肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的功能性胃肠疾病，主要表现为腹痛或腹部不适，以及粪便形态或排便习惯的变化[1]。根据罗马III和罗马IV诊断标准的评估，全球约有4.1%和10.1%的人群受此病影响[2]，其发病率和流行率呈持续上升趋势[3]。IBS显著影响患者的生活质量[4-5]，病症带来的不适以及医疗费用使患者面临沉重的经济负担[6]。目前，IBS的治疗手段较为有限，药物选择相对匮乏，因此，预防IBS的发生及缓解其症状成为了亟待解决的医学难题。既往研究表明，饮食和相关生活方式是IBS的主要风险因素之一。特定食物的摄入可能诱发IBS症状[7-8]，近50%的IBS患者在进食后会出现症状加重的现象[9-10]。有研究发现，饮食治疗在IBS患者中的疗效优于药物治疗，超过70%的患者在饮食调整后症状得到了显著缓解[11]，表明饮食管理或许是IBS治疗的重要手段之一。
目前，关于饮食因素对IBS影响的研究结果尚未达成一致，这可能源于传统临床试验在实施过程中面临的人力、物力和伦理限制。此外，混杂因素和反向因果关系也可能影响结果的解读[12]。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）作为一种广泛应用于流行病学研究的工具，利用遗传变异作为自然实验，探讨潜在的可干预风险因素与健康结果之间的因果关系[13]。该方法优势在于遗传变异在受孕时的分配是随机的，因而与个体自身因素及环境因素无关，并且在疾病发展过程中保持稳定，使得它能显著减少混杂因素的干扰和反向因果关系的影响[14]。基于此，本研究利用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）汇总数据，旨在探讨17种饮食因素与IBS风险之间的潜在因果关系。
1 资料与方法
1.1 数据来源
本研究将饮食因素作为暴露变量，将IBS患病状态作为结局变量。研究的饮食因素涵盖17个方面，包括啤酒和苹果酒每周平均摄入量以及加工肉类、牛肉、家禽、非油性鱼类、油性鱼类、猪肉、牛/羊肉、面包、奶酪、煮熟的蔬菜、茶、新鲜水果、谷物、沙拉/蔬菜、咖啡以及干果等的摄入量。用于评估这些暴露因素的工具变量来自IEU OpenGWAS project（https://gwas.mrcieu.ac.uk）；IBS的GWAS汇总数据来自FinnGen数据库（https://www.finngen.fi/），其中包含了10 329例IBS患者和329 381例健康对照者。研究样本均为欧洲血统人群，以避免因种族差异引起的偏差，同时不同数据库中的样本均经过严格筛选，以避免样本重叠可能带来的误差，具体数据详情见表1。本文使用的数据均来自公开数据库，无需伦理审查。
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表格1 两样本MR研究中全基因组关联分析数据汇总信息
Table1.Summary information on genome-wide association analysis data from two-sample MR studies
1.2 工具变量的筛选
如图1所示，工具变量的选择必须遵循MR的三个核心假设：首先，单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与饮食因素之间应具有显著的相关性；其次，SNPs与可能存在的混杂因素之间应无关联；最后SNPs对IBS的影响应仅通过饮食因素发生，而不应与其他混杂因素相关联。据此，筛选SNP时设置阈值P＜5×10-8，以确保选择与饮食及IBS显著相关的SNPs；同时，为确保SNPs之间的相互独立性，去除存在连锁不平衡的SNPs，设置参数r2＜ 0.001，KB＞10 000，以满足第二和第三假设[13]。此外，为进一步精确筛选，排除了具有回文结构的SNPs。为避免弱工具变量的影响，对SNP的F统计量值进行计算，并纳入F值＞10的SNP。
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图1 孟德尔随机化三大核心假设
Figure1.Three core assumptions of Mendelian randomization
1.3 统计学分析
