肺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。由于NSCLC的异质性及代偿性生存的机制尚不明确，亟需探索新的分子调控节点以突破治疗瓶颈。富含亮氨酸的五肽重复序列基序蛋白（LRPPRC）是一种重要的 RNA 结合蛋白，在NSCLC的发生发展、耐药性、复发及免疫治疗中发挥着关键作用。本文重点探讨LRPPRC对NSCLC的调控机制和治疗策略，旨在为NSCLC的临床诊断与治疗提供理论基础和参考依据。

肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤，其年度新发病例和死亡人数持续上升，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌病例总数的85%[1]。近年来低剂量螺旋CT筛查技术的推广使NSCLC早期诊断率有所提升，但仍有超过50%的患者在确诊时已处于局部晚期或转移阶段，导致肺癌患者五年生存率为15%~20%[2]。深入探讨NSCLC的发病机制及新型靶点的研究，对于提高该病的早期诊断和治疗效果具有重要的临床意义。研究发现，富含亮氨酸的五肽重复序列基序蛋白（leucine-rich pentatricopeptide repeat-containing protein，LRPPRC）在多种实体瘤中呈现异常高表达，包括前列腺癌、胃癌、肺腺癌、食管鳞状细胞癌、结直肠癌、肝癌、乳腺和卵巢癌等[3]，且与肿瘤细胞的增殖、侵袭和化疗抵抗密切相关[4]。在肺腺癌组织芯片分析中，LRPPRC的mRNA水平较癌旁正常组织上调3~5倍，且其表达强度与TNM分期呈显著正相关[5]，提示LRPPRC可能通过重塑肿瘤细胞的能量代谢网络，在NSCLC的恶性进展中扮演重要角色。LRPPRC在调控肿瘤细胞代谢、促进细胞增殖及抑制凋亡方面的作用机制逐渐被揭示 [6]，本文进一步探索其作为潜在治疗靶点的可能性，为NSCLC的精准治疗提供新的思考和研究方向。

1 LRPPRC的分子结构和功能

1.1 LRPPRC的结构特征

LRPPRC是一种广泛存在于真核生物中的五肽重复序列蛋白[7]，主要由以下关键功能域构成：亮氨酸重复序列（LRRs）、PPR模体、核定位信号（NLS）与线粒体靶向序列（MTS）。研究表明，LRPPRC通过LRRs与线粒体RNA加工复合物（如SLIRP）结合，参与线粒体RNA的稳定性调控[8]。PPR模体是LRPPRC中结合RNA的结构域，该结构域是一类由35~40个氨基酸组成的串联重复序列，通常以多个重复单元的形式存在。PPR重复单元特异性识别并结合单个核苷酸，使LRPPRC具有结合单链RNA的功能，从而调控RNA代谢[9]。LRPPRC的C端含有一个NLS，而N端则存在线粒体靶向序列，这种双重定位信号使其能够在细胞核与线粒体之间穿梭，参与不同细胞器的功能调控[10]。

1.2 LRPPRC的生物学功能

LRPPRC定位于线粒体、细胞核、内质网和细胞骨架，通过蛋白质间相互作用发挥多种功能 [11]。70%的LRPPRC定位于线粒体基质中，通过结合线粒体mRNA（如COX1、ND5等）调控其稳定性，进而影响线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）复合物的组装[12]。在细胞核内，LRPPRC通过其RNA结合能力参与核RNA加工和mRNA出核运输[13]。在肺癌细胞中，LRPPRC被报道与MYC mRNA结合，通过保护 MYC mRNA 免受核内核酸降解酶的降解来维持其稳定性[14]。同时，细胞应激（如缺氧或能量缺乏）可能通过AMPK介导的磷酸化修饰调控，诱导LRPPRC从线粒体向细胞核迁移[15]。LRPPRC通过多种机制调节能量代谢、参与核mRNA的成熟和输出以及调控信号转导通路，最终导致恶性肿瘤的发生与发展。

