前列腺癌被诊断时大多已发生远处转移。雄激素剥夺疗法是治疗转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）的有效手段，但大多数患者最终发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。调控mCRPC进展的机制尚不清楚，雄激素受体（androgen receptor，AR）信号传导已被证明在mCRPC中通过基因突变、过表达、共调节因子、AR剪切变异体和雄激素从头合成等发挥重要作用。越来越多的非AR通路也被证明影响mCRPC的进展，包括Wnt和Hedgehog通路。此外，非编码RNA、免疫相关机制和表观遗传修饰同样在mCRPC发病中扮演重要角色。据此，本文对mHSPC转变为mCRPC的相关机制作一综述，以期为相关研究提供参考。

前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的第二大原因[1]。我国前列腺癌发病率较1990年上升了95.2%[2]。在初次诊断时，我国大多数前列腺癌患者表现为进展性或转移性疾病，大多数转移性前列腺癌患者选择雄激素剥夺疗法（androgen-deprivation therapy，ADT）治疗[1]。虽然ADT最初疗效较好，但患者对ADT反应良好的中位时间仅为18~24个月，之后患者将进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），CRPC是指前列腺癌患者经过持续ADT治疗后，血清睾酮达到去势水平（＜50  ng/ dL或1.7 nmol/L），但是疾病依然进展的前列腺癌阶段。疾病进展可表现为前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平持续增高或影像学可见的肿瘤进展[3]。然而，转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）转变为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）的分子机制仍不完全清楚。鉴于此，本研究对mHSPC转变为mCRPC的相关机制作一综述，以期为相关研究提供参考。

1 雄激素受体通路

雄激素受体（androgen receptor，AR）属于核受体超家族，由919个氨基酸组成。AR由DNA结合区（DNA-binding domain，DBD）、C-端配体结合区（C-terminal ligand-binding domain，LBD）、N-端区（N-terminal structural domain，NTD）以及铰链区组成。AR有8个外显子编码，外显子1编码NTD，外显子2、3编码DBD，外显子4~8编码LBD[4]。几种不同的机制将AR与CRPC的发展联系起来，包括AR过表达、雄激素合成、共调节因子、AR突变和剪切变异体表达（图1）。

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  图1 转移性前列腺癌的去势抵抗机制

  Figure1.Castration-resistant mechanisms of metastatic prostate cancer

  注：Testosterone.睾酮；5α-reductase.5α-还原酶；DHT.二氢睾酮；HS90.热休克蛋白90；AR.雄激素受体；AR-Vs.AR剪切变异体；DHEA.脱氢表雄酮；A2.雄烯二酮；11OHA4.11-氧合雄激素；11-KT.11-酮基睾酮；11-KDHT.11-酮基二氢睾酮；绘图软件为PowerPoint。

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1.1 AR通路激活的经典机制

1.1.1 AR过表达

AR过表达最常发生在基因扩增或蛋白水平，高达80%的mCRPC患者具有高AR基因拷贝数 [5]。然而，这种扩增在未接受ADT治疗的前列腺癌患者中并不常见。一项荧光原位杂交研究发现AR扩增在良性前列腺增生样本中不存在，仅在2%的原发性前列腺肿瘤中存在，但在23.4%的mCRPC中存在[6]。AR过表达还可以通过增强mRNA或蛋白质的稳定性，或通过热休克蛋白（heat-shock proteins，HSPs）介导的转导率增加而发生，HSP40和HSP70已被证明可以结合NTD，然后与LBD相互作用，导致AR过表达[7]。

1.1.2 雄激素的从头合成

肿瘤内雄激素的从头合成也有助于AR激活和mCRPC的进展[8]。即使在ADT治疗后，前列腺组织中的二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）水平仍保持在基线的25%左右,并足以通过肿瘤上皮细胞信号传导驱动基因表达改变和肿瘤进展。Nishiyama等[9]对CRPC患者进行Gleason评分分析，发现低水平DHT足以促进AR受体激活和肿瘤进展。

