慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是耳鼻咽喉头颈外科的常见病，我国CRS总体患病率为8%[1]。长期口服低剂量克拉霉素被广泛用于CRS的治疗，但国内外相关指南均对长期低剂量克拉霉素的推荐强度存在差异，且高质量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）相对匮乏，导致其循证医学证据尚不充分。长期使用抗菌药物不仅可能诱发细菌耐药性，还会增加抗菌药物临床管理的难度。尽管既往已有针对大环内酯类药物治疗成人CRS的系统评价，但随着近年来新的RCT研究的陆续发表，有必要对现有证据进行更新和完善[2-6]。因此，本研究拟对长期低剂量克拉霉素治疗CRS的有效性和安全性进行系统分析，旨在为临床合理用药提供循证依据，同时为抗菌药物的规范化管理提供科学支持。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）研究对象：CRS包括CRS不伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）或CRS伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）。（2） 研究类型：国内外公开发表的RCT，语种限定为中文和英文。（3）干预措施：对照组：鼻用糖皮质激素（如布地奈德、氟替卡松等）、鼻腔冲洗（生理盐水或高渗盐水）或空白对照（不进行任何治疗）；治疗组：在对照组的基础上加用克拉霉素口服制剂250 mg，给药周期为12周。（4）结局指标：主要结局指标：①临床总有效率；②不良反应发生率。次要结局指标：①鼻腔鼻窦结局测试20（sino- nasal outcome test-20，SNOT-20）量表评分；②鼻内镜检查Lund- Kennedy评分；③鼻窦CT扫描Lund- Mackay评分；④视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分；⑤复发率。
1.1.2 排除标准
①动物实验、体外实验研究或正在进行的、已经终止的临床试验研究；②综述、会议论文；③ 研究对象年龄小于18岁；④合并感染的患者；⑤ 同时使用其他抗微生物药物的患者。
1.2 文献检索策略
通过计算机检索中国知网、万方医学网、维普数据库、临床试验注册库、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library数据库。搜集自建库起至2025 年1月21日发表的克拉霉素治疗CRS的RCT。中文检索词为克拉霉素、鼻窦炎等；英文检索词包括Clarithromycin、Rhinosinusitis、Chronic rhinosinusitis、Sinusitis等。
1.3 文献筛选与资料提取
根据纳入与排除标准，由两名研究人员独立完成文献的检索与筛选，并对纳入的文献进行资料数据提取及质量评价。如有差异，则经讨论或请第三方协助解决。提取数据包括：文题、发表时间、作者信息、患者年龄、样本量、给药疗程、干预措施、与结局指标相关的数据等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
依据 Cochrane 系统评价手册进行文献偏倚风险评估，对文献的选择偏倚、测量偏倚、实施偏倚、随访偏倚、报告偏倚以及其他偏倚作出判断。
1.5 统计学分析
采用 RevMan 5.4.1软件进行 Meta 分析。计数资料用比值比（OR），计量资料用均数差值（MD），并分别计算其95%置信区间（95%CI）。采用Q检验判断异质性，若P＞0.1，I2≤50%，表明异质性较小，采用固定效应模型；若P≤0.1，I2 ＞50%，表明异质性较大，采用随机效应模型，并进一步行敏感性分析以探索异质性来源。采用漏斗图和Begg's检验评估发表偏倚，使用试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）进行Meta分析所需样本量估算。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初筛获得文献1 973篇，根据纳入排除标准经层层筛选，最终纳入31篇RCT[2-32]，文献筛选流程及结果见图1。
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图1 文献筛选流程与结果
Figure1.Flow chart of results and literature screening
注：*检索的数据库及检出文献数具体为中国知网（n=434）、维普（n=442）、万方（n=594）、PubMed（n=113）、Cochrane Library（n=102）、Web of Science（n=64）、Embase（n=224）、临床试验注册库（n=0）。
2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价
