犬尿氨酸代谢途径（KP）是大多数哺乳动物细胞中色氨酸代谢的主要途径，约95%的膳食色氨酸转化为犬尿氨酸及其下游代谢产物。犬尿氨酸是色氨酸的中心代谢物，具有抗炎、抗氧化、神经保护作用。目前的研究表明KP在角膜炎、白内障、青光眼、糖尿病性视网膜病变等疾病中发挥作用，其通过免疫调节、抗氧化、神经保护及介导光损伤等多重机制，深度参与眼部病理生理过程。本文对KP及其在眼内的作用，以及在角膜炎、白内障、青光眼、糖尿病性视网膜病变等眼科疾病中的有关机制进行了综述，并对未来研究方向进行了展望。

犬尿氨酸代谢途径（kynurenine pathway，KP）是色氨酸代谢的主要途径之一，其代谢产物在多种生理和病理过程中发挥重要作用，在众多领域中逐渐成为热点[1]。近年来，多项研究表明，KP与多种眼科疾病的发生和发展密切相关，包括角膜炎、白内障、青光眼和糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）等[2-5]。这些眼科疾病严重影响患者的视觉功能和生活质量，深入研究KP在眼科疾病中的作用机制具有重要的临床意义。本综述旨在总结KP在眼科疾病中的相关研究进展，探讨其在疾病发生、发展中的作用机制，以及潜在的治疗靶点，希望为未来的研究和临床实践提供参考，推动相关疾病的早期诊断和有效治疗。

1 犬尿氨酸代谢途径概述

色氨酸是人体必需氨基酸，也是色胺、血清素和褪黑素等生物活性分子的前体。其中95%的色氨酸是通过KP代谢的，这种代谢途径发生在不同组织中。正常情况下，色氨酸-KP主要发生在肝脏，由色氨酸2，3双加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO）介导，少数发生在肝外组织（主要是中枢神经系统和免疫系统），由吲哚胺2，3双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）介导。在炎症、肿瘤和中枢神经系统疾病等病理情况下，由IDO介导的KP显得更加重要。色氨酸通过TDO或IDO转化为犬尿氨酸（kynurenine，KYN），之后在不同酶的作用下分解代谢为3-羟基犬尿氨酸（3-hydroxy-kynurenine，3-OHKYN）、邻氨基苯甲酸和犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KYNA）。3-OHKYN可代谢生成吡啶甲酸、喹啉酸和烟酰胺[6]，图1为该途径的示意图。

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  图1 犬尿氨酸代谢途径

  Figure1.Kynurenine metabolic pathway

  注：本图由Adobe Illustrator绘制；IDO.吲哚胺2，3双加氧酶；KATs.犬尿氨酸氨基转移酶；KMO.犬尿氨酸-3-单加氧酶；KYNU.犬尿氨酸酶。

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此外，肠道菌群也参与了KP，一些肠道细菌可以产生KYN通路中涉及的关键酶的同源酶，从而产生各种KYN通路代谢物[1]。据报道，炎症状态下IDO可被激活，导致色氨酸进入KYN途径，另一方面KYN及其下游代谢产物具有免疫调节的作用，可以缓解炎症[7]。KP产生的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸可产生大量能量，提供给免疫细胞来抵御病原体[8]。KP依赖于芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）调节T细胞表型，起到免疫抑制的作用[7]。然而，不同的KYN代谢产物对于神经细胞的作用截然相反，喹啉酸是由 L-色氨酸通过KP合成的内源性N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂，因此具有介导N-甲基-D-天冬氨酸神经元损伤和功能障碍的潜力。相反，相关代谢物KYNA是N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂，可以调节喹啉酸的神经毒性作用以及破坏兴奋性氨基酸神经传递[9]。基于KYN及其代谢产物的不同作用，越来越多的研究表明其可能参与了肿瘤、神经精神性疾病、代谢性疾病、心血管疾病等多种疾病的病理过程[10-12]。