本研究通过两样本MR分析方法，采用MR- Egger回归、加权中位数法（weighted median estimator，WME）、逆方差加权法（inverse variance weighted，IVW）等3种方法探索饮食因素与IBS之间的潜在因果关系。在分析过程中，以IVW作为主要方法，而MR- Egger和WME则用于对结果作进一步验证 [15]。当IVW结果显著，而其他方法结果不显著时，只要其他方法的β值与IVW方向一致，该结果仍可视为阳性结果[16]。
本研究采用Cochran's Q检验对SNP进行异质性检验，若P＞0.05，则认为不存在异质性；若P＜0.05，则表明存在异质性，此时将采用随机效应的IVW进行后续分析。水平多效性是指MR分析中工具变量并非只通过暴露直接影响结局，通过MR-Egger截距法和MR-PRESSO检验检测水平多效性，若结果显示P＜0.05，说明数据存在多效性[17]，可能导致随机效应IVW方法的估计存在偏差，由于多效性违反了MR的三大基本假设，因此该结果不可接受。在这种情况下，使用MR-PRESSO检验识别并剔除可能影响结果的异常值。此外，本研究运用Radial MR方法识别可能影响结果的异常值，并将其剔除[18]。本研究通过留一法（leave-one-out）进行敏感性分析，即通过剔除单个SNP后，对剩余的工具变量进行分析，旨在探讨是否有单一SNP对因果关联产生显著影响。
本研究相关MR分析均通过R 4.3.1软件及TwoSampleMR包进行。
2 结果
2.1 工具变量
根据筛选标准，选择与饮食因素显著相关且彼此独立的SNPs作为工具变量，具体筛选结果见表2。所有工具变量的F值＞10，表明弱工具变量偏倚的可能性较小，结果可靠性增大。
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表格2 MR分析结果
Table2.Results of MR analysis
注：MR-Egger.MR-Egger回归法；WME.加权中位数法；IVW.逆方差加权法。
2.2 两样本MR分析结果
两样本MR分析结果如表2所示，在17种饮食因素中，3种暴露因素与IBS存在因果关系。具体而言，啤酒和苹果酒平均每周摄入量[OR=2.043，95%CI（1.126，3.708），P=0.019]增加可能与IBS患病风险增加有关；此外，咖啡[OR=0.671，95%CI（0.473，0.952），P=0.025]和干果[OR=0.452，95%CI（0.293，0.697），P ＜0.001]摄入量增加则可能对IBS具有保护作用。其中，干果摄入量与IBS之间的因果关系在WME中也得到了相似的结果[OR=0.427，95%CI（0.231，0.787），P=0.006]。散点图中，使用的3种方法回归斜率方向一致（图2）。图2-A反映，随着酒精饮料摄入量的增加，IBS的患病率与之呈正相关；而图2-B、图2-C则表明，咖啡和干果的摄入量与IBS的患病率之间呈负相关。森林图进一步证实，通过IVW法得到的3种饮食暴露因素与IBS之间确实存在因果效应（图3）。
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图2 饮食因素对肠易激综合征效应的散点图
Figure2.Scatterplot of dietary factors and effects on irritable bowel syndrome
注：A.啤酒和苹果酒平均每周摄入量与肠易激综合征；B.咖啡摄入量与肠易激综合征；C.干果摄入量与肠易激综合征。
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图3 饮食因素对肠易激综合征效应的森林图
Figure3.Forest plot of the effect of dietary factors on irritable bowel syndrome
注：A.啤酒和苹果酒平均每周摄入量与肠易激综合征；B.咖啡摄入量与肠易激综合征；C.干果摄入量与肠易激综合征。
2.3 敏感性分析结果
