Rh血型系统编码基因由位于染色体1p34.3-1p36.1的RHD基因和RHCE基因组成，两者紧密连锁高度同源，但方向相反，分别编码D抗原和C、c、E、e等抗原[1]。Rh血型系统是最具多态性的血型系统，目前已知的56种Rh抗原中，D抗原的抗原性是最强的，RhD变异型大致分为部分D型、弱D型、Del型。Rh血型系统在输血医学中的重要性仅次于ABO血型系统，RhD阴性个体在输血或者怀孕接触RhD阳性细胞免疫刺激后，可能产生抗-D抗体，c、E抗原也存在产生免疫性抗体的风险[2-3]。
目前D抗原检测主要通过血清学方法检测，虽然快速简便，但并不能准确鉴定出D变异型，因此了解各地区D变异型的基因频率，有利于设计适合本地区的RhD检测策略，为RhD血型鉴定和临床输血提供理论基础和相关数据。从地理版图来看，沂蒙地区主要是指以沂蒙山区为中心，包括临沂市及周围山麓地带的区域。从山东省第七次全国人口普查的数据来看，临沂市常住人口1 100万人，是山东省人口最多的城市，但目前山东省的Rh抗原研究的数据较少，因此有必要对该区域RhD初筛阴性献血者RhCE表型分布和D变异型分子遗传背景进行系统性研究。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2022年7月至2023年6月临沂市中心血站送检的献血样本。纳入标准：①献血者年龄≥ 18岁，籍贯分布以山东临沂为主；②RhD初筛阴性；③各项资料完整。排除标准：重复献血者。本研究已获得临沂市中心血站医学伦理委员会审核批准（批号：2024006）。
1.2 主要试剂与仪器
抗D（IgM）（上海血液生物医药有限责任公司）、抗D（IgM+IgG）（英国Millipore公司）、抗D（IgG）（上海血液生物医药有限责任公司）、抗D（IgM+IgG）（美国IMMUCOR公司）、抗人球蛋白卡（强生公司）、血型卡专用孵育器和离心机均为血型卡配套仪器；抗-C、抗-c、抗-E、抗-e（IgM）（上海血液生物医药有限责任公司）；核酸提取试剂（杭州博日科技有限公司）、人类红细胞RHD血型基因分型试剂盒（筛查型）（PCR-SSP法）（天津秀鹏）；核酸提取仪NPA-32P（杭州博日科技有限公司）。
1.3 检测方法
（1）RhD血型血清学鉴定：RhD血型阴性确认试验使用3个厂家的抗D（IgG）试剂，采用微柱凝集IAT法进行。（2）Rh表现型检测：应用试管法IgM型抗-C、抗-c、抗-E、抗-e与受检红细胞反应，进行RhC、c、E、e血清学的分型。（3）DNA提取：按照试剂盒说明书提取血液标本DNA，调整DNA浓度至50 ng/μL、A260/ A280值为1.6~2.0。（4）PCR-SSP法检测RHD基因：严格按照试剂盒说明书进行RHD基因初筛。PCR循环参数如下，96 ℃/2 min；（96 ℃/20 s，68 ℃/60 s） ×5组循环；（96 ℃/20 s，65 ℃/50 s，72 ℃/45 s）×10组循环；（96 ℃/20 s，62 ℃/50 s，72 ℃/45 s）×18组循环；72 ℃/5 min；4℃保存。（5）RHD基因Exon1-10外显子直接测序：对于PCR-SSP法检测结果为阳性的标本，进一步测序分析。使用GENtle软件进行数据分析，与RHD基因参考序列（NG_007494.1）进行人工对比,根据ISBT网站提供的 Names for RH (ISBT004)Blood Group Alleles判读结果。
1.4 统计学分析
使用SPSS 22.0软件进行统计学分析。根据公式：RhD抗原基因频率=（２×基因纯合子个数+１×杂合子个数）/２×种群调查个体总数 [4]，计算RhD血型表型及基因频率。计数资料以例数和百分比（n，%）表示,组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。判断基因表型分布的观察值与期望值是否符合Meta分析中 Hardy-Weinberg 平衡（P＞0.05）[5]。
2 结果
2.1 一般情况
共有103 565人献血，共纳入RhD初筛阴性样本564例（0.54%），其中O型186例（32.98%）、A型155例（27.48%）、B型147例（26.06%）和AB型76例（13.48%）。RhD阴性确认结果显示RhD阴性548例（97.16%），RhD变异型为16例（2.84%）。