当多种类固醇（HSD3B2、AKR1C3、CYP17A1和CYP11A1）存在时，肾上腺雄激素前体可通过5α-二酮途径促进肿瘤内DHT合成，导致脱氢表雄酮和雄烯二酮转化为DHT，而不需要睾酮的参与[10]。阿比特龙是CYP17A1的特异性抑制剂，可以阻断睾丸、肾上腺和前列腺癌肿瘤细胞产生的雄激素。

11-氧合雄激素也被确定为肿瘤内雄激素产生的一个重要来源，作为外周活性雄激素11-酮基睾酮（11-ketotestosterone，11-KT）和11-酮基二氢睾酮（11-ketodihydrotestosterone，11-KDHT）产生的前体。11-KT介导的AR激活已被证明与睾酮介导的AR激活相似，11-KT和11-KDHT与AR受体结合的亲和力分别与睾酮和DHT相当。Pretorius等[11]发现，在LNCaP和VCaP细胞系中，11-KT和11-KDHT能够通过上调AR调控基因（KLK3、TMPRSS2和FKBP5）驱动细胞生长。体外实验也表明11-KT和11- KDHT在LNCaP和VCaP细胞中的存在时间比睾酮和DHT更长[11]。

1.1.3 AR共调节因子

迄今为止，已经鉴定出180多种AR共调节因子可以通过调节转录、RNA剪切和表观遗传调控机制影响前列腺癌的进展。值得注意的是，即使在低水平雄激素下，这些共调节因子也能促进AR的持续转录。

特异性共激活蛋白（包括JMJD2C、LSD1、37CBP/P300、p160/SRC和SUV39H2）与AR的相互作用，可以驱动AR激活，促进肿瘤生长[12]。SUV39H2可在低雄激素条件下与MAGE-A11和AR相互作用增强其雄激素依赖性转录调控活性。此外，研究发现编码调节蛋白βArr1的AEEB1基因在CRPC组织中表达上调[13]。与HSPC相比，CRPC细胞中CKβBP2/CRIF1的表达水平下降，而共激活蛋白STAT3的表达增加，从而促进了AR信号的增强。共抑制蛋白的作用与共激活蛋白相反，共抑制蛋白的下调和共激活蛋白的上调可促进mCRPC的发生和进展[6]。

1.2 AR通路异常激活

1.2.1 AR突变

10%~30%的CRPC患者携带改变AR构象的点突变。突变最常出现在AR的LBD，例如，T878A、L702H、H875Y、F876L和T877A[14]，而NTD和DBD较少发生此类突变。在应用AR拮抗剂后，mCRPC在低雄激素条件下更容易发生LBD突变，其中F877L等突变有助于将恩杂鲁胺或阿帕他胺转变为AR激动剂[15]。同样，W741L/ C和ARH874Y/ART877A突变可以将氟他胺和比卡鲁胺转变为AR激动剂。这些突变可以通过增加AR对其他类固醇激素的敏感性和抗雄激素药物对AR的激动作用促进CRPC的进展。

1.2.2 AR剪切变异体表达

AR剪切变异体（AR splice variants，AR- Vs）与野生型全长AR（wild-type full-length AR，AR- FL）相比，缺少LBD[16]，而LBD是许多抗雄激素药物（包括阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达罗他胺）的靶点，AR-Vs的形成可在ADT或低雄激素水平下发生，导致CRPC和相关疾病进 展。

在持续ADT治疗条件下，AR信号可以驱动CRPC的发生。在CRPC中，AR-Vs作为AR-FL的替代，作用方式与其他AR亚型不同[17]。AR-V7已被确定为最具临床相关性的AR-V，它缺乏LBD，但能够在低雄激素条件下保持活性，在75%的CRPC患者中可观察到AR-V7的高表达水平。AR-V7、AR-V3和AR-V9在阿比特龙治疗后的前列腺癌细胞中被检测到高表达，以不依赖于雄激素的方式促进CRPC进展[18]。