Cochran's Q检验未观察到异质性，同时，MR-Egger截距检测表明不存在水平多效性。然而，使用MR-PRESSO法对17种饮食因素进行水平多效性分析后，发现牛肉、咖啡及干果摄入量结果存在多效性，在剔除具有多效性的SNP后，重新进行IVW分析，结果显示牛肉摄入量与IBS的关联性不再显著，而咖啡及干果的摄入量与IBS的关联性则与之前结果保持一致。此外，漏斗图分析结果也未发现存在偏倚（图4）。采用留一法进行敏感性分析，逐一剔除各SNP后，对剩余SNP进行IVW法效应分析，结果未发现任何单个SNP对研究结果的稳定性产生显著影响，进一步证明了本研究MR分析结果具有较好的稳定性（图5）。
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图4 饮食因素对肠易激综合征效应的漏斗图
Figure4.Funnel plot of the effect of dietary factors on irritable bowel syndrome
注：A.啤酒和苹果酒平均每周摄入量与肠易激综合征；B.咖啡摄入量与肠易激综合征；C.干果摄入量与肠易激综合征。
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图5 饮食因素对肠易激综合征效应的敏感性分析
Figure5.Sensitivity analysis of the effect of dietary factors on the irritable bowel syndrome
注：A.啤酒和苹果酒平均每周摄入量与肠易激综合征；B.咖啡摄入量与肠易激综合征；C.干果摄入量与肠易激综合征。
3 讨论
本研究通过MR分析，从遗传学视角分析了饮食因素与IBS之间的因果关系。结果表明，饮用过多的酒精饮料可能增加IBS的患病风险，而增加咖啡和干果的摄入则可能降低其发病风险。除这三项特定饮食因素外，目前尚未发现其他饮食习惯对IBS发病风险有显著影响的证 据。
既往研究指出，酒精及其代谢过程可能对胃肠道的运动、营养吸收、黏膜及其通透性等方面产生不利影响[19-20]。有研究显示，约三分之一的IBS患者在饮酒后会出现消化道症状的诱发或加重[21-23]。一项针对340名中国护士的观察性研究也表明，饮酒是IBS的危险因素[24]，与本研究结果一致。酒精饮料可能通过损伤肠道上皮细胞，增加肠道黏膜通透性，使细菌和毒素等物质进入血液，引发炎症反应；同时，肠上皮细胞的损伤可能进一步破坏肠道屏障功能[25]。此外，酒精饮料中的成分，如琥珀酸和马来酸等，可能会刺激胃酸分泌，这不仅可能抑制益生菌的生长，减少有益菌的数量，还可能促进有害细胞的生长，从而加剧IBS症状[26]。酒精对自主神经系统的毒性作用也可能导致IBS患者出现多种自主神经功能障碍，并通过抑制中枢神经系统功能，影响肠道的神经调节，增加肠道敏感性，进一步加重IBS症状[27]。值得注意的是，Bergmann等[28]开展的一项涉及超过26万名受试者的研究中未能发现饮酒与IBS发病风险之间的明显关联。这些关于酒精与IBS关系相互矛盾的结果，强调了开展更深入研究，以全面评估酒精摄入对IBS影响的必要性[29]。
本研究与一项针对咖啡消费与患有IBS风险之间关系的Meta分析[30]以及一项大规模前瞻性队列研究[31]的结论一致，均发现定期摄入咖啡可能有助于降低IBS的发生风险。研究认为，咖啡因通过调节活化B细胞核因子kappa-轻链增强子（NF-κB）的活化，抑制炎性细胞因子白细胞介素8和纤溶酶原激活物抑制剂-1的分泌，从而展现出显著的抗氧化和抗炎作用[31-32]。抗氧化成分通过清除自由基，减轻肠道的氧化应激，进而缓解肠道炎症，特别是一些植物化学物质（如咖啡酸）已被证实具有抗炎作用，可能有助于减轻肠道炎症和不适[32-33]。此外，咖啡因可能通过改善胃肠道蠕动、减轻内脏超敏反应、调节肠脑轴功能、减轻慢性肠道炎症以及维持上皮屏障的完整性等，缓解与IBS相关的病理过程，从而降低IBS的风险；具体来说，咖啡因可能通过增强肠道蠕动，促进食物在肠道中的运输，帮助改变排便习惯，并减少便秘症状[33-34]。从脑肠轴角度讲，由于IBS与压力密切相关，适量摄入咖啡可能有助于缓解由精神压力引起的肠道症状[34-35]。然而，本研究结论与一项伊朗的横断面研究结果相悖[36]，该研究表明咖啡的摄入量可能是IBS的危险因素，并指出咖啡因可能会干扰胃肠道系统的神经调控，导致应激激素（如皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素）水平升高[37]，这些激素的升高可能促进IBS的发病和进展。以上研究结果之间的差异可能源于观察性或回顾性研究存在的混杂因素，这些因素可能会扰乱暴露与结果之间的关系，从而影响因果推断的准确性。