纳入的31篇文献涉及2 911例患者，其中试验组1 482例，对照组1 429例，疗程均为3个月，其余特征见表1。纳入的18篇文献[3-6, 9, 13-15, 17-22, 25, 28, 30-31]详细说明了随机分配方法；29篇文献[2, 5-32]均未说明研究实施的盲法；4篇文献[3-5, 27]明确说明了对结果评价实施的盲法；随访偏倚中，6篇 [2- 6, 30]未对缺失原因进行足够详细的描述；1篇文献 [21]未选择性报告；31篇文献[2-32]均未对分配隐藏方法及其他偏倚进行描述（附件图1）。
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表格1 纳入研究的基本特征
Table1.Basic characteristics of included studies
注：T.治疗组；C.对照组;①总有效率；②不良反应发生率；③SNOT-20评分；④鼻内镜检查Lund-Kennedy评分；⑤鼻窦CT扫描Lund-Mackay评分；⑥VAS评分；⑦复发率；⑧IL-6水平；⑨IL-8水平。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 主要结局指标
2.3.1.1 临床总有效率
21篇文献[8-11, 13-20, 22-24, 27-32]对临床总有效率进行了评价，研究间无统计学异质性（P=0.79，I2=0%），采用固定效应模型进行统计分析。结果显示，治疗组在总有效率[OR=4.31，95%CI（3.30，5.63）]方面显著优于对照组，差异有统计学意义（附件图2）。基于鼻息肉状态和手术状态对有效率进行亚组分析，结果显示克拉霉素组可显著提高CRSsNP、CRSwNP、CRSwNP术后患者的总有效率（P＜0.01），亚组间异质性检验均无统计学意义，提示克拉霉素疗效在不同亚型患者中无显著差异（表2）。
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表格2 基于鼻息肉状态的临床总有效率亚组分析
Table2.Subgroup analysis of clinical total effective rate based on nasal polyp status
2.3.1.2 不良反应发生率
14篇文献[2-5, 8, 10, 13, 17, 20-21, 25, 27, 30, 32]报道了不良反应发生率，研究间无统计学异质性（P=0.39，I2=6%），采用固定效应模型进行统计分析。结果显示，治疗组不良反应发生率与对照组差异无统计学意义[OR=1.12，95%CI（0.74，1.70）]，见附件图3。
2.3.2 次要结局指标
4篇文献以SNOT-20评分[2, 4-5, 12]、11篇文献以鼻内镜检查 Lund-Kennedy评分[2, 4-7, 9, 12, 17, 25-26, 31]、9篇文献以鼻窦CT扫描Lund-Mackay评分 [4, 10, 13, 16-17, 24-25, 27, 30]。VAS评分中，共有25篇报告了不同类型的症状评分（鼻塞、头痛等），其中9 篇文献以VAS评分（总体症状评分）[5-6, 8, 13-14, 17, 25-26, 30]，3篇文献以复发率[3, 14, 17]，3篇文献以实验室相关炎症指标（IL-6水平 [7, 15, 22]、IL-8水平[7, 22]）为次要结局指标。结果显示，治疗组在用药3个月后复发率[OR=0.73，95%CI（0.39，1.37）]方面与对照组差异无统计学意义（P ＞0.05），见附件图4；而在SNOT- 20评分[MD=-1.64，95%CI（-3.20，-0.08）]、鼻内镜检查Lund-Kennedy评分[MD=-1.17，95%CI（-1.55，-0.79）]、鼻窦CT扫描Lund- Mackay评分[MD=-1.38，95%CI（-1.84， -0.92）]、VAS评分[MD=-1.11，95%CI（-1.50，-0.72）]、IL-6水平[MD=-4.27，95%CI（-5.54，-3.00）]、IL-8水平[MD=-63.12，95%CI（-69.08，-57.16）]方面显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），结果见表3。
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表格3 两组药物治疗次要结局指标Meta分析结果
Table3.Forest plot results of secondary outcome measures for two groups of drug treatments
2.4 敏感性分析
采用逐步剔除文献的方法对总有效率、不良发应发生率进行敏感性分析，所得结果与合并效应量无明显改变，表明研究结果具有较高的稳定性。
2.5 发表偏倚
对总有效率、不良发应发生率进行发表偏倚分析。漏斗图显示两侧研究不对称，可能存在发表偏倚（附件图5）。Begg's检验提示，总有效率和不良发应发生率均存在显著性差异（P ＜ 0.05），纳入文献可能存在发表偏倚。
2.6 试验序贯分析
对总有效率指标进行 TSA，设定Ⅰ类错误概率为5.0%，统计效能为80.0%，治疗组和对照组的有效率设置为该研究纳入相关文献的总体有效率。以信息轴为累计样本量，结果显示累计Z值在纳入第1篇文献后穿过了传统界值，但未跨过 TSA 界值，表明结果存在假阳性的可能，需要纳入更多高质量的RCT对疗效加以验证（附件图6）。
3 讨论