AR-V567es是一种常见的AR-V，缺乏编码LBD的外显子5~7，但保留了参与受体核定位的外显子4编码的铰链区[17]。与AR-V7不同，AR-V567es仅在晚期前列腺癌中检测到，包括mCRPC。将AR-V567es转入小鼠基因组中，发现致癌基因K-RAS、FLI1、STK33、NF-κB表达显著增加，表明AR-V567es既可以驱动肿瘤生长，也可以诱导去势抗性[19]。

2 非雄激素受体相关机制

2.1 Hedgehog通路

有报道称，在接受治疗的前列腺癌细胞中，Hedgehog(Hh)通路被抑制，促进了mCRPC的进展[20]。在mCRPC细胞中，较高水平的Hh通路配体（Shh、Ihh、Dhh）导致Smo的激活，进而激活转录因子Glid[21]。Hh通路在前列腺肿瘤干细胞中发挥核心作用，促进干细胞的发育，这可能导致前列腺癌的进展、转移和耐药。在低雄激素条件下，上皮细胞内异常的GLI信号传导导致p63表达水平升高，肿瘤干细胞活性增强，促进肿瘤细胞增殖、转移和耐药[22]。Cli1-3通过交叉调控促进AR-Vs激活，连接AR和Hh通路,促进mCRPC进展。GLI2的表达对于CRPC生长至关重要，动物实验表明GLI2的敲低足以阻止CRPC的发展。GLI3也被报道与AR相互作用，以一种有利于mCRPC进展的方式影响AR基因表达[23]。

2.2 PI3K-AKT-mTOR通路

大多数mCRPC存在PI3K-AKT-mTOR通路的激活[23]，该通路调控细胞凋亡等多种生物过程。例如，AKT激活可导致促凋亡Bad失活，抗凋亡Bcl-2和Bcl-XL活化，从而抑制细胞凋亡。PI3K-AKT-mTOR通路活性的增强可以部分补偿ADT治疗下前列腺癌细胞中AR信号的下调，促进了mCRPC的发展[24]。

在ADT治疗或缺乏雄激素的情况下，PTEN表达的降低导致PI3K活化和下游AKT/mTOR活化，这在63%的CRPC中表现明显。在AR抑制或AR缺乏的情况下，肿瘤可下调FKBP5，导致PHLPP和PI3K-AKT-mTOR信号通路的下调。因此，PI3K-AKT-mTOR通路有助于肿瘤细胞的增殖和获得去势抗性。AR、PI3K-AKT-mTOR、丝裂原活化蛋白激酶和Wnt信号通路间也被证明存在相互作用，促进mCRPC细胞的增殖和耐药[25]。

2.3 Wnt通路

Wnt共刺激已被确定为晚期前列腺癌进展的关键驱动因素，18%的CRPC中存在Wnt通路改变。Zi等[26]通过RNA测序和微阵列分析检测了CRPC中Wnt通路的激活，KEGG通路富集分析证实了ADT后Wnt通路的上调。Wnt通路分为经典的Wnt/β-连接蛋白通路和非经典的β-连接蛋白独立通路。在低雄激素环境下，研究发现AR与经典通路相互作用，促进Wnt通路激活[27]。一方面，Wnt和AR存在调控机制，其中一个的增加或减少会导致另一个的减少或增加。在恩杂鲁胺处理或暴露于低雄激素水平后，LNCaP细胞中的AR通路激活减少，而Wnt/β-连接蛋白转录活性增强，导致肿瘤细胞生长更加迅速[28]。另一方面，Wnt可以与AR相互作用。例如，β-连接蛋白也被确定为AR的共激活蛋白，是AR转录复合物形成不可或缺的一部分，促进mHSPC转变为mCRPC[27]。

非经典Wnt通路也被发现是mCRPC肿瘤细胞生长的重要调节因素。在对1 519个前列腺癌样本的分析中发现，非经典通路与肿瘤侵袭性有关[29]。在机制上，Wnt5a是非经典通路的重要激活因子。组织微阵列和模型研究发现，Wnt5a能够激活ERK通路，诱导mHSPC内CCL2的表达，促进巨噬细胞浸润和mCRPC的发生[30]。

