锌是人体内一种必需的微量元素，参与人体多种重要的生理功能，且在前列腺中高度富集。研究表明，锌代谢紊乱可能与前列腺功能异常有关。深入探索前列腺疾病中锌稳态的调控机制及其动态变化，对揭示前列腺疾病发生与进展机制，并探索基于锌稳态的防治策略具有重要意义。本文总结了既往研究中关于人体内锌稳态的维持机制及关键调控因子，并深入分析了锌在前列腺疾病发生、发展中的作用及可能的生物学机制。

前列腺作为男性生殖器附件中最大的非成对实质性器官，其组织结构异常可引发前列腺炎、良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）及前列腺癌（prostate cancer，PCa）等良、恶性疾病的发生。随着人口老龄化加剧，前列腺疾病发病及患病率明显上升，已成为威胁男性健康的重要问题。流行病学数据显示BPH呈现显著年龄依赖性，40岁以上男性患病率超过50%，70岁后超过80%；PCa患病率在男性恶性肿瘤中位居第二，2022年全球新发病例超146万例[1-2]。前列腺相关的排尿困难、疼痛、尿路感染等症状对个体生命质量的影响以及恶性病变带来的生命预期降低，使得此类疾病的防治与管理具有重要意义。

锌是人体必需的第二大微量元素，具有抗炎、抗氧化及抗纤维化的功能，在机体代谢、免疫过程中发挥重要作用，与糖尿病、心血管疾病等众多慢性疾病有关。研究显示，锌作为关键金属元素，参与人体内约3 000种蛋白质的结合，约占蛋白质组总量的10%，且超过3%的人类基因编码产物含有锌指结构域[3]。Lowe等[4]发现锌缺乏可导致儿童生长发育迟缓以及成人的免疫功能下降。锌在前列腺内高度富集，外周区前列腺细胞中的锌浓度是血浆中的100倍以上[5]。越来越多的研究证据显示锌与上述多种前列腺疾病有关，如Ma等[6]发现锌可以通过细胞能量代谢调控PCa细胞的生长。雌激素相关受体α可通过抑制PCa干细胞内的锌铁转运蛋白（ZIP）1降低细胞内Zn²⁺浓度，解除Zn²⁺对线粒体乌头酸酶的抑制，从而促进PCa干细胞的线粒体能量依赖性生长。本文旨在总结锌与前列腺疾病相关既往证据，阐述锌稳态在前列腺疾病发生、发展过程中的潜在机制，以期为前列腺疾病的早期诊断与防治策略等提供理论支 持。

1 锌在人体内的代谢

人体锌主要来源于日常饮食且存在种类特异性：猪、牛、羊等红肉是锌主要的食物来源，海鲜中锌含量也较高；植物性食物如水果和蔬菜的锌含量较少[7]；豆类、坚果和谷物等虽含锌，但易与植酸盐形成植酸-锌络合物，降低锌的生物利用率。当膳食锌摄入不足时，也可通过强化食品或营养制剂进行补充[4]。

摄入的锌由小肠尤其是十二指肠和近端空肠部位吸收[8]。在小肠刷状缘部位，锌离子通过小肠上皮细胞顶膜上的ZIP进入小肠上皮细胞，再由基底膜上的锌转运蛋白（zinc transporter，ZnT）进入肝门静脉到达肝脏[9]。肝脏内锌离子可与不同配体结合成复合物如白蛋白、α-2巨球蛋白与转铁蛋白等，剩余锌离子进入体循环分布到全身的各个组织和器官[10]。约87%的锌分布于人体骨骼肌与骨骼，约8%的锌存在于肝脏和皮肤中，1.5%在血液中[11]。前列腺中锌的总含量相对较低，仅有0.06~0.08 g，但锌浓度远高于其他组织，可达到血浆中锌浓度的100倍以上[3]。人体多余的锌可通过粪便、尿液或者头发、指甲、皮肤等附属物的脱落来进行排泄，维持体内锌稳 态[11]。

2 锌稳态

人体锌稳态可分为宏观和微观水平，由一系列锌相关转运蛋白调控维持，如溶质载体家族（solute carrier family，SLC）。SLC30（ZnT）家族负责“锌外流”，使多余锌离子从细胞质转运到胞外或者细胞内囊泡中，而SLC39（ZIP）家族负责“锌内流”，将锌离子从细胞外或细胞器内转运到细胞质中，增加细胞质内的锌离子浓度。

