阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一类严重危害人类健康的神经退行性疾病，目前对AD的病因和进展已有多种假说，但具体的作用机制尚未明确。近年来，铁死亡以其铁依赖性的脂质过氧化特征而受到关注，并且越来越多的证据表明铁死亡与AD的发生、发展和预后密切相关。本文综述了铁死亡介导AD发生的主要机制及在AD治疗中的研究进展，旨在为AD的临床研究提供理论基础及靶向治疗新策略。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种慢性进行性的神经退行性疾病，其特征是逐渐加重的学习记忆能力衰退和认知功能障碍 [1]。作为全球痴呆症的主要病因，预计到2050年，全球AD患者数量将达到1亿例 [2- 3]。AD根据发病年龄被分类为早发型和晚发型，其中早发型AD通常在65岁之前发病，与早老素或淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的遗传突变密切相关。相比之下，晚发型AD主要影响65岁及以上的老年人群，占所有AD病例的大约95%[4]。AD的两个主要病理特征是不溶性β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑块的沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs） [5]。尽管对AD的发病机制进行了广泛的研究，但目前对其确切的分子机制仍不完全清楚。铁死亡是一种铁依赖性的非典型程序性细胞死亡方式，其在形态学、生化特性和遗传调控方面与细胞凋亡、坏死和自噬等其他细胞死亡方式存在显著差异。2012年，Stockwell等[6]首次提出了铁死亡的概念，并将其命名为“Ferroptosis”。铁稳态失衡和脂质过氧化是铁死亡的两个主要特征 [7]。近年来，铁死亡在神经系统疾病的发病机制中受到广泛关注，尤其是在AD中，铁死亡可能通过多种机制参与疾病的发生和发展。因此，深入探讨铁死亡的病理调节机制，可能为AD的病因学研究和临床治疗提供新的思路和潜在的治疗靶点。

1 铁死亡的主要代谢机制

铁死亡是一种铁依赖性细胞程序性死亡形式，其核心特征表现为铁稳态失衡、多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）过氧化产物蓄积、胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统（cystine/glutamate antiporter system，System Xc-）功能抑制以及谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性降低等多通路协同作用。

1.1 铁稳态失衡与铁死亡

铁稳态失衡是触发铁死亡的核心病理环节 [8]。铁死亡机制示意图见图1。在生理条件下，铁离子以铁离子（Fe³⁺）和亚铁离子（Fe²⁺）两种氧化态存在，并通过精密调控维持动态平衡。哺乳动物细胞通过转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1，TFR1）介导的内吞作用摄取转铁蛋白（transferrin，TF）结合的三价铁（Fe³⁺-TF复合物），随后在溶酶体酸性环境中被前列腺六跨膜上皮抗原3（six-transmembrane epithelial antigen of prostate 3，STEAP3）还原为Fe²⁺[9]。游离的Fe²⁺通过二价金属离子转运蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）转运至胞质不稳定铁池（labile iron pool，LIP），部分经铁转运蛋白1（ferroportin 1，FPN1）外排以维持铁稳态[10-11]。此外，二价金属离子转运蛋白ZIP8（SLC39A8）和ZIP14（SLC39A14）也参与细胞质Fe²⁺的摄取，而铁蛋白重链（ferritin heavy chain，FTH）和轻链（ferritin light chain，FTL）通过形成铁蛋白复合物调控细胞内铁存储，防止游离铁过量引发的毒性[12]。然而，当铁超载发生时，过量Fe²⁺通过芬顿反应（Fe²⁺+ H₂O₂ →Fe³⁺+ •OH + OH⁻）产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），同时耗竭谷胱甘肽（glutathione，GSH）并抑制GPX4活性，导致脂质过氧化物清除障碍和膜结构崩解，最终触发铁死亡[13]。因此，铁稳态在铁死亡的发生和发展过程中起着至关重要的作用。