2.4 TGF-β通路

转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）在前列腺发育和前列腺癌发病中起着重要的作用。TGF-β是一种多用途细胞因子，可调节细胞增殖、分化、侵袭和血管生成 [31]。在正常情况下，间质细胞分泌TGF-β抑制前列腺上皮细胞的增殖，促进分化后的上皮细胞凋亡，维持体内稳态。TGF-β和AR之间的旁分泌信号对于正常的前列腺形态发生至关重要，其相互作用的失调有助于前列腺癌的进展。CRPC患者TGF-β1水平升高，提示TGF-β1配体在前列腺癌中的致癌作用。然而，小鼠的转化生长因子-β受体II（transforming growth factor-β receptor II，TGFβRII）的条件敲除可导致前列腺肿瘤，表明TGFβRII具有抑瘤作用[32]。去势时TGF-β通路通过激活AR和β-连环蛋白通路，导致CRPC的出现。此外，TGFβRII的下调和单核苷酸多态性是ADT耐药和CRPC发生的危险因素。在癌变过程中，TGF-β对上皮细胞的抗增殖作用丧失，导致上皮细胞增殖失控。

2.5 非编码RNA

非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）是一类缺乏蛋白质编码能力的RNA，又分为微RNA（microRNA，miRNA）、小核RNA（small nuclear RNA，snRNA）、Piwi相互作用RNA（PIWI-interacting RNA，piRNA）和长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）。ncRNA可以作为分化、代谢和凋亡等过程的调节因子发挥多种作用[33]。特定ncRNA的异常可以促进前列腺癌的发生和发展，因此许多研究探索了前列腺癌不同阶段ncRNA的不同表达模式。越来越多的ncRNA通过高通量测序技术被鉴定出来，通过各种机制在mCRPC的发展中发挥重要作用[33]。其中，miRNA和lncRNA作为生物标志物和治疗靶点具有较大潜力。

2.5.1 miRNA

超过20种miRNA与mCRPC的发展相关，并控制肿瘤细胞的存活、迁移、增殖和凋亡。例如，miR-32、miR-21和miR-125b在肿瘤中表达增加，并抑制抑癌基因表达[34]；miR-212、miR- 135a和miR-488，它们在肿瘤中表达减少，导致原癌基因表达[35]。

值得注意的是，qPCR分析发现，miR-4719和miR-6756-5p的过表达与细胞内IL-24表达的显著降低相关，而IL-24可以通过多种机制促进肿瘤细胞死亡[36]。茎环qPCR分析发现，CRPC组织中miR3195、miR-3687和miR-4417的表达水平明显高于HSPC组织中的水平[33]。因此，上述miRNA可能在CRPC的发展过程中发挥关键作 用。

2.5.2 lncRNA

lncRNA与肿瘤细胞的凋亡、迁移、侵袭和增殖有关，已有lncRNA被确定为前列腺癌获得去势抗性的关键调节因子。例如，KDM4A-AS1是一种在CRPC细胞中上调的lncRNA，它可以使AR/AR-V去泛素化，促进肿瘤细胞迁移和增殖[37]。PCBP1-AS1也被证明可以通过与受体蛋白的NTD结合来阻止泛素蛋白酶体途径介导的AR/AR-V7降解。PCBP1-AS1与mCRPC对恩杂鲁胺的耐药有关[38]。

lncRNA和miRNA之间的相互作用也被证明在CRPC中具有重要的作用。例如，CCAT1能够与DDX5P68相互作用，激活UBE2C和PSA基因，促进CRPC的发生和进展。该lncRNA还可以干扰miR-28-5p抑制肿瘤进展的作用[39]。

3 糖皮质激素受体介导的AR旁路激活

糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）和AR是高度同源的类固醇受体，特别是在DBD结构域内。由于GR和AR具有相同的染色体结合位点，因此GR可以调控大量AR相关基因的表达[40]。在mHSPC中，GR可抑制肿瘤增殖，而在mCRPC中，GR可导致肿瘤进展。AR拮抗剂可降低AR对GR表达的抑制作用，增加前列腺癌组织中GR的表达，促进细胞增殖和mHSPC向mCRPC的转变。研究发现GR抑制剂可以恢复患者对恩杂鲁胺的敏感性[41]。Hoshi等[42]研究证实GR介导的GLUT4上调与CRPC的进展有关。Purayil等[43]研究发现βArr1可通过与GR结合启动有丝分裂，在mHSPC向mCRPC的转变中发挥作用。因此，GR可以绕过AR途径，促进mCRPC的进展。