2 犬尿氨酸代谢在眼内的作用

眼内的KYN一部分是通过肝脏代谢产生并经血液循环获得，另外一部分是眼内通过IDO原位代谢产生。人眼结构（角膜[13]、视网膜和视神经 [14]）中存在能将KYN转化为KYNA的犬尿氨酸氨基转移酶（kynurenine aminotransferases，KATs）。

IDO及其代谢产物对于角膜内皮具有保护作用，并可延长角膜移植物的存活率及存活时间，对于眼表重建也存在积极的作用。色氨酸可以通过酶和非酶机制在眼睛晶状体中被氧化。KYN作为眼内固有成分，具有吸收紫外光的物理性质，可以作为紫外线过滤剂，保护眼部组织免受有害的紫外线辐射[6]。KYN的氧化产物在光照下可以共价地结合到晶状体蛋白上，这种共价连接不仅形成了黄褐色色素，也使得被修饰的蛋白质更容易发生光氧化；3-OHKYN衍生物的修饰可以发生在人类晶状体中，这些修饰可能有助于白内障的形成[15]。由此推断，KYN及其代谢物可以通过保护角膜与晶状体来预防光对于视网膜的损伤 [14]。KP也在缺血再灌注、神经毒性、炎症免疫等方面影响着视网膜的结构功能[16-20]。作为内源性AhR配体，KYN可作用于AhR参与视网膜的发育过程。研究发现KYNA在视网膜中也可以作为N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂来发挥神经保护作用，并且与视网膜的衰老与变性存在联系 [16]。DR中炎症因子（如IFN-γ、TNF-α）可激活IDO，促使色氨酸向KP倾斜，导致局部免疫抑制或过度炎症反应。

3 犬尿氨酸代谢在眼科疾病的作用

3.1 犬尿氨酸代谢与角膜疾病

角膜共分为5层，分别是角膜上皮细胞层、前弹力层、基质层、后弹力层及内皮层，其中内皮层对于角膜稳态具有重要的作用。已有研究表明人角膜中存在IDO[21]与KATs[13]的表达。IDO的表达可以维持角膜免疫特权[22]，多项研究表明IDO的表达可以促进角膜同种异体移植物的存活，而IDO主要是通过抑制T细胞增殖发挥作用 [23- 25]。进一步的研究发现KP中产生的 3-OHKYN可能是IDO发生作用的一种途径，Zaher等[26]研究发现3-OHKYN可以抑制CD4+的T细胞增殖，诱导调节性T细胞发育，从而达到延长移植物存活时间的作用。此外，IDO及其代谢产物KYN还可以保护角膜内皮细胞免受紫外线诱导的氧化应激和细胞凋亡的影响，这可能是防止角膜内皮损伤的积极保护机制[27]。角膜中存在的KATs可以催化KYN合成为KYNA，故角膜中可同时存在色氨酸、KYN及KYNA。研究发现这些物质在体外可以降低角膜上皮IL-6及NO的释放，促进IL^-10的释放，从而参与眼表的重建[28]。综上所述，KYN的多种代谢产物通过免疫调节或直接作用于角膜内皮细胞参与眼表重 建。

KP在角膜炎的发生发展中也起着重要作用。在真菌性角膜炎中，烟曲霉菌角膜炎患者角膜中IDO表达升高，并且随着病变程度的增加而增加，表明IDO参与调节真菌性角膜炎的发生[29]。此外，在小鼠模型中发现角膜上皮中IDO表达显著增高[30]，进一步研究发现IDO可以抑制中性粒细胞募集和趋化作用[31]，从而发挥抗炎作用。研究发现IDO可阻断CCL2/CCR2信号通路[32]，激活MERK/ERK信号通路[33]，抑制巨噬细胞的吞噬作用和杀伤功能，介导烟曲霉的保护免疫作用，促进巨噬细胞极化为M1型。而在病毒性角膜炎中，Haruki等[34]通过体外实验发现IDO并未抑制HSV-1病毒的复制，而是限制和抑制了角膜内皮细胞中过度的获得性免疫反 应。