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  图1 铁死亡机制示意图

  Figure1.Schematic diagram of ferroptosis mechanism

  注：图片由Biorender绘制；Tf.转铁蛋白；STEAP3.前列腺六跨膜上皮抗原3；FPN.铁转运蛋白；DMT1.二价金属离子转运蛋白1；·OH.羟基自由基；ROS.活性氧；PUFA.多不饱和脂肪酸；AA/AD.花生四烯酸/肾上腺素；CoA.辅酶A；ACSL4.酰基辅酶A合成酶长链家族成员4；LPCAT3.溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3；PE-AA/AD.花生四烯酸/肾上腺素-磷脂酰乙醇胺；LOX.脂氧合酶；PE-AA/AD-OOH.脂肪酸脂质过氧化物；AFT3.激活转录因子3；CoQ10.辅酶Q10；Cysteine.半胱氨酸；Cystine.胱氨酸；Glutamate.谷氨酸；GSH.谷胱甘肽；GSSG.氧化型谷胱甘肽；GPX4.谷胱甘肽过氧化物酶4；PLOOH.磷脂氢过氧化物；PLOH.磷脂醇；FSP1.铁死亡抑制蛋白1；CoQ10H2.泛醇；NADP+.烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸；NADPH.还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸。

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1.2 脂质过氧化与铁死亡

脂质过氧化是铁死亡的标志性分子事件。研究表明，脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）家族成员通过磷酸化酶激酶G2依赖性途径特异性催化PUFA的过氧化，该过程是铁死亡发生的必要条件[14]。其中含双烯丙基结构的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和肾上腺素（adrenaline，AD）因具有高氧化敏感性，成为铁死亡的关键脂质底物[15]。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）通过ATP依赖的酰化反应催化辅酶A（coenzyme A，CoA）与AA/ AD结合生成AA/ AD-CoA中间体，随后在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）介导下整合至磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）的sn-2位形成PE-AA/AD复合物。该复合物通过两种机制发生氧化修饰：①LOX介导的立体选择性过氧化；② 铁催化的自由基链式反应，最终生成具有细胞毒性的PE-AA/AD-OOH，导致膜通透性改变并触发铁死亡[14, 16]。维生素E家族（如生育酚、生育三烯酚）通过淬灭脂质自由基和抑制LOX活性发挥保护作用[15]。而载脂蛋白E则通过抑制铁蛋白自噬和激活Nrf2/ARE抗氧化通路双重机制拮抗铁死亡[17]。

1.3 Xc-系统抑制与铁死亡

Xc-系统是由重链亚基SLC3A2（CD98hc）和轻链亚基SLC7A11（xCT）组成的异二聚体跨膜转运蛋白，以1 ∶ 1化学计量比逆向转运胞外胱氨酸与胞内谷氨酸。摄入的胱氨酸在GSH合成限速步骤中被还原为半胱氨酸，作为GSH合成的关键前体物质[18-19]。GPX4利用GSH将磷脂氢过氧化物（PLOOHs）还原为无毒性的磷脂醇（PLOHs），同时生成氧化型谷胱甘肽（GSSG），后者经谷胱甘肽还原酶再生为GSH以维持抗氧化能力 [20]。研究表明，Xc-系统和GPX4的活性与铁死亡的发生密切相关。Li等[21]研究发现，Xc- 系统的抑制会干扰GSH的合成，并降低GPX4的活性，导致脂质过氧化物的积聚，最终触发由氧化损伤介导的铁死亡。激活转录因子3（activating transcription factor 3，ATF3）等应激感应分子可通过抑制Xc-系统耗尽细胞内的GSH，加速铁死亡诱导剂Erastin引发的铁死亡过程[22]。相反，维持细胞内GSH和GPX4的正常功能可以防止铁死亡的发生[23]。作为NADH依赖性的辅酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）氧化还原酶，铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）能够抑制GPX4非依赖性铁死亡[24]。此外，FSP1在细胞膜上将CoQ还原为泛醇（CoQ10H2），有效地抑制脂质过氧化和铁死亡的发生[25]。因此，Xc-系统在铁死亡过程中起到了关键的调控作用，GSH的缺乏和GPX4活性降低是导致细胞内铁死亡的重要原因。