4 DNA损伤修复

DNA修复基因的缺陷在前列腺癌患者中较为常见，这些缺陷与CRPC的发生、侵袭和进展密切相关，在20%~25%的CRPC患者中存在明显的DNA修复基因改变。DNA修复基因（如BER、NER、MMR）中的单核苷酸多态性已被证明与CRPC进展相关。最常见的突变位于同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因，如BRCA2和RB1的缺陷常影响DNA修复并诱导去势抗性。Chakraborty等[44]利用LNCaP和LAPC4细胞证明，CRCA2可诱导去势抗性，前列腺癌细胞中BRCA2和RB1的缺失促进了上皮细胞-基质细胞转化，这与mCRPC的侵袭性密切相关。

5 SPOP突变

E3泛素连接酶斑点型锌指结构蛋白（speckle-type POZ protein，SPOP）与SRC-3、AR、ERG和BET蛋白（BRD2、BRD3和BRD4）等多种底物的泛素化和降解有关。然而，由于大多数AR变异体缺乏功能性铰链区，它们往往会逃避SPOP介导的降解，从而促进AR介导的基因转录和前列腺癌细胞生长。此外，SPOP突变体不能与AR结合并导致AR泛素化和降解，而雄激素可拮抗SPOP介导的AR降解，这意味着该途径可能在抗雄激素药物的耐药性中发挥重要作用。SPOP突变的发生在前列腺癌中占15%，并驱动与前列腺癌发生和进展相关的分子事件。SPOP突变作为前列腺癌的一个亚型，具有几个显著的分子特征，包括ERG重排阴性、DNA高甲基化、CHD1缺失和SPINK1过表达[45]。一项临床试验发现，同时发生SPOP突变和CHD1缺失的前列腺癌患者对阿比特龙高度敏感[46]。在一项针对mCRPC的单中心研究中，接受阿比特龙治疗的SPOP突变患者的PSA反应率比野生型提高了约50%，并且阿比特龙治疗的时间更长[46]。

6 免疫调节

6.1 PD-1/PD-L1通路

程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）是一种存在于免疫细胞（如T细胞、B细胞和NK细胞）表面的抑制性受体。程序性细胞死亡配体-1（programmed death ligand^-1，PD-L1）在多种细胞中广泛表达。PD-1和PD-L1之间的相互作用触发下游信号通路，抑制T细胞受体和CD28共刺激信号，抑制T细胞增殖和细胞因子的产生[47]。肿瘤细胞在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中利用它来逃避免疫监测。PD-L1在肿瘤细胞高表达，与T细胞上的PD-1结合，有效抑制T细胞抗肿瘤活性，促进肿瘤生长和进展。此外，PD-L1可以通过外泌体释放，通过与PD-1结合进一步增强其抑制作用[48]。这种免疫逃逸机制使肿瘤逃避宿主免疫监视。PD-L1不局限于肿瘤细胞，也可以在肿瘤周围的基质细胞中表达，基质细胞通过分泌细胞因子和生长因子诱导PD-L1表达[49]。除了在肿瘤细胞中发挥作用外，PD-1/PD-L1通路在免疫细胞相互作用中也起着关键作用[50]。

