高血压是心血管疾病和肾脏疾病的主要危险因素，也是过早死亡的重要原因，已成为全球公共卫生面临的重大问题[1]。大量流行病学和临床研究已证实高盐膳食与血压升高之间的因果关系 [2-3]。美国心脏协会将部分人群在盐摄入量变化时表现出血压水平变化的生理特征定义为血压盐敏感性（salt sensitivity of blood pressure，SSBP）[4]。SSBP在个体间存在一定差异，根据盐负荷和利尿后的血压变化，可分为盐敏感（salt sensitive，SS）个体和盐抵抗（salt resistant，SR）个体[5]。与SSBP相关的高血压称为盐敏感性高血压（salt sensitive hypertension，SSH），是原发性高血压的一种中间遗传表型[6]。在高盐摄入的情况下，盐敏感个体的心血管系统调节功能受损，机体通过升高血压促进钠盐排泄，从而诱发SSH[4]。盐敏感性遗传流行病学研究表明，我国高血压患者中SSH检出率约为50%~75%[7]。此外，与非SSH患者相比，SSH患者心脏、肾脏等靶器官的损害发生得更早，且损害程度更为严重[8]。因此，早期识别SSH的生物标志物对其早期预防和精准诊治具有重要意义。
代谢物位于基因调控网络的下游，提供系统生物学的终端信息，且与高阶表型密切相关[9]。目前，代谢组学已广泛应用于揭示复杂表型的生物标志物和致病机制，为深入理解疾病的潜在致病机制提供了宝贵的生物学见解[10-11]。部分研究发现，谷氨酰胺、丝氨酸和β-氨基异丁酸[12- 14]等代谢物与SSH显著相关。然而，现有研究主要集中于SSBP代谢生物标志物的探索，而关于SSH代谢生物标志物的研究仍较为有限，且大多数研究为观察性研究。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析通过将遗传变异作为工具变量，评估暴露和结局之间的因果关系。由于遵循等位基因随机分配原则，MR能够显著降低混杂因素和反向因果关系的干扰，已广泛应用于代谢物与心血管疾病因果关系的研究[15]。本研究基于血压盐敏感性系统流行病学队列（System Epidemiology Study on Salt Sensitivity of Blood Pressure，EpiSS）基线调查数据，采用血浆代谢组学和全基因组检测技术，结合关联分析和MR分析方法，探索血浆代谢物与SSH之间的潜在因果关系，旨在为SSH的早期预防和精准诊治提供新的证据和策略。
1 资料与方法
1.1 研究对象
研究对象来自于EpiSS队列基线调查[16]。纳入标准：①年龄为35~70岁；②汉族；③无血缘关系的独立个体。排除标准：①孕妇；②肾脏疾病患者；③恶性肿瘤患者；④自主低钠饮食的个体。共纳入60名研究对象，分为盐抵抗非高血压组、盐敏感非高血压组、盐抵抗高血压组和盐敏感高血压组。本研究经首都医科大学医学伦理委员会批准（批号：Z2023SY025），所有参与者在加入研究前均已签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料及样本采集
采用标准化问卷收集研究对象一般情况（姓名、性别、年龄、婚姻、教育水平、职业状况等）、生活行为方式（吸烟、饮酒等）、疾病和健康状况（患病史、家族史等）。使用真空抗凝采血管采集受试者5 mL外周静脉血液样本，分离血浆用于代谢组学检测，白细胞提取DNA用于基因分型检测，所有样本均保存在-80 ℃冰箱中用于后续实验。
1.2.2 盐敏感性高血压判定方法
采用改良Sullivan急性口服盐水负荷及呋塞米排钠缩容试验（Modified Sullivan's Acute Oral Saline Load and Diuresis Shrinkage Test，MSAOSL-DST）判定SSBP[16]。具体步骤如下：①受试者静坐15 min后，测量基线血压（BP0）；②受试者在30 min内饮用1 L 0.9%生理盐水，2 h后再次测量血压（BP1），此为急性生理盐水负荷期；③ 口服呋塞米40 mg后2 h测量血压（BP2），此为利尿缩容期。平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）=（1/3×收缩压）+（2/3×舒张压）。ΔMAP1=MAP1-MAP0，ΔMAP2=MAP2-MAP1。若ΔMAP1≥5 mmHg或ΔMAP2≤- 10 mmHg，则定义为SS，其他个体定义为SR。根据2018年《中国高血压防治指南》[17]，原发性高血压定义为在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压 ≥90 mmHg，以及正在使用降压药物的高血压患者。
1.2.3 血浆非靶向代谢组学检测