2 LRPPRC在NSCLC中的调控机制

2.1 LRPPRC促进NSCLC细胞增殖

细胞周期蛋白依赖性激酶6（cyclin-dependent kinase 6，CDK6）是细胞周期调控家族中的一员，其在细胞周期的G1期起到关键作用。研究表明，LRPPRC通过结合CDK6 mRNA，形成物理保护屏障，阻止核酸酶介导的降解，从而显著延长CDK6 mRNA的半衰期，导致CDK6蛋白表达持续升高，进而与下游转录因子E2F1共同激活LRPPRC基因转录，形成驱动CDK4/6抑制剂耐药的正反馈环[16]。当CDK6增加时，会激活下游的细胞周期调控因子，促进细胞从G1期进入S期，加速细胞周期进程。LRPPRC还通过激活JAK2/ STAT3信号通路，参与NSCLC的发生和发展[17]。JAK2/STAT3通路是一条重要的信号传导通路，参与多种细胞增殖及免疫逃逸过程[18]。LRPPRC可以通过促进JAK2的磷酸化，进而激活STAT3，引导其转位至细胞核，并促进多种促癌基因（如MYC、BCL-2等）的表达。MYC作为一种经典的转录因子，能够调控细胞代谢、增殖以及凋亡过程。当LRPPRC上调时，会导致MYC表达增加，从而促进NSCLC细胞增殖。此外，STAT3 的激活与肿瘤免疫逃逸相关性在多项研究中得到支持，通过上调免疫抑制性因子、抑制效应免疫细胞功能、重塑肿瘤微环境等途径，增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力，从而促进 NSCLC 的进 展[19-20]。

2.2 LRPPRC调节能量代谢

作为线粒体基因表达的关键协调因子，LRPPRC可以与SLIRP形成复合物，直接结合并稳定OXPHOS相关mRNA（如MT-CO1、MT- CO3），保障细胞色素C氧化酶等呼吸链复合体的组装与功能，从而维持三磷酸腺苷的高效合成[21-23]。其次，LRPPRC通过调控mRNA多聚腺苷酸化及核糖体定位，进一步优化线粒体翻译的时空特异性，LRPPRC突变可导致翻译速率下降超50%，引发严重能量代谢缺陷[24-25]。在能量应激条件下，LRPPRC通过AMPK/mTOR通路参与线粒体自噬调控，协同调节线粒体生物发生，以应对代谢需求[26]。组织特异性研究显示，LRPPRC在肝脏中通过维持脂肪酸β氧化酶（如CPT1A）的mRNA稳定性调控脂代谢，而在骨骼肌中则直接影响运动耐量与线粒体嵴结构 [27]。LRPPRC 的活性与水平会影响线粒体自噬的启动与执行阶段，可作为一个检查点蛋白，抑制过度的线粒体自噬降解，从而在一定程度上抑制肿瘤发生或进展[15, 28]。在临床层面，LRPPRC 功能缺失突变与 French-Canadian 型 Leigh 综合征密切相关，患者因OXPHOS效率显著下降而出现乳酸性酸中毒及多器官衰竭，提示LRPPRC 在能量代谢中的不可替代性[29-30]。

2.3 LRPPRC调控肿瘤微环境

LRPPRC在肿瘤微环境中的作用体现在调控肿瘤免疫应答方面。LRPPRC的表达可以降低CD8⁺ T细胞的浸润，抑制机体对肿瘤的免疫反应 [31]。此过程中，LRPPRC 表达升高与 PD-L1 上调相关，导致 CD8⁺ T 细胞活化水平下降和肿瘤免疫浸润减少，从而增强肿瘤细胞对免疫攻击的逃逸能力。PD-L1在肿瘤细胞表面的表达，可以抑制T细胞的功能，从而降低免疫应答[32]。LRPPRC 通过调控生长因子的分泌量与活性，从而提高NSCLC肿瘤细胞对血管新生的依赖性，使其能够更有效地适应微环境并推动肿瘤进展[33]。LRPPRC在调控肿瘤微环境中，发挥了促进肿瘤生长的重要作用。

2.4 LRPPRC的表观遗传调控

LRPPRC作为一种关键的RNA结合蛋白，不仅在转录后水平调控mRNA的稳定性，还通过与多种非编码RNA的精密互作，深度参与了NSCLC的表观遗传调控网络。核心机制是LRPPRC作为竞争性内源RNA网络中的关键节点，其表达和功能与多种lncRNA及miRNA紧密偶联[34-36]。LRPPRC与miR-34a之间存在显著负相关性。当LRPPRC高表达时，它能通过结合、隔离或降解miR-34a，从而解除其对SNAIL、ZEB1等关键转录因子的翻译抑制，进而激活上皮间质转化（EMT）进程，赋予NSCLC细胞更强的侵袭能力[37]。此外，LRPPRC的调控作用还延伸到了“RNA表观遗传学”层面，有研究证明其可能参与N6-甲基腺嘌呤（m6A）的修饰调控，或通过与m6A“阅读器”蛋白（如YTHDF家族）竞争结合mRNA，或直接影响m6A修饰酶的活性，进而改变靶基因mRNA的命运，构成一种新颖的表观遗传调控模 式[38-39]。