Gevensleben等[51]评估了873个根治性前列腺切除标本中PD-L1的表达，发现PD-L1高表达与Ki-67和AR表达相关，且显著缩短了无生化复发生存期。PD-L1表达的不良预后证实了PD-L1通过耗尽抗肿瘤免疫促进肿瘤复发的能力。值得注意的是，对恩杂鲁胺耐药的mCRPC患者血液循环中PD-L1阳性树突状细胞水平升高。此外，介导mCRPC对恩杂鲁胺耐药的机制可能取决于树突状细胞中PD-L1的表达。在恩杂鲁胺耐药的mCRPC中，肿瘤细胞的PD-L1表达没有表现出典型的AR激活，这表明PD-L1驱动的恩杂鲁胺耐药不依赖于AR[52]。此外，TME在负向调节抗肿瘤免疫中起关键作用。在前列腺癌病灶附近检测到与T细胞抑制和衰竭相关的FOXP3+、PD-1+和B7-H1+淋巴细胞，从而导致无效的抗肿瘤免疫反应。此外，肿瘤相关基质肌成纤维细胞通过释放基质因子（CCL2、IL-6和TGF-β），诱导单核细胞分化为具有免疫抑制表型（CD14+，PD-L1+）的树突状细胞，在很大程度上促进了前列腺癌TME的免疫抑制状态[53]。

6.2 Tregs

调节性T细胞（regulatory T cell，Tregs）表现出多方面的机制来抑制免疫反应：分泌细胞因子，如TGF-β、IL^-10和IL-35；在靶细胞中通过穿孔素/颗粒酶B、Fas/FasL和半乳糖-1诱导细胞毒性作用；通过CD39/CD73的酶促作用将ATP代谢成腺苷。调控Tregs功能的主要基因是转录因子FOXP3。FOXP3+肿瘤细胞浸润与肿瘤的不良预后相关[54]。C-C趋化因子受体4（C-C chemokine receptor 4，CCR4）主要在Tregs上表达，在Tregs向肿瘤组织迁移中起关键作用。Watanabe等[55]研究发现，存在高水平CCR4+ Tregs浸润的前列腺癌患者预后较差，浸润程度与患者预后直接相关。此外，这些患者进展为CRPC的可能性增加。

6.3 TAMs

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是前列腺肿瘤中主要的非肿瘤细胞群，可占肿瘤浸润细胞的50%，这体现了它们在TME中的重要作用。TAMs水平升高通常与不良预后相关[56]。然而，TAMs具有抗肿瘤和促进肿瘤生长的能力，这取决于TME中的组织特异性调节因子和肿瘤进展阶段。研究表明，增加的TAMs负荷可促进mCRPC的转移、扩散和肿瘤生长。此外，TAMs有助于TME内的免疫抑制和肿瘤耐药。研究表明，升高的TAMs可以作为mCRPC进展的标志物[57]。在Gleason评分升高的病例中，观察到CD68+巨噬细胞密度显著升高，整个肿瘤组织中CD68+ TAMs的数量与TNM分期负相关，而在癌细胞区域内，TAMs数量与Gleason评分呈正相关[58]。

7 表观遗传修饰

表观遗传调控是一个动态和可逆的过程，涉及表观遗传标记添加到组蛋白或DNA上，以及这些标记的识别、招募和去除。CRPC与DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质三维结构的改变有关。这些变化通过影响基因表达，在治疗压力下促进CRPC的发生和进展。异常组蛋白修饰可导致原癌基因的上调或肿瘤抑制基因的下调。值得注意的是，组蛋白甲基化/乙酰化和DNA甲基化共同调控基因表达，从而促进前列腺癌的进展和转移 [59]。染色质调控因子如EZH2在前列腺癌的表观遗传重编程中发挥关键作用，在CRPC中显著过表达。

7.1 DNA甲基化

大约22%的前列腺癌与高甲基化有关。DNA甲基化与基因沉默有关，DNA甲基转移酶催化5-甲基胞嘧啶添加到DNA中，可通过TET家族的DNA去甲基酶去除。此外，大约60%的基因启动子与CpG岛相关。因此，CpG岛的高甲基化可导致基因沉默，包括肿瘤抑制基因的失活。TET2的下调与AR信号的调控和前列腺癌的发生有关。TET2和5-羟甲基胞嘧啶的表达减少与前列腺癌进展相关，已被确定为潜在的生物标志物[60]。