2 铁死亡与AD

研究表明，铁死亡在AD的病理进程中具有关键调控作用。临床病理学证据显示，AD患者及动物模型脑组织呈现显著的铁死亡特征性改变，包括铁稳态失衡、谷氨酸兴奋性毒性增强以及ROS介导的脂质过氧化累积，这些病理改变共同加剧神经元退行性病变[26-27]。Huang等[28]通过整合转录组学、蛋白质组学和代谢组学分析，首次阐明Aβ通过促进神经元铁死亡途径介导其神经毒性。值得注意的是，铁死亡不仅直接导致神经元结构与功能损伤，还可通过激活神经胶质细胞炎症级联反应，形成Aβ毒性增强的正反馈环路。近期研究表明，靶向敲低核苷转运蛋白1的水平可通过抑制小胶质细胞中NLRP3炎症小体活化，显著降低促炎因子（如IL-1β、TNF-α）的释放，从而减轻AD模型动物的Aβ沉积和Tau过度磷酸化[29]。分子机制研究表明，铁死亡可通过糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）异常激活与蛋白酶体功能抑制双重途径，驱动Tau蛋白病理性聚集[30]。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）作为铁死亡的关键调控节点，其激活可通过抑制GSK-3β信号通路、降低Tau蛋白过度磷酸化水平，显著改善AD模型动物的认知功能障碍[31]。特别需要指出的是，Xc-系统功能障碍可导致细胞外谷氨酸蓄积与GSH合成受阻，通过谷氨酸-NMDA受体轴诱发神经元铁死亡，这一机制在AD早期发病过程中可能具有启动作用[32]。在氧化应激调控层面，虽然目前关于脂质过氧化介导的神经元凋亡与突触可塑性损伤的研究尚不充分，但已有证据表明该过程通过促进Tau蛋白异常磷酸化参与AD病理进程[33]。Park等[34]发现AD患者星形胶质细胞中NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4）表达上调，通过诱导线粒体代谢障碍与脂质过氧化反应，显著增强铁死亡易感性。干预研究显示，α-硫辛酸长期干预可有效抑制P301S Tau转基因小鼠模型的Tau病理进展，其机制涉及ROS生成减少与GPX4表达上调[35]。此外，精胺与环丙沙星也通过调控GPX4表达抑制脂质过氧化反应，在AD模型中展现出显著的神经保护效应[36]。上述研究系统揭示了铁死亡在AD病理网络中的枢纽地位，为开发靶向铁死亡通路的神经保护策略提供了重要理论依据。

3 铁死亡在AD中的作用机制

铁作为人体必需微量金属元素，在中枢神经系统发育及功能维持中发挥关键作用，包括氧转运、线粒体氧化磷酸化、髓鞘形成及神经递质生物合成等代谢过程[37]。铁稳态失衡可通过干扰上述生理功能诱发神经元功能障碍，并成为神经退行性病变的重要诱因。近年研究证实，铁死亡在AD病理进程中具有重要调控作用（图2）。具体而言，铁超载通过诱导脂质过氧化反应破坏细胞膜及亚细胞器完整性，同时加速Aβ沉积及神经炎性斑块形成，形成AD病理级联放大的恶性循环[38-39]。

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  图2 铁死亡在AD中的作用机制示意图

  Figure2.Schematic diagram of the mechanism of ferroptosis in AD

  注：图片由Biorender绘制；4-HNE.4-羟基壬烯醛；MDA.丙二醛；NADP+.烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸；NADPH.还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸；GSH.谷胱甘肽；GSSG.氧化型谷胱甘肽；GPX4.谷胱甘肽过氧化物酶4；PLOOH.磷脂氢过氧化物；PLOH.磷脂醇；FSP1.铁死亡抑制蛋白1；CoQ10.辅酶Q10；CoQ10H2.泛醇。