宏观锌稳态指机体通过吸收、分布、代谢及排泄过程调节系统性锌平衡。当膳食锌摄入不足时，肠道通过ZnT的代偿性调节，动态适配锌吸收，关键蛋白包括定位于肠道绒毛细胞外侧膜的ZIP5、ZIP14与ZnT1[12-14]，肠上皮细胞顶膜的ZIP4、ZIP8以及ZnT10等[15-17]。胰腺在锌稳态的维持中也发挥了重要作用，研究表明，胰腺中有16种ZnT和ZIP，其中ZnT1在锌缺乏时呈表达下调趋势，由腺泡细胞胞质转移至质膜[18-19]。Wang等[20]研究表明胰腺SLC39A5可通过SIRT1介导的PGC-1α激活，诱导GLUT2表达并促进锌内流以维持胰岛素分泌功能，可能是糖尿病的治疗靶点。锌缺乏时，粪便、尿液中锌的排泄会迅速减少，骨髓、肝脏等组织和器官促进锌分泌到血液循环中[10]。部分特殊食物成分（谷物和豆类中的植酸盐）或炎症性肠病、腹泻等疾病状态亦会降低对锌的肠道利用度，影响系统锌平衡[21]。

微观锌稳态指细胞内锌动态平衡。细胞内锌以固定锌（与金属蛋白或金属酶牢固结合，具有不反应性）、不稳定锌和游离锌（浓度极低，5pM~1nM）等形式存在。不稳定锌多为锌离子与金属硫蛋白（metallothioneins，MTs）或其他低分子量配体（氨基酸、小分子肽）等结合形成的松散结构，具有可交换性和反应性，并且受ZIP和ZnT等调控，是细胞内锌稳态的重要参与者[3]。

由此可见，细胞可通过移动不稳定锌和游离锌以及ZnT的运转等多种途径来维持细胞内外锌离子浓度的动态平衡，是系统锌稳态的基础，后者又通过机体对锌的吸收和排泄来调控细胞中的微观锌稳态[10]。

3 锌相关蛋白

配体结合是锌发挥生物学功能的主要形式。锌可与含硫、氮、氧氨基酸残基以及核苷酸等有机配体进行催化性配位结合，从而作为氧化还原酶、水解酶、转移酶等酶的辅因子直接参与催化反应 [22]；也可通过配位键维持蛋白质如MTs、锌指蛋白（zinc finger protein，ZNF）等的三维结构（结构性配位），与ZnT以及ZIP一起精密调控锌稳态，参与基因表达调控等功能 [23]。

MT广泛分布于细胞质、核及细胞器（如线粒体、溶酶体），其家族含MT1、MT2等至少11个亚型，各亚型均由61~68个氨基酸构成单链多肽，含20个半胱氨酸残基，其顺序为Cys-Xn-Cys（“X”代表任何非半胱氨酸的氨基酸），通过α、β双结构域协同结合锌离子。其中β结构域富集Cys、赖氨酸与精氨酸残基，形成硫醇簇实现锌的动态捕获与释放[24]。人类基因组中共编码14种ZIP，可分为I（ZIP9）、II（ZIP1、2和3）、LIV-1（ZIP4、5、6、7、8、10、12、13和14）和gufA（包括ZIP11）等不同亚家族[3]。ZnT负责锌从胞质到胞外的逆向转运，包含ZnT1- 10多个成员，具有典型的ZnT阳离子扩散促进子家族的拓扑结构，包括六个保守的跨膜结构域（transmembrane domain，TMD），其中TM IV和V之间富含组氨酸的Zn²⁺结合区[25]。