干果摄入与IBS风险降低之间的关联，近年来受到了越来越多的关注。研究表明，干果富含多种植物化学物质和生物活性化合物，它们具有抗氧化作用，有助于清除自由基，减轻氧化应激引起的组织损伤、衰老以及其他慢性疾病的风险，从而对健康产生积极影响[38-39]。特别是在坚果类干果中，其含有的不饱和脂肪酸、膳食纤维、维生素和矿物质等成分被认为有助于维持肠道健康 [40]。不同类型的干果含有不同的营养成分，可通过不同的机制影响肠道健康。例如，杏仁、核桃、腰果等坚果富含健康脂肪酸，具有抗炎作用，可通过减轻肠道炎症缓解IBS的症状[41]；而其他干果（如柑橘的干果）则富含膳食纤维和抗氧化剂，能够调节肠道菌群，促进肠道健康。黄酮类化合物，作为柑橘的干果中的有效成分，可通过抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的NF-κB信号通路，降低环氧化酶-2和诱导型一氧化氮合酶的表达，从而减轻肠道炎症[42]。此外，希腊的一项研究也发现葡萄干具有抗氧化和抗炎特性，有助于保护和修复肠道屏障，减轻IBS症状[43]。干果对IBS的益处还可能源于其丰富的膳食纤维。纤维不仅有助于调节肠道蠕动，改变排便习惯，缓解便秘或腹泻症状，还能被肠道益生菌发酵，促进有益菌群的生长，从而改善肠道微生态平衡 [38]。然而，干果如何具体影响IBS的机制以及其他影响因素仍需进一步研究。
本研究存在一些局限性。首先，研究使用的暴露和结局变量GWAS数据均来源于欧洲人群。考虑到IBS发病可能与种族、地域和文化差异密切相关，因此结果可能无法直接推广至所有人群。未来研究需更多来自不同种族的GWAS数据，以进一步验证该结果的普适性。此外，在研究暴露因素时是将其作为一个整体进行分析，并未按具体的进食方式或频率进行细分，这一点在未来的研究中应予以更巧妙的处理。同时，尽管研究结果揭示了干果摄入与降低IBS风险之间潜在的因果关系，但尚未明确具体是哪种干果类型带来了该益处，相关效益的具体类别也尚不清晰。最后，本研究未对IBS不同亚型进行深入分析。目前尚缺乏针对IBS亚型的大型GWAS汇总数据，且考虑到IBS不同亚型可能对饮食因素的反应存在差异，未来研究应将IBS亚型作为分析的重要维度，深入探索不同亚型对饮食因素的因果关系。
在MR研究中，处理多效性带来的偏倚是确保研究结果有效性和可靠性的重要步骤。受多效性的影响，MR结果可能存在偏倚，通过合理选择SNP、使用合适的统计方法进行调整以及进行敏感性分析等措施均可以减少多效性对结果的影响。本研究通过使用MR-Egger法和MR-PRESSO法来检测和处理多效性问题，以确保研究主要结果整体是稳定的。然而去除多效性SNP后可能导致样本量减少，且可能对效应估计值产生变化，对结果的解释需更加谨慎。在进行MR分析时，全面评估所有可能的偏倚源，确保结果的可靠性是至关重要的。
本研究强调了饮食在IBS预防和管理中的重要性。在公共卫生方面，通过饮食干预和健康教育可以提高人们的意识，倡导健康饮食习惯；在临床实践中，医生可以结合患者的饮食习惯，提供个性化的饮食建议，帮助其更好地管理症状，减少IBS的发病风险。未来的研究应深入探索更广泛的饮食选择及其潜在机制，旨在为建立科学的饮食策略提供证据，以支持早期预防IBS，并减少因不良饮食习惯导致的疾病负担。
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计、数据分析和论文撰写：张惠芳；文献检索和资料整理：汪彦平、王慧敏、马小彤；论文指导和经费支持：郭庆红；文章选题和论文修订：陈兆峰
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可在公开数据库IEU OpenGWAS project（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）以及FinnGen数据库（https://www.finngen.fi/）网站获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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