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3.1 铁稳态失衡导致AD发病机制

研究者利用DNA酶荧光传感器对5xFAD转基因小鼠脑组织分析发现，海马、顶叶皮质及运动皮质等AD关键受累脑区中，Fe²⁺与Fe³⁺含量及其比值（Fe³⁺/Fe²⁺）均显著升高[40-41]。铁离子失衡通过促进Tau蛋白过度磷酸化，直接驱动Aβ沉积及NFTs形成最终导致学习记忆功能进行性损伤[42-43]。上述证据表明，铁稳态失衡与铁死亡在AD中形成双向互作的致病网络。AD患者颞下皮质等脑区的铁代谢紊乱与认知功能损害密切相关，这一过程涉及多种铁转运蛋白的异常表达。在AD患者脑组织中，TFR1表达显著增加，而FPN1表达则明显减少，导致神经元内铁稳态失衡和铁超载[44]。与此同时，AD患者海马区和大脑皮层中FTH和FTL的表达水平也显著高于健康老年人[45]。这些铁代谢失衡会进一步激活芬顿反应，导致ROS的产生，从而促进Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，加剧AD的病理进程[43]。值得注意的是，Peng等[46]通过动物实验证实，通过敲除DMT1基因来减少神经元铁摄取，可以有效减轻Aβ相关病理改变并延缓AD进展。由此可见铁转运蛋白与AD之间存在密切联系。Smith等[47]进一步通过组织成像技术揭示，AD患者海马、运动皮层及中顶叶皮层中铁沉积与Aβ斑块及NFTs存在空间共定位，且铁负荷与神经退行程度呈正相关。深入机制研究表明，铁过载可通过以下途径加剧AD病理进程：①直接作用于APP代谢通路，促进Aβ异常剪切与沉积；②通过金属毒性效应诱导Tau蛋白过度磷酸化；③激活氧化应激反应，形成铁离子依赖性自由基损伤[48-49]。在此基础上，Gong等[50]的磁共振成像（MRI）研究进一步证实，AD患者脑内铁的异常聚集与Aβ病理负荷以及NFTs的密度之间存在显著的正相关关系。这一发现提示，铁代谢紊乱或许可以作为AD病理进展的一个潜在生物标志物。而其他的临床MRI研究也进一步揭示，AD患者的海马体中不仅存在铁含量的异常升高，还伴随着组织结构的损伤，这为铁死亡的病理机制提供了直接的人体证据[51]。值得注意的是，铁蛋白自噬障碍及FPN表达下调可导致细胞内游离铁蓄积，通过铁死亡途径诱发神经元损伤及突触可塑性丧失[42, 52]。铁稳态失衡不仅加剧蛋白质错误折叠与聚集，还可通过脂质过氧化反应放大细胞毒性效应，最终导致神经元进行性丢失与功能衰退。上述研究为靶向铁代谢-铁死亡轴干预AD提供了理论依据。

3.2 脂质过氧化参与AD发病机制

脂质过氧化作为铁死亡的核心分子事件，在AD病理进程中发挥关键作用。铁死亡过程中过量产生的ROS通过激活NOX4形成自我放大的氧化应激循环。研究证实，AD模型星形胶质细胞中NOX4表达显著上调，通过促进铁死亡加重神经元损伤[53]。Li等[54]采用双模型验证策略（SCOP模型与APP/PS1转基因小鼠），发现天然黄酮类化合物Avicularin可通过调控NOX4/Nrf2信号轴，有效抑制氧化应激与铁死亡，改善认知功能。大脑作为高脂质含量器官（PUFA占比30%~35%），其独特的脂质组成使其对脂质过氧化损伤高度敏感[55]。AD患者脑组织检测显示，脂质过氧化标志物水平显著升高，其机制可能涉及：①通过上调APP表达促进Aβ异常生成 [56]；②产生4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）等毒性终产物，导致蛋白质交联与DNA损伤[51,  57]。这些发现表明，与铁死亡相关的脂质过氧化在AD大脑中发挥了重要作用。干预研究为脂质过氧化的病理作用提供反向证据：脂肪酸合酶抑制剂通过减少4-HNE生成，显著延缓AD转基因小鼠认知衰退[58]。生长激素释放肽通过抑制铁死亡-脂质过氧化发挥治疗作用，减轻AD小鼠的认知障碍 [59]。此外，小分子化合物（甜菜碱、硼酸）作为预保护剂，也可通过调节抗氧化系统和铁代谢，显著减轻Aβ（1-42）诱导的氧化应激和铁死亡，从而保护大鼠突触体的完整性和功能[60]。这些发现提示，脂质过氧化标志物可能成为AD早期诊断的生物标志物，其调控通路为疾病治疗提供新靶 点。