既往研究显示ZIP1-4以及ZIP9均与前列腺疾病有关。以ZIP1为例，该蛋白主要定位于前列腺细胞的基底外侧膜区域，在正常前列腺及良性增生上皮组织均表达，可介导Zn²⁺从血液循环向胞内的主动运输，生理状态下其核心启动子受转录因子与环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP- response element binding protein，CREB）的正向调控；前列腺癌变后，Ras/Raf/MAPK通路异常活化触发ERK依赖性Ras反应元件结合蛋白1上调，竞争性占据ZIP1启动子区域，拮抗SP1/CREB的转录激活功能，导致ZIP1的表达失调，ZIP1蛋白水平显著降低，PCa细胞丧失锌离子富集能力[26]。在ZnT家族中，ZnT4与PCa的发展密切相关，研究发现转录因子HOXB13通过上调ZnT4介导PCa细胞内锌离子外流，降低核因子κB（nuclear factor-κB，NF- κB）抑制剂的稳定性进而激活NF-κB信号通路，驱动肿瘤侵袭转移[27]。在MT家族中，MT1h、MT2、MT3等均与前列腺疾病有关，如MT1h结合常染色质组蛋白甲基转移酶1，增强其催化H3K9me2的活性，进而沉默MMP9、Cyclin D1等促癌基因，抑制PCa细胞增殖、迁移以及侵袭[28]。

ZNF是真核生物中广泛存在的转录因子，其经典C2H2结构由Cys-His-X-Cys序列与锌离子配位形成“锌结合结构域”，包含α螺旋和β片段构成的“手指”状构象，可特异性结合DNA、RNA或蛋白质，调控基因表达，在细胞分化、胚胎发育及肿瘤生长中起关键作用 [29]。近年来，ZNF与前列腺疾病的研究逐渐成为焦点，如Myc相关锌指蛋白（MAZ）通过KRas/ RalGEFs信号促进PCa骨转移[30-31]。Jiang等[32]报告了PCa组织中MAZ和ZNF217的共上调与铁转运蛋白表达间的负相关联系。Xu等 [33]发现ZNF403可抑制PCa细胞增殖、迁移与侵袭，发挥肿瘤抑制作用。表1系统总结了调控PCa以及BPH发生发展的锌相关蛋白的功能[34-42]。

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  表格1 前列腺疾病中的锌相关蛋白

  Table1.Zinc-related proteins in prostate diseases

  注：PCa.前列腺癌；BPH.良性前列腺增生。

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4 锌与前列腺疾病

前列腺是男性生殖系统中锌浓度最高的腺体组织，为精液提供了必需的锌元素[43]，研究发现锌代谢异常与前列腺疾病相关[44]。

4.1 锌与前列腺疾病的流行病学证据

多项流行病学研究表明锌可能与PCa发生及进展结局有关。Zhao等[45]在一项系统评价/Meta分析中报告了血清锌与PCa的负向关联；Amadi等[46]同样在老年人群中检测到PCa患者的锌缺乏比健康者更显著。Pietrzak等 [47]开展的前瞻性队列研究不仅发现高水平锌可显著延长PCa患者生存期[HR=4.11，95%CI（1.93，8.74）]，还探测到硒-锌联合对改善患者生存预后的协同效应。此外，锌在慢性前列腺炎治疗中亦有显著疗效，如Goodarzi等[48]通过双盲随机对照试验证明了硫酸锌胶囊服用组前列腺炎症状积分指数显著降低，症状明显减轻。

锌与BPH间的关联尚存争议。一项病例对照研究发现，锌摄入量增加可能升高BPH风险[49]，然而，南瓜籽中的锌对BPH具有保护作用，可减轻BPH症状[50]。提示在BPH的发生及进展过程中，锌可能具有双重作用。

4.2 锌与前列腺疾病潜在机制

4.2.1 代谢重编程

前列腺由中央带、外周带和移行带三个腺区组成。外周带约占总腺体体积的70%，该区域腺泡上皮细胞富集到的锌离子可作为m-乌头酸酶的特异性竞争性抑制剂，抑制柠檬酸盐与其结合从而阻断柠檬酸盐向异柠檬酸盐的转化，使得前列腺上皮细胞成为“柠檬酸盐产生细胞”。PCa组织中锌离子含量明显降低可解除m-乌头酸酶的抑制作用，柠檬酸盐正常进入三羧酸循环实现完全氧化，实现高效的能量代谢[51-52]。这种代谢重编程为PCa细胞的增殖和存活提供了能量优势，也成为PCa的重要代谢特征之一。