GSTP1附近调节序列的胞苷甲基化与前列腺肿瘤发生有关，GSTP1编码一种保护DNA免受氧化剂和致癌物损害的酶。在前列腺癌中，GSTP1启动子区域发生甲基化，导致GSTP1在肿瘤细胞中的表达减少。在局限性前列腺癌患者中，术前血浆中甲基化GSTP1水平已被证明可预测PSA复发和肿瘤侵袭性[61]。

启动子高甲基化不仅会导致肿瘤抑制基因的沉默，还会导致关键受体（AR和ESR1）的基因沉默。此外，细胞粘附基因（CD44和CDH1）、细胞周期基因（CCND2、CDKN1B和SFN）和凋亡相关基因（ASC、BCL2、DAPK和PTGS2）也会受到影响。值得注意的是，22%的mCRPC表现出明显的高甲基化和涉及TET2、DNMT3B、IDH1和BRAF的体细胞突变富集[62]。

7.2 组蛋白甲基化

甲基化组蛋白，如H3K4me1、H3K9me2和H3K9me3，在前列腺癌组织中水平降低。然而，与局限性前列腺癌和正常前列腺组织相比，转移性前列腺癌中肿瘤抑制基因启动子区域的H3K27me3强烈富集[59]。转移性前列腺癌中H3K27me3的增加主要归因于组蛋白甲基转移酶EZH2的过度表达。EZH2在促进谱系可塑性和细胞分化中起关键作用，与神经内分泌前列腺癌密切相关。

相反，组蛋白去甲基化酶是负责从组蛋白中去除甲基的酶。LSD1是一种组蛋白去甲基化酶，在晚期前列腺癌患者中过表达。LSD1特异性地去甲基化H3K4me1和H3K4me2，与AR相互作用[63]。一种小分子LSD1抑制剂SP₂₅09已被证明可以减缓CRPC异种移植模型中的肿瘤生长。抑制LSD1会破坏AR转录因子FOXA1的染色质结合。通过调节AR结合和基因表达，LSD1的下调不仅可以抑制肿瘤生长，而且在CRPC模型中与恩杂鲁胺表现出协同作用[64]。这些发现为LSD1作为潜在的治疗靶点提供了支持。

7.3 组蛋白乙酰化

组蛋白乙酰化通常与转录激活有关，而组蛋白去乙酰化通常与基因沉默有关。超级增强子是一组H3K27ac水平较高的增强子，在mCRPC发生中起着至关重要的驱动作用[65]。组蛋白乙酰转移酶（p300和CREB-结合蛋白）的激活与H3K27ac的增加密切相关。针对p300和CREB-结合蛋白的抑制剂，包括CCS1477、A-485和FT-7051已经被开发出来。

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）抑制剂在CRPC治疗中的作用也被研究过。到目前为止，已经在人类中发现了几种类型的HDACs。HDAC过表达已在mCRPC中被观察到。值得注意的是，HDAC1和HDAC2的表达与Gleason评分呈正相关，而HDAC1/2/3的表达与增殖标志物Ki67呈正相关[66]。与此同时，HDAC表达与mCRPC不良临床结局相关，HDACs抑制剂被视为潜在的治疗选择[66]。

8 结语

前列腺癌仍然是男性癌症相关死亡的主要原因之一，但CRPC发生的机制仍不完全清楚。虽然AR通路很重要，但越来越多的证据支持其他独立于AR通路的机制和途径作为mHSPC出现去势抗性的驱动因素，ncRNA、免疫调节和表观遗传修饰的作用是近年来研究逐渐增多的领域。这些AR和非AR通路的作用也密切交织在一起。在治疗方面，ADT仍然是晚期前列腺癌的主要治疗方法，该策略与其他药物联合使用可能会给患者带来额外的获益，例如，AR-Vs、Gli3和FKBP5等抑制剂与ADT联合已被证明可以改善患者的总体生存。此外，作用于miRNA和lncRNA的分子，如cat1和kdm4a-as1，也值得进一步研究其临床意义。

伦理声明：不适用

作者贡献：查阅文献：毛云、金坤；论文撰写：毛云；论文修改：毛云、金坤、李晴、李树人；论文审定：杨杰、李文泽

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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