KYN代谢产物可延长角膜移植物的存活时间，未来可能成为提高角膜移植成功率的靶标。此外，其可以调控角膜内的免疫与炎症反应，对于角膜炎的治疗也具有一定的指导意义。

3.2 犬尿氨酸代谢与青光眼

青光眼作为常见的致盲性眼病，其病理特点主要为不可逆性的视网膜神经节细胞受损，现阶段的治疗手段仅限于控制眼压以减缓病情发展。KYN代谢与青光眼的发生发展具有相关性。人眼中房水的代谢组学分析显示，原发性开角型青光眼中色氨酸代谢被明显激活，导致小胶质细胞被激活并介导炎性反应，从而促进疾病发展[35]。然而患者血清代谢组学分析表示无论是开角型还是闭角型青光眼，色氨酸代谢物都显著降低[36]。遗传性青光眼小鼠模型视网膜中色氨酸、KYN和3-OHKYN浓度明显低于健康小鼠，然而并未观察到IDO被明显激活，原因可能是色氨酸的摄取存在障碍[37]。研究者发现外源性补充色氨酸代谢产物2-（1'H-吲哚-3'-羰基）-噻唑-4-羧酸甲酯，通过AhR激活下调小胶质细胞的ERK和NF-κB依赖性炎症，从而发挥神经保护的作用[36]。研究显示，在视网膜缺血-再灌注小鼠模型中，KYNA可保护缺血再灌注所带来的视网膜神经节细胞的损伤，但机制仍有待进一步阐明 [18]。虽然以上证据表明色氨酸代谢紊乱可能通过介导小胶质细胞的炎症反应参与青光眼的发生发展，但相关研究仍相对较少，对于色氨酸各个产物在青光眼疾病中的作用并未有具体的阐述。随着单细胞测序、空间代谢组学和基因编辑技术的进步，未来研究可进一步明确色氨酸代谢关键酶（如IDO、TDO）在青光眼不同病程中的动态变化，并探索代谢重编程（如补充KYNA或抑制3-OHKYN生成）联合免疫调节的协同治疗方案。此外，基于人工智能的个体化代谢图谱分析可能助力早期诊断和精准治疗。

3.3 犬尿氨酸代谢与白内障

白内障是全球范围内导致视力障碍的主要原因之一，特别是在中老年人群中[38]。白内障是由于晶状体混浊导致的一类疾病，晶状体中存在有大量的蛋白质，目前的研究表明晶状体蛋白的翻译后修饰与白内障的发生发展存在密切联系。在人类晶状体中存在着大量的KP代谢产物，如KYN、3-羟基犬尿氨酸O-β-D-葡萄糖苷、3-OHKYN、4-（2-氨基-3-羟基苯基）-4-氧代丁酸O-β-D-葡萄糖苷和谷胱甘肽-3-羟基犬尿氨酸糖苷[38]，这些代谢产物参与了晶状体蛋白的翻译后修饰。研究表明，色氨酸与白内障的发生发展有密切关系。一方面，色氨酸及KYN等可能参与晶状体混浊的形成[39]；另一方面，色氨酸及KYN的缺乏会加剧晶状体氧化损伤[40]。随着年龄的增长，3-羟基犬尿氨酸O-β-D-葡萄糖苷、KYN和3-OHKYN 的浓度每十年下降12%，而谷胱甘肽-3-羟基犬尿氨酸糖苷的浓度会增加，提高了晶体对于紫外线的敏感度[41]。通过检测糖尿病性白内障患者的房水色氨酸代谢产物的变化，发现色氨酸的神经活性代谢物在糖尿病患者白内障形成中可能发挥重要作用。研究观察到白内障晶状体中KYNA水平升高，眼液中KYN和KYNA含量增加，TRP/KYN比率也发生变化 [42]，提示糖尿病患者的色氨酸代谢紊乱导致眼内抗氧化能力下降，可能加速晶状体混浊。此外，3-OHKYN能以游离形式存在，并与晶状体蛋白结合，可通过Ⅰ型光敏反应介导晶状体氧化，从而导致白内障的发生[43]。