使用Ultimate TM 3000超高效液相色谱串联Q Exactive TM 四极杆-静电场轨道阱高分辨率质谱仪（Thermo Scientific，USA）在正离子和负离子检测模式下进行非靶向代谢组学检测。通过与人类代谢组数据库（human metabolome database，HMDB）和mzCloud在线数据库对比化学式、保留时间和代谢途径，以注释代谢物结构。非靶向代谢组学共检测到970种代谢物，其中944种为已知代谢物，26种为未命名代谢物。对代谢物相对丰度进行归一化和对数转换[18]，以减少样本间批次效应和系统误差。
1.2.4 DNA提取和全基因组检测
采用全血基因组DNA提取试剂盒（磁珠法，AU18016，BioTeke，北京），提取基因组DNA，使用NanoDrop 2000仪器（Thermo Fisher Scientific，美国）检测DNA样品的光密度（optical density，OD）值，260/280比值在1.7至2.1之间表明DNA纯度较高。采用Illumine HD 芯片试剂盒（Illumina，美国）对DNA进行基因分型检测，并利用PLINK v1.9软件对基因分型数据进行单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）和样本的质量控制，最终得到54例样本和4 241 225个SNP位点供后续分析。
1.3 统计学分析
1.3.1 代谢物与SSH关联性分析
计量资料采用均值和标准差（
）表示，使用单因素方差分析进行组间比较；分类变量采用频数和百分比（n，%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用多因素Logistic回归模型调整年龄、性别和BMI后，分析代谢物与SSH之间的关联，比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（95% confidence interval，95%CI）用于评估代谢物与SSH之间的关联强度。为控制多重比较带来的假阳性结果，对所有P值进行FDR（false discovery rate）校正，校正后的P值用于进一步判断代谢物与SSH之间的统计学关联。为评估不同组别之间代谢物的表达差异，使用小提琴图对各组的代谢物表达水平进行可视化。均采用双侧检验，以P ＜0.05为差异具有统计学意义。
1.3.2 单样本孟德尔随机化分析
利用PLINK v1.9软件分别构建代谢物的遗传风险评分（genetic risk score，GRS）作为工具变量。简单GRS通过计算每种代谢物的SNP风险等位基因的数量总和获得；加权GRS则通过计算每种代谢物对应SNP的风险等位基因个数及其效应量β的加权获得。
采用两阶段最小二乘法（two-stage least squares，2SLS）分析代谢物与SSH之间的因果关系。2SLS方法包括两个阶段：第一阶段，使用线性回归模型评估GRS与代谢物之间的关联强度，并估算代谢物的预测值；第二阶段，采用Logistic回归模型分析第一阶段预测值与SSH之间的关联。模型1调整年龄和性别；模型2调整年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒状况。OR值表示代谢物的GRS每增加单位标准差，患SSH风险增加的倍数。
1.3.3 两样本孟德尔随机化分析
1.3.3.1 数据来源
代谢物神经酰胺Cer（d34:0）和Cer（d40:1）数据分别来自Cadby等[19]和Harshfield等[20]的GWAS研究。以上GWAS数据可从GWAS Catalog中免费获取（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）。SSH的GWAS数据来自EpiSS研究，共包含1 684例研究对象，其中198例为SSH患者。
1.3.3.2 工具变量选择
本研究以代谢物为暴露因素，SSH为结局因素。首先，在全基因组范围内，以P＜1×10-5为阈值，筛选与代谢物显著关联的SNPs。根据R2＜0.001，kb=10 000的标准，剔除存在连锁不平衡的SNPs，确保所选SNPs之间相互独立。使用F统计量评估工具变量的强度，当F统计量＞10时，认为该工具变量是强工具变量。
1.3.3.3 统计方法
逆方差加权法（inverse variance weighting，IVW）作为两样本MR分析的主要方法，同时采用MR-Egger回归、加权中位数法（weighted median estimator，WME）、简单模式（simple mode，SM）和加权模式（weighted mode，WM）作为补充方法，进行全面的评估。代谢物与SSH的因果关系采用OR值表示。采用Cochran's Q检验及其P值评估工具变量的异质性，P＞0.05表示不存在显著异质性。使用MR-Egger截距检验评估是否存在水平多效性。采用MR-PRESSO方法评估MR分析结果中可能存在的离群SNPs，进而检验MR分析结果的稳定性和可靠性。所有统计分析均使用R 4.3.3软件进行。
