳青霉烯类抗菌药物的耐药。其机制可能是因为碳青霉烯类抗生素不合理使用时，耐药基因会被染色体编码并转移至质粒中，与其他耐药基因相结合而引起耐药性传播[21]。
同时，本研究分析了危险因素的预测价值，使用碳青霉烯类抗生素、抗菌药物种类≥3种和气管切开三个因素联合应用的AUC为0.824，具有较好的预测表现和一定的临床参考价值。根据本研究结果，临床中使用抗生素治疗PA-VAP时应注意：①采用PCR、NGS等检测手段，提高病原检测率，缩短报告时间，根据病原学结果进行目标抗生素治疗。②合理使用抗生素，避免或减少不必要的抗生素联用，尤其掌握碳青霉烯类抗生素的适应证，避免滥用导致多重耐药的发生。③加强多学科诊疗合作，如请检验科进行治疗药物监测，将血药浓度控制在适宜范围内，请临床药师院内会诊评估抗感染治疗效果，根据抗菌药物药物代谢动力学/药物效应动力学及时调整用药，以给予患者最佳的个性化治疗方案[22]。④针对气管切开患者，加强气道管理，使用“人工鼻”，协助患者排痰，吸痰时动作轻柔、规范。⑤加强ICU病区管理，医护人员应严格执行消毒、手卫生等措施，强化呼吸机管路护理，减少通气设备菌群定植，以免交叉感染蔓延。
综上所述，ICU机械通气PA-VAP患者对亚胺培南、左氧氟沙星、环丙沙星、头孢他啶耐药率较高，气管切开、抗菌药物种类≥3种、使用碳青霉烯类抗生素增加多重耐药的发生风险。临床医护人员应积极关注ICU机械通气PA-VAP患者发生多重耐药的危险因素，制定科学、全面的预防策略，合理使用抗生素，以减少PA多重耐药的发生。本研究仍存在一定的局限性，临床样本量较少且属于回顾性研究，结论可靠性和外推性受到限制，未来需大样本、多中心、前瞻性研究进一步研究。
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