Zhang等[53]研究发现PCa细胞中的线粒体呼吸链复合物II琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）可增强琥珀酸氧化过程，促进电子传递链中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过量生成，激活下游促增殖和抗凋亡信号通路（如NF-κB与PI3K/AKT），诱发PCa恶性表型，高浓度锌离子能够通过竞争性抑制m-乌头酸酶的活性间接抑制SDH，阻断琥珀酸氧化过程，从而减少ROS生成并抑制相关信号通路的激活，这一发现揭示了SDH在PCa中的新机制。值得注意的是，锌长期慢性过量暴露与细胞侵袭性具有正向关联，如Navratil等[54]将PCa细胞长期暴露于高锌环境后，检测到ATP生成、线粒体数量增加，波形蛋白重塑并使E-钙黏蛋白表达上调，促进PCa细胞向侵袭性表型转化。提示锌与PCa间的关联可能有其他机制，且在探索相关机制时，需考虑富锌环境暴露的时长、浓度等因素的影响。

4.2.2 性激素稳态

激素稳态对维持前列腺发育及功能具有重要作用，其中雄激素受体（androgen receptor，AR）信号通路具有重要意义。生理状态下，AR在细胞质中与睾酮或双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）结合后，易位至细胞核，与DNA上的雄激素反应元件（androgen response element，ARE）结合，激活或抑制下游基因的表达。既往研究显示Zn²⁺与AR受体通路密切相关且具有双重性。一方面，锌可作为5α-还原酶的辅因子维持其催化活性，促进睾酮转化为活性更强的DHT[55]，当锌缺乏时，5α-还原酶活性下降，睾酮向雌二醇转化增加，间接下调AR信号通路的配体依赖性激活；另一方面，锌可与半胱氨酸残基配位形成稳定的锌指结构，确保AR能够正确识别并结合靶基因启动子区域的ARE[56]，还可通过抑制AR与前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）的信号传导[57]，影响AR与ARE结合，最终影响细胞的分化、增殖与迁移[58]。

此外，锌相关转运蛋白在性激素平衡中亦发挥了关键作用。Shi等[59]报道了斑点型POZ蛋白利用其锌指结构域调控17β-羟基类固醇脱氢酶4的泛素化降解，促进PCa细胞内雄激素生成和细胞增殖。亦有前列腺相关研究观察到ZIP/ ZnT蛋白与性激素间的关联：用睾酮与催乳素处理PCa细胞时，ZIP1表达和锌摄取水平显著上升 [60]。Zhang等[61]发现ZnT8的基因沉默或敲除显著抑制了Leydig细胞中孕激素和睾酮的刺激生成。而Leydig细胞是睾丸中分泌睾酮的细胞，睾酮调控前列腺细胞的生长，二者通过激素信号紧密关联 [62]。上述研究表明ZnT通过调控性激素和睾酮分泌等机制影响前列腺疾病的发生与发展。

4.2.3 氧化应激与炎症

氧化应激触发炎症通路激活，炎症反应中免疫细胞生成ROS加重氧化损伤，共同促进慢性病发展[63]。Xue等[64]发现锌与锌依赖性金属蛋白p53均能使ROS增加，致使乌头酸酶活性降低、线粒体功能障碍，引发PCa细胞凋亡。Hacioglu等[65]研究表明ZnSO4可通过增强PCa细胞氧化应激水平，上调TNF-α和IL-6等促炎因子的表达，抑制PCa细胞增殖。一些基于锌的新兴材料在前列腺疾病治疗领域也取得了一定成果，Ge等 [66]开发的锌离子水凝胶交联缓释系统有效降低了BPH小鼠模型中的氧化应激水平，实现前列腺微环境重编程和BPH治疗；氧化锌纳米颗粒可通过破坏PCa细胞线粒体功能导致ROS积累，抑制抗氧化酶活性，加剧氧化应激，并诱导脂质过氧化与膜损伤，最终引发PCa细胞的程序性死亡 [67]。

前列腺疾病的发生与慢性炎症微环境亦密切相关。锌原卟啉可以逆转丁酸钠对小鼠氧化应激、炎性小体活化与IL^-1β表达的抑制作用，参与自身免疫性前列腺炎的病理进展[68]。Li等[69]的实验数据则证明肥胖大鼠前列腺上皮细胞呈炎症性改变，并伴随ZIP6、ZIP10表达升高及ZnT3表达降低，而补锌可以抑制JAK1/STAT3信号，促进前列腺上皮细胞凋亡，改善前列腺组织的病理损 伤。