综合上述调控机制，LRPPRC通过促进细胞增殖、代谢重编程、微环境重塑及表观遗传调控等多维度网络，共同驱动NSCLC的进展，如图1所示。

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  图1 LRPPRC在NSCLC中的调控机制

  Figure1.Regulatory mechanism of LRPPRC in NSCLC

  注：OXPHOS.氧化磷酸化；VEGF.血管内皮生长因子；SLIRP.SRA茎环相互作用RNA结合蛋白；图片为Photoshop绘制。

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3 靶向LRPPRC的治疗策略

3.1 天然化合物干预

天然化合物因其来源广泛、结构多样和生物活性强，成为抗肿瘤研究的重要方向。5,7,3',4'-四甲氧基黄酮（TMF）通过干扰LRPPRC与RNA的结合功能，削弱CDK6介导的细胞周期依赖性，进而增强CDK4/6抑制剂的敏感性，表明TMF通过干扰LRPPRC的功能来增强治疗效果[40]。醋酸棉酚（gossypol acetic acid，GAA）通过诱导LRPPRC蛋白的泛素化降解，显著抑制STAT3信号通路活性，从而阻断肿瘤细胞的增殖和生存，体内研究证实，GAA降解LRPPRC后使肿瘤体积缩小40%~60%[17, 41]。在肺癌模型中，GAA与CDK4/6抑制剂联用可逆转耐药性，降低肿瘤干细胞的自我更新能力[33]。

3.2 合成小分子抑制剂

基于LRPPRC的RNA结合域结构设计的合成小分子抑制剂，目前处于临床前研究阶段。这些抑制剂通过特异性阻断LRPPRC与靶RNA（如CDK6 mRNA）的相互作用，破坏CDK6-E2F1-LRPPRC正反馈环，抑制肿瘤细胞OXPHOS代谢和干细胞特性[33]。LRPPRC抑制剂与CDK4/6抑制剂的联合使用可以通过多重机制同时作用于肿瘤细胞，克服单一药物治疗的局限性。LRPPRC抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD- 1/ PD-L1抗体）的联合应用在动物模型中显示出协同效应，如LRPPRC敲低可显著抑制TGF-β/Snail信号轴，通过解除对LOC113230的转录抑制，导致其靶蛋白ASS1降解显著增强，精氨酸合成通路受抑制引发尿素循环代谢物水平改变（精氨酸下降37%，瓜氨酸积累1.8倍）[42]。ASS1高表达与抗原呈递相关分子表达呈显著负相关，提示LRPPRC可能通过调控精氨酸代谢影响抗肿瘤免疫应答。这一策略为NSCLC患者提供了新的治疗选择，尤其是对单一药物耐药的患 者。

3.3 LRPPRC介导治疗耐药性

多药耐药性（MDR）的形成是限制肺癌化疗疗效的重要障碍之一。肿瘤细胞常通过上调P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）表达来获得耐药表型，P-gp由多药耐药相关基因1（MDR1）编码。已有研究表明，LRPPRC可通过调控MDR1转录活性参与MDR过程[43]，此调控作用与MDR1启动子区GC-100盒的DNA甲基化水平密切相关[44-45]。

LRPPRC通过与多种信号通路的相互作用，可能导致肿瘤细胞对靶向治疗的耐药。在靶向治疗中，LRPPRC与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药性密切相关，具体机制是LRPPRC表达升高促使EGFR下游信号的替代激活，使得肿瘤细胞即使在EGFR被抑制的情况下仍能继续生长及存活，从而降低EGFR-TKI治疗的疗效[46]。提示在设计NSCLC的治疗方案时，针对LRPPRC的干预策略或可作为克服耐药、提高靶向治疗疗效的新途径。此外，NSCLC患者对CDK4/6抑制剂产生耐药，其机制可能是LRPPRC通过与其CDK6 mRNA结合增强CDK6稳定性并促进其表达，从而介导对CDK4/6抑制剂的耐药性[33]。研究显示，LRPPRC通过抑制凋亡通路，增强NSCLC细胞对顺铂的耐药性，其高表达可扰乱Bcl-2/Bax比例平衡，抑制细胞色素C释放，从而阻断Caspase级联反应，削弱顺铂诱导的细胞凋亡[45]。