2 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入60例研究对象，年龄范围为35~70岁，其中，盐抵抗非高血压组、盐敏感非高血压组、盐抵抗高血压组和盐敏感高血压组各15例。舒张压、MAP、ΔMAP1和ΔMAP2在四组间的差异有统计学意义（P＜0.05），其余变量在四组间的差异无统计学意义，见表1。
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表格1 研究对象基本特征及组间比较（ x ± s）
Table1.Basic characteristics and group comparison of study participants ( x ± s)
注：*为分类变量采用频数和百分比（n，%）表示；#通过Fisher确切概率计算；BMI.身体质量指数；MAP.平均动脉压；ΔMAP1.急性盐水负荷期平均动脉压变化值；ΔMAP2.利尿缩容期平均动脉压变化值。
2.2 代谢物与SSH关联分析
以代谢物水平为自变量，以是否患有SSH为因变量，调整年龄、性别和BMI进行多因素Logistic回归分析。结果显示，共有73种代谢物与SSH之间关联存在统计学意义（P＜0.05）。经FDR校正后，神经酰胺Cer（d34:0）和Cer（d40:1）仍与SSH呈显著正相关，OR值（95%CI）分别为1.55（1.36，1.76）和2.19（1.66，2.91），其余代谢物与SSH之间关联未通过多重检验校正水平（表 2）。神经酰胺Cer（d34:0）和Cer（d40:1）的表达水平如图1所示，SSH组的神经酰胺Cer（d34:0）和Cer（d40:1）水平与其他三组之间均存在统计学差异（P＜0.05）。
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表格2 代谢物与盐敏感性高血压的多因素Logistic回归分析结果
Table2.Multivariable Logistic regression analysis of metabolites and salt sensitive hypertension
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图1 Cer（d34:0）和Cer（d40:1）的组间差异小提琴图
Figure1.Violin plots of group differences in Cer (d34:0) and Cer (d40:1)
注：A.神经酰胺Cer（d34:0）；B.神经酰胺Cer（d40:1）；SRN.盐抵抗非高血压组；SSN.盐敏感非高血压组；SRH.盐抵抗高血压组；SSH.盐敏感高血压组；*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001。
2.3 单样本孟德尔随机化分析
Cer（d34:0）共纳入55个工具变量，Cer（d40:1）共纳入8个工具变量，分别计算其简单GRS和加权GRS。单样本MR模型调整年龄和性别后，Cer（d40:1）的简单GRS [OR=2.627，95%CI（1.953，3.535）]和加权GRS [OR=3.144，95%CI（1.217，8.125）]均与SSH存在因果关系（P＜0.05）；而Cer（d34:0）的简单和加权GRS均未显示与SSH之间存在因果关系（P＞0.05）。在调整年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒状况后，Cer（d40:1）仍与SSH存在因果关系，简单GRS的OR值为2.470[95%CI（1.887，3.234）]，加权GRS的OR值为3.362[95%CI（1.303，8.674）]（P＜0.05）；Cer（d34:0）与SSH之间无因果关系（P＞0.05），见表3。
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表格3 代谢物与盐敏感性高血压的单样本孟德尔随机化分析
Table3.One-sample Mendelian randomization analysis of metabolites and salt sensitive hypertension
注：GRS.遗传风险评分；模型1调整年龄和性别变量；模型2调整年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒状况变量。
2.4 两样本孟德尔随机化分析
IVW模型结果显示，Cer（d34:0）和Cer（d40:1）与SSH无因果关系（P＞0.05），使用MR-Egger回归、WME、SM和WM法进行分析，亦未发现Cer（d34:0）和Cer（d40:1）与SSH之间存在因果关系；敏感性分析未发现异质性和多效性，MR结果稳健（P＞0.05），见表4。
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表格4 代谢物与盐敏感性高血压的两样本孟德尔随机化分析