2.2 RhD阴性标本表现型分析、单倍体频 率
564例RhD初筛阴性共检出6种Rh表现型，分别为ccee、Ccee、ccEe、CCee、CcEe和CCEe，未检出ccEE、CcEE和CCEE表现型。表型分布及单倍体频率见表1。观察值与期望值的差异无统计学意义（P＞0.05），说明检测结果可信。单倍体基因型频率分布规律为cde＞Cde＞CdE＞cdE。
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表格1 564例RhD阴性献血者Rh血型表型频率、单倍体频率
Table1.The phenotypic frequency and haploid frequency of Rh blood group in 564 RHD-negative blood donors
16例RhD变异型的标本中有5种Rh表现型，分别为ccEe（6例）、Ccee（6例）、CcEe（2例）、CCEe（1例）和CCee（1例），未检测到ccee表现型。
2.3 RhD变异型的RHD基因分型结果
16例RhD变异型中，RHD基因分型结果显示1例（6.25%）DVI III型、6例（37.50%）弱D15型、2例（12.50%）DEL RHD1227A纯合型、3例（18.75%）弱D15/DEL RHD1227A、4例（25.00%）RHD阳性。DNA样本的RHD基因分型电泳部分结果见附件图1。
2.4 RHD基因基因测序
4例采用PCR-SSP方法确认为RHD阳性的样本，可能是含有其他或者未知的等位基因，不适用该筛查试剂盒，因此采用测序方法。检出3例RHD*D-CE(5)-D型，1例RHD711delC /RHD*D-CE(5)-D型。RHD*D-CE(5)-D等位基因分别存在c.667T>G;c.697G>C;c.712G>A;c.733G>C;c.744C>T;c.787G>A;c.800A>T。RHD基因外显子部分测序结果见附件图2
2.5 RHD等位基因与RHCE表现型的对应关系
16例RhD变异型样本的基因型与表现型对应关系见表2，其中弱D15型共6例（37.5%），主要表现为ccEe（5例）和Ccee（1例）；DEL RhD1227A型2例（12.5%）均表现为Ccee；弱D15/DEL复合型3例（18.8%）表现为ccEe（1例）和CcEe（2例）；RhD-CE(5)-D型3例（18.8%）表现为Ccee（2例）和CCee（1例）；DVI III型和RHD-CE(5)-D/711delC型各1例（共12.5%），分别表现为Ccee和CCEe。
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表格2 16例RhD变异型及其Rh表现型分布
Table2.Distribution of 16 RhD variants and their Rh phenotypes
3 讨论
本研究显示RhD初筛阴性的献血者占总献血人数的0.54%，基本符合中国汉族人群RhD阴性血型比例（0.2%~0.5%）[6-8]。该比例略高，主要由于建立了RhD阴性稀有血型动态数据库，实施定期回访、定向宣讲、应急招募，显著提升了RhD阴性献血者的保留率。
根据《临床输血技术规范》[9]，常规仅检测ABO和RhD抗原，对Rh系统其它抗原并无明确要求，但Rhc、E抗原不同型输注可能会产生不规则抗体，发生输血不良反应[10-12]。因条件限制，本研究只对RhD阴性献血者的RhCE抗原进行检测。本研究中，ccee表型占60.82%，与济南[13]、青岛[14]、北京[15]、广州[16]等地一致，明显低于维吾尔族[17]（86.11%），说明我国Rh血型表型存在显著的种族差异。
RhD阴性个体的等位基因形成主要包括基因重组(如RHD-CE-D杂交基因)和分子改变（碱基缺失、碱基插入、碱基突变）等，引起RhD蛋白表达和RhD表位的数量发生变化，形成D变异型[1, 18-19]。本研究RhD变异型占RhD初筛阴性的2.84%，与南昌[20]（2.78%）相近，低于济南 [11]（6.27%）和郑州[21]（4.26%）。临沂市RhD变异型比例较低的原因可能是RhD阴性固定献血者献血比例高，且既往确认为变异型的献血者已经默认“作为供血者为RhD阳性，作为受血者为RhD阴性”。