3.3 GSH/GPX4参与AD发病机制

GSH作为核心抗氧化分子，其代谢紊乱与AD病理进展密切相关。临床研究发现，轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）及AD患者海马与皮质区GSH水平显著降低[61]。机制研究表明，细胞外谷氨酸浓度异常升高可通过抑制Xc-系统，导致GSH合成受阻并引发双重效应：①GPX4活性抑制，脂质过氧化清除能力下降；②LOX通路异常激活，共同驱动铁死亡发生 [28]。值得注意的是，单细胞转录组分析揭示了AD中不同神经胶质细胞铁死亡调控的异质性，scRNA-seq数据显示AD患者的少突胶质细胞、星形胶质细胞及其前体细胞均出现显著转录组重编程，其中星形胶质细胞表现出最明显的铁死亡相关基因表达改变，并鉴定出两个关键调控因子：①通过维持铁稳态发挥保护作用的铁储存蛋白FTH1；②通过增强ROS应激下脂质过氧化反应加速铁死亡的促氧化因子SAT1[62]。分子病理学证据表明，AD患者脑组织存在铁死亡相关基因表达谱改变，其中GPX4表达下调与疾病严重程度呈显著负相关[63]。其调控机制涉及：①Aβ沉积直接消耗GSH储备，导致GPX4功能失活；②GPX4活性降低引发脂质过氧化物累积，形成ROS-铁死亡正反馈环路[64]。干预实验证实，补充GSH前体γ-谷氨酰半胱氨酸乙酯可有效拮抗Aβ神经毒性，而纳米载体介导的GSH靶向递送系统为突破血脑屏障限制提供新策略[65-66]。基因编辑与药理学研究进一步验证该通路的重要性：条件性敲除GPX4小鼠表现出海马依赖性记忆损伤及典型铁死亡标志物升高[67]。这些发现确立了GSH/GPX4轴作为AD治疗的关键靶标，靶向该通路的药物研发已成为领域热点。

4 基于铁死亡治疗AD的相关研究进展

铁稳态失衡、脂质过氧化、Xc-系统抑制及GPX4活性降低共同构成AD中铁死亡的核心调控网络。该过程通过诱导氧化应激与线粒体功能障碍加速AD病理进程，使得靶向铁死亡通路成为极具潜力的治疗方向。目前干预策略主要涵盖铁代谢调控、抗氧化防御激活及多靶点协同干预三个层面。

在铁代谢调控方面，铁螯合剂展现出双重特性：经典药物去铁胺虽能通过调节铁代谢有效抑制神经元铁死亡，但其长期应用的慢性毒性限制了临床转化[68]。而新型铁螯合剂去铁酮凭借优异血脑屏障穿透性及低系统毒性，成为更安全的铁稳态调节候选药物[69]。抗氧化剂通过多途径发挥作用：芳香胺抗氧化剂铁抑素-1和利普司他丁1作为自由基清除剂可阻断ROS生成，显著改善Aβ诱导的AD小鼠的记忆下降[42]。雾化吸入GSH通过上调抗氧化基因表达协同抑制铁死亡，减轻神经元损伤[70]。维生素E则通过降低脂质过氧化水平减轻Aβ病理并改善认知功能[57, 71]。其他抗氧化剂如LA、硒等通过抑制脂质过氧化，也被广泛应用于AD的治疗[72]。值得注意的是，核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）作为抗氧化防御主调控因子，其激活可显著抑制铁死亡进程，减轻AD[73]。天然化合物如小檗碱和银杏内酯B通过增强Nrf2/GPX4轴保护神经元[74-75]，青蒿素类及黄酮类化合物（斯特鲁宾、非瑟酮）均可通过激活Nrf2信号通路发挥神经保护作用，减轻氧化应激和铁死亡对神经细胞的损伤[76-77]。然而，星形胶质细胞源性乳铁蛋白则通过降低胞内铁水平并上调GPX4表达抑制铁死亡[78]。值得注意的是，有研究证实铁死亡抑制剂在AD治疗中具有多重保护效应：在环境压力模型中，其可通过降低慢性噪声暴露大鼠海马区铁含量抑制铁死亡，从而缓解神经元损伤与认知障碍[79]。进一步研究表明，天然来源的铁死亡抑制剂展现独特机制优势—赶黄草苷A通过激活AMPK/ Nrf2/ GPX4信号轴，双重抑制Aβ生成与Tau蛋白病理性聚集，显著降低其神经毒性[80]。而天然多酚单宁酸则通过提高GPX4活性及表达水平，有效拮抗铁依赖性Aβ42聚集，进而抑制氧化应激驱动的AD病理进程[81]。新型纳米药物的开发为突破传统治疗瓶颈提供可能：三苯基膦修饰槲皮素纳米药物（TQCN）通过抑制线粒体氧化损伤及激活Nrf2通路改善AD病理[82]。多功能双硒纳米球则通过抑制Aβ聚集与Tau磷酸化发挥双重保护效应 [83]。此外，肠道菌群代谢产物溶血磷脂酰胆碱通过GPR119受体降低铁死亡相关蛋白ACSL4的表达水平，减少了Aβ沉积并缓解了AD[84]，而四面体框架核酸通过Aβ依赖途径调控铁死亡基因表达[85]，揭示了微生物-脑轴与生物材料干预的新方向。非药物干预策略同样值得关注：有氧运动通过调节铁代谢与抗氧化系统抑制铁死亡[86]，多儿茶酚通过调控Tau蛋白液-液相分离拮抗铁死亡[87]。