Table4.Two-sample Mendelian randomization analysis of metabolites and salt sensitive hypertension
注：IVW.逆方差加权法；MR-Egger.MR-Egger回归法；WME.加权中位数法；SM.简单模式；WM.加权模式。
3 讨论
本研究基于EpiSS研究数据，开展非靶向代谢组学和全基因组检测，并采用Logistic回归分析和MR分析方法，探讨血浆代谢物与SSH之间的关联和因果关系。关联分析结果显示，经FDR校正后，Cer（d34:0）和Cer（d40:1）与SSH之间存在正相关关系，可能是SSH的危险因素。单样本MR分析结果表明，Cer（d40:1）与SSH存在因果关系，而Cer（d34:0）与SSH之间未发现直接的因果关系。通过利用公共数据库中的代谢物GWAS数据进行两样本MR分析，并在严格质量控制和敏感性分析后，未能找到Cer（d34:0）和Cer（d40:1）与SSH之间存在因果关系的证据。
代谢组学作为反映机体内环境状态变化的重要指标，不但检测简便，而且能够在代谢物水平上放大基因和蛋白质表达的微小变化，从而更全面地反映细胞功能、细胞活动以及外暴露（如膳食摄入）的影响[21-22]。目前，代谢组学已广泛应用于探索多种疾病表型的生物标志物和致病机制。Chen等[23]开展高血压非靶向代谢物组研究，发现高血压患者的6种血浆代谢物水平升高，37种血浆代谢物减少，这些代谢物可能成为高血压治疗和干预的潜在靶点。Shi等[13]对慢性饮食盐负荷者开展非靶向代谢组学，结果发现2-甲基丁酰肉碱和异亮氨酸等代谢物与高血压存在关联。Zhang等[14]通过代谢组学研究发现谷氨酰胺是SSBP的保护性代谢物，为识别SSBP生物标志物和探索SSH的致病机制提供了重要线 索。
本研究结果提示神经酰胺Cer（d34:0）和Cer（d40:1）可能是SSH的危险因素。神经酰胺作为构成鞘脂的重要组成部分，是游离脂肪酸丰度的细胞内信号，启动细胞在生理或营养应激时应对脂质负担的反应，在高血压、动脉粥样硬化、2型糖尿病和脂肪肝的病理生理过程中发挥重要作用[24]。目前，神经酰胺已被证实是不良心血管疾病结局的准确生物标志物[25]。Lee等[26]发现，急性缺血性卒中患者发生卒中后的48~72 h内，鞘氨醇-1-磷酸和超长链神经酰胺水平显著降低，提示神经酰胺可能是急性缺血性卒中患者的潜在预后生物标志物。Mantovani等[27]则发现，对于确诊或疑似冠状动脉疾病的患者，血浆神经酰胺是应激性心肌灌注缺陷的独立预测因子。
本研究进一步对识别到的SSH相关代谢物开展单样本MR分析，结果表明Cer（d40:1）与SSH之间存在因果关系，提示神经酰胺可能在SSH的发生发展中起到重要作用。神经酰胺作为信号分子，参与缺血/再灌注和毒性损伤引起的急性肾损伤，进而导致SSH的发生[28]。然而，在两样本MR分析中并未发现两者之间存在显著的因果关系，可能与样本量、数据来源和工具变量的差异有关。开展进一步的研究，特别是通过增加样本量和优化工具变量，可能有助于更好地揭示神经酰胺在SSH中的潜在因果作用。此外，Cer（d34:0）与SSH之间未发现因果关系，这可能是由于两者之间的因果关系受到SSH其他相关间接途径的影响，从而导致两者间存在相关性，但缺乏直接的因果关系。仍需进一步研究探索并验证Cer（d34:0）与SSH之间的关系。
本研究也存在一定的局限性。首先，纳入的研究对象样本量较少，可能存在假阴性结果，限制了发现更多与SSH存在关联的代谢物，未来需扩大样本量并进行靶向代谢组学检测进一步验证研究结果。其次，由于代谢物的GWAS数据主要来自欧洲人群，后续应该在更大规模的亚洲人群中开展MR分析。
综上所述，本研究基于非靶向代谢组学识别出神经酰胺Cer（d34:0）和Cer（d40:1）是SSH相关的生物标志物，通过MR分析提示Cer（d40:1）水平与SSH的发生风险存在正向因果关系。该结果为SSH的早期筛查提供了代谢生物标志物，也为深入探索SSH的致病机制提供了新的思路。
伦理声明：本研究经首都医科大学医学伦理委员会批准（批号：Z2023SY025），所有参与者在加入研究前均已签署知情同意书
作者贡献：研究指导：张玲；研究设计与实施：张玲、杨晓俊；数据和图像分析：杨晓俊、张博闻、李博雅；查阅文献：温馥源、屈艾彬、姚昕玥；撰写和修改文章：张玲、杨晓俊
数据获取：本研究使用和（或）分析的数据来自于EpiSS队列研究和GWAS Catalog公开数据库（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）
利益冲突声明：无
致谢：感谢EpiSS队列研究的所有参与者以及北京和辽宁省11个社区卫生中心所有参与数据收集和调查的工作人员
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