4.2.4 其他

细胞增殖、凋亡、周期以及缺氧微环境等其他机制也可能在前列腺疾病的发生发展中发挥作用，且锌在其中具有重要意义。如Yan等[70]证实锌可降低BPH-1细胞中Bcl- 2/ BAX比值，抑制NF-κB活性和p65蛋白表达，减少细胞数量和活力，促进细胞凋亡，调控前列腺上皮稳态。Ma等[71]发现锌通过诱导TR3蛋白从细胞核易位至线粒体，直接破坏线粒体膜电位并触发细胞色素c释放至胞质溶胶，从而促进PCa细胞凋亡。值得注意的是，锌能够通过上调Smad2/4-PIAS1复合物激活p21WAF1/Cip1基因，促进Smad4核转位与p21启动子结合进而诱导前列腺癌细胞凋亡[72]。Nardinocchi团队[73]通过研究低氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）稳定性及下游信号网络与锌的关系，证实了锌可协同低氧微环境促进前列腺疾病进展，具体表现为锌诱导HIF-1α蛋白酶体降解，抑制HIF-1α募集到VEGF启动子，降低PCa细胞的侵袭性代谢异常。上述研究证实，锌通过调控凋亡相关通路及缺氧信号，调控前列腺疾病进程，其抑制作用具有微环境依赖性。

5 临床应用

锌稳态在前列腺疾病临床诊疗过程中具有潜在应用价值。一项队列研究发现ZNF397（锌相关蛋白）表达水平与AR靶向治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者的无进展生存期显著正相关，ZNF397低表达量者更易产生耐药性，提示在mCRPC患者的预后管理中可能需要重点关注锌相关蛋白的改变 [74- 75]。然而，以膳食和锌补充剂为核心的前列腺干预效果似乎并不明显。Zhang等[76]基于51  529名男性卫生专业人员的分析表明，长期或高剂量补锌（＞75 mg/d或≥15年）可能增加致死性和侵袭性PCa发生风险，但使用低剂量（1~24 mg/d）锌补充剂却可降低非转移性PCa风险[77]；然而使用锌补充剂对摄入足量锌饮食的受试者的血清睾酮水平和睾酮代谢无显著影响[78]。与此同时，锌联合治疗对BPH症状有改善作用，如黄豆苷元异构酶与锌的组合可以减轻BPH患者症状，改善其生活质量[79]。

随着学科间交叉的不断深入，利用新材料与锌离子的协同效应治疗前列腺疾病可能成为未来的主要研究方向。Yuan等[80]利用金属结合剂与Zn²⁺特异性结合，实现前列腺锌浓度的监测与PCa的特异性诊断。也有研究发现基于锌离子构建纳米药物系统，或与经典抗肿瘤药物（如紫杉醇）联合使用，可实现抗PCa作用[81]。Tao等[82]则发现一种新型叉状肽可在生理浓度Zn²⁺下形成水凝胶，实现前列腺组织特异性原位自组装，负载多西他赛用于PCa治疗，并有效缓解癌痛。锌在前列腺疾病治疗中的临床应用需结合个体化剂量调整、实时监测关键锌代谢指标，并通过开发新型锌靶向递送技术提升疗效精准性，以平衡治疗获益与潜在致病风险，推动精准诊疗发展。

6 结语

本文探讨了锌稳态在前列腺疾病中的重要作用。前列腺是人体内锌浓度最高的器官之一，锌稳态失衡与PCa与BPH等疾病的发展密切相关。细胞代谢重编程及线粒体功能稳态、激素稳态、氧化应激与炎症等多种作用机制可能参与前列腺疾病的锌相关调控。人群应用过程中基于锌调控的诊疗效果存在不一致性，可能与锌的暴露时间、浓度及方式等有关，有待进一步探索与验证。同时，未来在新材料的开发过程中，聚焦锌稳态失衡在上皮间质转化及缺氧微环境中的作用，可能有助于实现精准干预。同时也需要跨学科协作，推动锌在前列腺疾病中的代谢调控从基础研究向临床应用的跨越。

伦理声明：不适用

作者贡献：文献检索和论文撰写：韩雨桐；文献筛选与归纳：樊九铭；论文修订与校对：王天堃；表格整理：戚子昊；论文框架设定：张圆圆；论文审定：侯俊清

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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