CRS是一种高度异质性疾病，其发病机制涉及解剖结构异常、遗传易感性及环境暴露等多种因素的复杂交互作用。克拉霉素作为一种广谱抗生素，对多种革兰氏阳性菌（如肺炎链球菌）和革兰氏阴性菌（如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌）均表现出良好的抗菌活性。除直接的抗菌作用外，克拉霉素在长期低剂量服用低于细菌最低抑制浓度时也能观察到免疫调节作用，即使可能存在克拉霉素耐药的情况。研究表明，长期低剂量使用克拉霉素可有效降低鼻腔灌洗液中炎症细胞因子（如IL-8）的水平，并通过调控中性粒细胞趋化因子的表达，抑制中性粒细胞介导的炎症反应 [6, 33]。此外，大环内酯类药物还被证实能够增强黏膜纤毛清除功能，减少杯状细胞过度分泌，并诱导中性粒细胞凋亡，从而多途径缓解慢性炎症症状[5]。
本研究结果显示，长期低剂量克拉霉素治疗可显著提高CRS患者的临床总有效率，并在客观评价指标方面表现出显著改善。亚组分析结果显示，长期低剂量克拉霉素对CRS患者（无论是否伴鼻息肉或术后状态）均显示显著疗效，且不同亚型患者疗效无显著差异。然而，这一发现与《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南（2018）》的推荐存在一定差异，该指南建议将十四元环大环内酯类药物用于常规治疗无效、无嗜酸性粒细胞增多、血清总IgE水平正常且变应原检测阴性的CRSsNP患者的长期治疗。本研究中仅有部分文献对CRSsNP和CRSwNP亚型进行了明确区分，且所有研究均未报告血清IgE水平和嗜酸性粒细胞计数，这一局限性可能导致部分CRSwNP或嗜酸性粒细胞患者被纳入，从而与指南限定人群产生偏差。因此，需通过进一步的亚组分析对克拉霉素的适用人群特征进行验证。
克拉霉素在低浓度时即可发挥显著的抗炎作用，抗菌作用则呈现出更为严格的剂量依赖性。本研究结果显示，克拉霉素治疗组在实验室炎症标志物（IL-6、IL-8）水平调控方面较对照组表现出显著优势。李东波等[15]研究表明，低剂量克拉霉素治疗可降低血清ECP、TIgE、IL-6水平，减轻机体变态反应，利于改善疾病治疗效果。韩瑞华等[22]研究进一步证实，低剂量克拉霉素治疗组患者IL-6和IL-8水平显著降低，这为克拉霉素的抗炎作用提供了有力证据。
关于治疗疗程，欧洲指南（EPOS 2020）对长期口服抗生素（≥12周）的推荐级别为Ia(-)（证据显示治疗组与对照组无显著差异），而中国指南则建议抗生素疗程不少于12周[34]。本研究中纳入患者疗程均为12周，结果显示治疗组与对照组的复发率无统计学差异，提示本研究中12周的抗生素治疗并未导致更高的细菌耐药性风险。然而，在临床实践中应谨慎评估患者的用药疗程，避免因过度延长治疗时间而增加细菌耐药性风险。
虽然长期使用低剂量克拉霉素治疗CRS总体疗效显著，但仍需关注用药安全风险。本研究结果显示克拉霉素治疗组的不良反应发生率与对照组无显著差异。根据药品说明书可知克拉霉素常见的不良反应有口腔异味、头痛、胃肠道反应、肝功能异常等，该研究中报道的不良反应包括多汗症、轻度腹泻、鼻出血、头痛、胃肠道不适等，与目前已知的不良反应发生情况类似。克拉霉素在肝代谢异常时应慎用，但本研究中无肝功能异常的报告，可能原因是低剂量使用未达到累积剂量。因此，在使用克拉霉素治疗CRS时，应定期监测肝功能指标，及时发现并处理潜在的肝功能异常。此外，由于纳入研究的平均随访时间仅为3个月，难以评估克拉霉素对患者的远期影响。建议在后续的研究中增加随访时间，关注患者可能引起的远期不良反应。
本研究具有一定的局限性。首先，纳入研究存在较高的偏倚风险，可能对研究结果的可信度产生多方面影响。大多研究未报告是否实施盲法，导致研究者可能对治疗组患者进行更频繁的症状评估和随访，致使主观评价指标（如VAS评分）的改善程度被高估，产生实施偏倚。其次，对于鼻内镜检查等指标，评估者知晓分组情况可能引入测量偏倚，尽管客观影像学指标（如Lund-Mackay CT评分）受此影响相对较小。此外，漏斗图及Begg's检验提示纳入文献可能存在发表偏倚，可能与纳入研究的样本量较小、研究质量参差不齐有关。因此，为了更客观地评估长期低剂量应用大环内酯类药物对CRS患者的疗效和安全性，亟需开展更多高质量、大样本的临床研究，以期为CRS患者的个体化治疗提供更可靠的循证医学依据。
综上所述，长期低剂量克拉霉素在治疗CRS中显示出良好的临床疗效，能显著提高患者的总有效率，并改善Lund-Kennedy评分、Lund-Mackay评分及VAS评分等指标，且不良反应发生率未发生明显增加，但仍需更多高质量、大样本的RCT研究进一步验证其长期疗效与适用人群，为临床合理用药提供更可靠的循证依据。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202501046.pdf）
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计：王亚华、黄川生；文献检索与数据提取：王亚华、张智慧；数据分析：郭新红、彭曦；论文撰写与经费支持：王亚华；论文审定：黄川生
数据获取：本研究中使用和（或）分析的所有数据均包含在本文中
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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