目前无法用血清学方法准确鉴定出RhD变异型，D变异型主要包括部分D型、弱D型、Del型[22-23]，有30多种D变异型可以产生抗-D[24- 25]。本实验室RhD确认实验与《输血相容性检测实验室RhD血型检测策略专家共识》[26]相一致，因常规未开展吸收放散试验，Del型易漏检，发生输血安全隐患。弱D和大多数Del具有所有D表位，但表达量减少；部分D缺乏一个或多个D表位 [27- 29]，无法通过常规血清学鉴定检出。
RHD基因具有高度多态性，存在种族和地区的差异[30-32]。中国人群D变异以DVI型[14, 33]最为常见，本研究检出1例部分DVI III型，是RHD基因第3~6外显子被RHCE基因部分替换形成的RHD-CE(3-6)-RHD融合基因。RHD-CE(5)-D型为第5外显子RHD和RHCE基因杂合产生[34]。RHD711delC等位基因[35]是RHD基因第5外显子第710-711位缺失一个碱基C，导致终止密码子前移，红细胞膜不能表达D抗原，此次通过测序检出考虑因其含有RHD-CE(5)-D等位基因。鉴于报道指出部分DVI III 型可产生抗-D抗体，因此在当前鼓励多胎的国情下，建议对没有产生抗-D抗体的DVI III型孕妇注射抗D免疫球蛋白，预防其产生抗体[23, 36]。
弱D型变异是由RHD基因编码区发生碱基突变所致[37]。本研究检出弱D15型6例，是第6外显子845位碱基G＞A，使第9跨膜区的282位甘氨酸变为天冬氨酸，影响D抗原的合成表达，但是抗原表位的性质基本不变，因此弱D15型作为献血者应为RhD阳性，而作为受血者时应视为RhD阴性。
Del型变异发现于1984年[38]，中国RhD阴性人群中约23.3%为Del型[39]，以RHD1227A型最为常见。已有报道RhD阴性受血者在输注Del型血液后产生抗-D，产生血管外溶血等[40-41]。德国、瑞士、奥地利等国家[42-44]已将Del型献血者归为RhD阳性献血者，国内专家也建议避免将Del型血液输注给RhD真阴性或需多次输血者[26]。
本研究检出的16例RhD变异型以Ccee、ccEe为主，与北京[45]（Ccee最多）、西安[46] （ccEe最多）相近。RhD变异型表型均含有C或E抗原，提示含有C或E抗原都有可能是RhD变异型[47]。RhD变异型未检出ccee表现型，说明ccee多为RhD基因完全缺失。将D变异型血液视作阴性血液用于RhD阴性患者的血液输注，存在输血风险 [48]。目前基因分型方法较为成熟，但一般的实验条件难以满足要求。因RhCE表型和基因型存在一定的关联性，对RhC、c、E、e抗原进行检测，就可以最大限度提高基因分型的匹配度，为进行下一步D抗原的检测提供依据。
本研究也存在一定局限性。首先研究对象限于健康献血者，可能存在选择偏倚；其次，未能对所有RhD真阴性样本进行全面的RHD基因分型检测，且所用试剂盒未包含RHD基因杂合性分析功能，可能导致基因变异检出率不足，未来应扩大样本代表性，优化检测方案，采用高通量测序技术完善RHD基因多态性分析，以提升研究的科学性与临床适用性。
综上所述，本研究初步探索了RhD阴性血Rh血型表型和RhD变异型RHD基因的分型特征，RhCE表型和基因型存在一定的关联性，对RhCE表型进行检测可以避免在血清学上将RhD变异型归为RhD阴性血，降低产生抗-D免疫风险的机率。建议将RhD阴性无偿献血者的Rh表型录入采供血信息化管理系统，建立Rh抗原表型数据库，为合理招募稀有血型献血者，实现精准输血和保障输血安全提供数据支持。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202505011.pdf）
伦理声明：本研究经临沂市中心血站医学伦理委员会批准（批号：2024006），所有参与者在加入研究前均已签署知情同意书
作者贡献：查阅文献、数据分析、论文撰写：张霞；研究设计与实施：赵高伟；数据和图像分析：冯智慧；研究指导、论文修改：郭明
数据获取：本研究使用和（或）分析的数据均包含在本文中
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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