KYN及其代谢产物因其对于紫外光的吸收能力，一方面可以保护眼内组织免受光氧化，另一方面也参与了晶状体蛋白的修饰，导致白内障的发生发展。通过对色氨酸的检测可以在分子水平上诊断白内障并进行白内障的分级[44]。

3.4 犬尿氨酸代谢与糖尿病性视网膜病变

DR是糖尿病的常见并发症，是由长期高葡萄糖水平引起的微血管视网膜变化的结果。目前，已有诸多研究报道了KP与糖尿病之间存在相关性[45-50]。DR作为糖尿病的晚期并发症也存在KYN代谢的紊乱。Ancel等[51]通过非靶向代谢组学分析，发现KP是DR中最丰富的失调途径。此外，与未患DR的糖尿病患者相比，非增殖性DR和增殖性DR患者的血清色氨酸水平均有所降低[52]，DR患者的色氨酸代谢物浓度和IDO表达升高[53]，说明KP动态平衡失调可能是DR核心病理改变之一，色氨酸及其代谢产物可作为DR的生物标志物，例如代谢产物血清Semaphorin3A[54]。研究表明，DR中的炎症刺激可上调IDO的活性，促进色氨酸转变为KYN，导致视网膜微血管内皮细胞的活性氧蓄积，引起凋亡 [55]，这与KYN公认的抗氧化性作用恰恰相反，但目前无进一步研究解释这一现象。

4 研究展望

随着对KP在眼科疾病中作用的深入研究，这一领域展现出潜在的研究前景和临床应用价值。未来的研究方向可能集中在以下几个方面。

目前的研究已经揭示了KP在多种眼科疾病中的潜在作用，如视网膜神经保护、角膜移植中的免疫调节、白内障形成等。然而，这些作用的具体分子机制尚未完全明确。未来的研究需进一步探索KP代谢产物（如KYNA、3-OHKYN等）在不同眼科疾病中的具体作用机制，以及它们如何与神经细胞、免疫细胞和其他细胞相互作 用。

KP代谢途径的调节可能为多种眼科疾病的治疗提供新的策略。例如，通过调节KP代谢产物的水平，可能有助于减轻炎症反应、保护视网膜神经细胞、延缓白内障的形成。此外，针对KP的关键酶（如IDO）的抑制剂或激活剂，有望成为治疗眼科疾病的新型药物。

不同的眼科疾病可能涉及KP的不同代谢产物和途径。例如，在角膜移植中，IDO介导的KYN生成有助于维持眼部的免疫豁免；而在视网膜疾病中，KYNA可能通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥神经保护作用。未来的研究需进一步明确KP在不同眼科疾病中的特异性，以开发更具针对性的治疗方法。

KP代谢途径不仅在眼科疾病中发挥作用，还与其他多种疾病（如心血管疾病[56]、炎症性疾病[57]）相关。研究KP在不同疾病中的共同机制和交叉点，可能有助于发现新的治疗靶点和联合治疗策略。例如，KP代谢产物的调节可能同时对眼科疾病和心血管疾病具有治疗潜力。

尽管目前对KP的研究主要集中在基础研究层面，但其临床应用前景值得期待。未来需开展更多的临床研究，验证KP调节策略在眼科疾病中的安全性和有效性。例如，通过临床试验评估IDO抑制剂在角膜移植中的应用效果，或研究KP代谢产物水平作为疾病诊断和预后的生物标志 物。

综上，KP在眼科疾病中的研究仍处于发展阶段，但其潜在的临床应用价值已逐渐显现。通过深入研究KP在眼科疾病中的作用机制，开发基于KP的新型治疗策略，有望为眼科疾病的治疗带来新的突破。

伦理声明：不适用

作者贡献：查阅文献：李林蔚、郑梦雪；撰写文章：李林蔚；修改文章：谢浩、黄平平；审阅文章：肖璇、杨安怀、黄平平

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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