3.4 LRPPRC与肺癌的免疫治疗

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在NSCLC治疗中取得了显著进展，但耐药问题仍是临床面临的重大挑战。LRPPRC在NSCLC中通过多条途径参与肿瘤免疫调控并可能影响ICI疗效。研究表明，LRPPRC的高表达与PD-L1的稳定性密切相关，其可能通过结合PD- L1 mRNA的3'UTR区域，增强其稳定性并促进PD-L1蛋白表达，进而抑制T细胞的抗肿瘤活性[47]。其次，LRPPRC通过调控肿瘤干细胞的干性特征（如Oct4/Nanog信号轴），促进免疫抑制性细胞的募集，形成免疫豁免微环境[48]。此外，LRPPRC可能通过线粒体代谢重编程（如增强OXPHOS）维持肿瘤细胞在免疫压力下的存活，进一步加剧免疫逃逸[49]。抑制LRPPRC可降低肿瘤细胞的代谢适应性，使其对免疫介导的杀伤更敏感；同时，LRPPRC调控的STAT3通路与PD-L1表达存在交叉对话，联合STAT3抑制剂和PD-1抗体可能产生叠加效应[43, 50]。总之，LRPPRC在NSCLC免疫调控中扮演着多重角色。它一方面直接调控免疫检查点分子的表达，另一方面通过重塑肿瘤干性与代谢微环境间接影响免疫应答。因此，LRPPRC有望成为提高ICI疗效的潜在靶点之一。

3.5 LRPPRC与肺癌的复发治疗

肺癌复发是临床治疗面临的重要挑战，也是导致治疗失败的关键因素。多项临床研究证实，LRPPRC的高表达与NSCLC患者术后复发率和远处转移风险呈显著正相关[51-52]。LRPPRC可能通过多途径促进肿瘤复发：在分子层面，LRPPRC通过特异性结合并稳定干性相关基因（如c-Myc等）的mRNA，维持肿瘤干细胞的自我更新能力 [53]；在DNA损伤修复方面，LRPPRC可能通过调控ATM/ATR信号通路，显著增强肿瘤细胞对放疗和化疗诱导的DNA损伤的修复能力，从而提高肿瘤细胞的存活率[52, 54]；在微环境调控方面，LRPPRC高表达的肿瘤细胞能够分泌富含促转移因子（如MMP9、TGF-β等）的外泌体，通过激活肿瘤相关成纤维细胞促进转移前微环境的形成 [55]。这一系列协同作用揭示了LRPPRC在肿瘤生物学中的复杂性，也为针对肿瘤干细胞的联合治疗策略提供了理论基础。

4 结语

LRPPRC在NSCLC中扮演着多维度调控核心的角色，其作用机制主要体现在以下三个方面：①通过选择性稳定肿瘤相关基因的mRNA，显著促进癌细胞的增殖与存活；②作为耐药关键因子，LRPPRC的过表达可诱导肿瘤细胞对化疗药物及靶向治疗产生获得性耐药；③在肿瘤微环境调控中，LRPPRC通过介导免疫检查点分子的表达，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。

天然化合物TMF通过特异性靶向LRPPRC可显著增强NSCLC的治疗敏感性，展现出良好的临床转化潜力。然而如何提高靶向药物的特异性以避免脱靶效应、系统评估治疗方案的毒性特征、阐明LRPPRC调控网络的代偿机制等问题仍亟待解决。未来工作应聚焦以下方向​：解析LRPPRC在肿瘤异质性中的动态角色，明确其表达模式与治疗耐药、疾病复发的内在关联；开发高选择性LRPPRC抑制剂，重点突破其RNA结合域的特异性干预瓶颈；探索靶向LRPPRC治疗与免疫疗法的协同机制，优化临床联合治疗策略。

本综述系统阐述了LRPPRC的分子功能及其在NSCLC发生发展中的调控作用，不仅为靶向LRPPRC的精准治疗策略提供了理论支撑，同时为开发新型NSCLC干预方案指明了研究方向，有望为NSCLC治疗带来突破性进展。

伦理声明：不适用

作者贡献：论文撰写与修改：乐偲泓；文献查阅：张琴、方炜丹、况鹏；研究指导、资金支持：张凌

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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