综上所述，铁死亡调控网络作为AD治疗的新兴靶点，通过铁稳态重塑、氧化应激抑制及多通路协同干预展现出显著的神经保护效应（表1）。传统药物优化与纳米技术、天然产物及非药物策略的创新融合，为突破AD治疗瓶颈提供了多维解决方案。

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  表格1 靶向铁死亡的AD治疗策略及机制

  Table1.Therapeutic strategies targeting ferroptosis in AD and their mechanisms

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5 总结与展望

铁死亡作为AD病理网络的核心调控节点，其分子机制研究已取得显著进展：铁稳态失衡通过芬顿反应驱动脂质过氧化，Xc-/GPX4轴功能障碍加剧氧化损伤，而Aβ与Tau病理通过激活NOX4/GSK-3β等通路与铁死亡形成恶性循环。尽管靶向铁死亡的治疗策略在临床前模型中展现出神经保护潜力，但现有研究仍存在以下关键瓶颈：①主流AD转基因动物模型（如5xFAD、APP/ PS1小鼠）过度简化AD病理，未能还原散发性AD中年龄相关性铁积累与Aβ沉积及Tau磷酸化的异质性；② 铁死亡调控网络与神经炎症、线粒体功能障碍等AD相关病理过程的交互机制尚未阐明，尤其是胶质细胞-神经元交互在铁死亡级联反应中的作用仍需深入探索；③尽管靶向铁死亡通路的药物研发已成为AD治疗的重点方向，但多数候选药物（如铁螯合剂、GPX4激活剂、铁死亡抑制剂）仅在动物模型中验证有效性，尚未进入临床试验阶段，缺乏大规模人群队列研究。此外，Aβ单克隆抗体虽通过激活小胶质细胞清除Aβ展现潜力，但其高昂成本与血脑屏障穿透效率的局限性凸显了小分子铁死亡抑制剂的开发价值。

针对以上的研究瓶颈，未来可能需聚焦以下方向：①进行模型革新：目前已有研究表明斑马鱼与人类基因组高度同源且在神经系统发育相关通路中表现出高度保守性，因此，未来可将斑马鱼脑类器官与人源iPSC来源的神经元共培养，突破单一病理模型局限，模拟铁死亡驱动的神经退行进程；②探索更精准治疗策略：设计抗体-药物偶联物递送系统，靶向神经元表面高表达的TFR1，实现铁死亡抑制剂的精准递送，其次，联合调控铁代谢-自噬-死亡轴开发多靶点协同治疗方案；③推动技术创新：开发基于磁性纳米粒子的MRI探针或近红外荧光探针，实时追踪脑内脂质过氧化产物（如4-HNE）的动态变化；建立AD患者脑脊液多组学数据库，联合检测GPX4活性、铁蛋白水平及氧化应激标志物，构建早期诊断模型并加速临床转化。唯有通过跨学科交叉整合（计算机生物学、纳米医学、临床影像学），方能实现铁死亡靶向治疗从基础研究向临床转化的实质性突破。

伦理声明：不适用

作者贡献：文献查阅与整理：王友年、刘强胜；论文撰写：王友年；文章修改：孟坤、周兰庭、王璐；文章审阅与经费支持：叶繁

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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