目的  研究绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）患者初次骨折（initial fracture，IF）的影响因素。

方法  回顾性收集2018年1月至2023 年12月就诊于西安市中心医院骨科、内分泌科的PMOP患者的临床资料，根据骨折史将患者分为分为IF组和未骨折（non-fracture，NF）组。采用Logistic回归分析PMOP患者发生IF的影响因素，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及其曲线下面积（area under curve，AUC）探讨相关指标的预测价值。

结果  共纳入370例PMOP患者，其中IF组256例，NF组114例，IF发生率为69.19%。Logistic回归分析结果显示，高约翰霍普金斯跌倒风险评估量表（JHFRAT）评分[OR=1.339，95%CI（1.151，1.557）]、高中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）[OR=2.163，95%CI（1.105，4.237）]、碱性磷酸酶（ALP）升高[OR=1.014，95%CI（1.004，1.024）]是PMOP患者发生IF的危险因素；而居住地为城市[OR=0.333，95%CI（0.113，0.984）]、高骨密度（BMD）[OR=0.609，95%CI（0.395，0.937）]、高全身免疫炎症指数（SII）[OR=0.998，95%CI（0.997，0.999）]、高尿酸（UA）[OR=0.992，95%CI（0.987，0.997）]是PMOP患者发生IF的保护因素。ROC曲线分析结果显示，联合三项指标（JHFRAT评分+NLR+SII）的AUC为0.834[95%CI（0.792，0.876）]。

结论  PMOP患者JHFRAT评分较高、NLR与ALP水平较高，以及BMD、SII、UA水平较低会增加IF发生风险，其中联合JHFRAT评分、NLR、SII对于IF有着较高的预测价值。

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）主要是由于绝经后雌激素水平下降，导致雌激素对破骨细胞的抑制作用减弱，骨吸收增加，骨重塑活跃且不平衡，致使骨小梁变薄或骨折，造成骨强度下降，最终导致骨质疏松症[1]。骨质疏松性骨折，也称为脆性骨折，是指在轻微创伤或日常活动中发生的骨折。由于雌激素的缺乏，女性比男性更容易更早发生骨质疏松性骨折[2-3]。有研究显示，PMOP患者初次骨折（initial fracture，IF）发生率为40.7%[4]。患者发生骨折后不仅生活质量下降、独立性丧失、死亡率上升，同时也增加了家庭和社会的经济负担[5]。因此及早发现并预防骨折的发生具有重要意义，本研究旨在分析PMOP患者发生IF的影响因素并探讨相关指标的预测价值，为早期预防IF提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性分析2018年1月至2023年12月就诊于西安市中心医院骨科、内分泌科的PMOP患者的临床资料。纳入标准：①年龄 ≥45岁患有骨质疏松症的绝经后女性，绝经后女性指停经≥12个月而排除妊娠等生理原因停经者，包含非自然绝经者；②骨质疏松症诊断符合WHO骨质疏松疾病诊断标准（骨密度T值 ≤ -2.5SD）[6]。排除标准：①骨质疏松性骨折再骨折患者；②继发性骨质疏松症；③恶性肿瘤骨转移导致的病理性骨折；④合并其他可能严重影响骨骼或软组织代谢疾病，如甲亢、骨结；⑤ 合并有重大疾病、器官衰竭疾病者；⑥病历资料不全。其中骨折的诊断标准为经影像学检查（X线或核磁共振扫描）确诊为骨折。本研究经西安市中心医院伦理委员会审查通过（批号：LW-2023-030），已获患者知情同意。

本研究样本量的计算依据抽样调查估计总体率的计算公式[7]：N=Z²_α/2 P(1-P)/δ²，设定允许误差δ=0.05，参考既往研究[8]显示，PMOP患者骨折的发生率为31.4%，α=0.05，Z_0.05/2=1.96，P=0.314，计算样本量为331例，考虑各种原因可能造成的病例缺失，增加10%样本量，最终样本量至少为364例。根据骨折史将患者分为IF组和未骨折（non-fracture，NF）组。骨折史由初诊时患者自述及影像学检查结果显示为初次新发骨折。

1.2 资料收集

查阅医院电子病历系统，收集患者各项资料，包括年龄、体重、身高、体重指数（body mass index，BMI）、初潮年龄、绝经年龄、绝经时间、生产次数、合并症（高血压、冠心病、脑梗死、慢性肝炎）、阿司匹林用药史、约翰霍普金斯跌倒风险评估量表（Johns Hopkins Fall Risk Assessment Tool，JHFRAT）评分、骨密度（bone mineral density，BMD）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、尿酸（uric acid，UA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血钙（calcium，Ca）、血磷（phosphorus，P）等，其中SII=中性粒细胞计数×血小板计数 /淋巴细胞计数。

1.3 统计学分析

统计分析采用SPSS 21.0软件。计数资料以例数和百分比（n，%）表示，两组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。正态分布的计量资料以均数和标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P₂₅，P₇₅）]表示，两组比较采用Mann-Whitney  U检验。以单因素分析中有统计学差异的变量为自变量进行多因素Logistic回归分析，探讨影响PMOP患者发生IF的因素，将Logistic回归分析中具有统计学差异的指标纳入受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析相关因素对PMOP患者IF的预测价值，并计算曲线下面积（area under curve，AUC）。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入370例PMOP患者，IF组256例，NF组114例，IF发生率为69.19%。单因素分析结果显示，两组患者在年龄，绝经时间、生产次数、居住地、合并脑梗、近一年内出现跌倒史、BMD、UA、淋巴细胞计数、JHFRAT评分、中性粒细胞计数、NLR、SII、ALP、Hcy方面差异具有统计学意义（P ＜0.05），详见表1。

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  表格1 绝经后骨质疏松症患者发生初次骨折的单因素分析[M（P25，P75）]

  Table1.Univariate analysis of IF in postmenopausal patients with osteoporosis [M (P25, P75)]

  注：*正态分布的计量资料以均数和标准差（ x ± s）表示；#计数资料以例数和百分比（n，%）表示；a为Fisher精确检验结果；BMI. 体重指数（body mass index）；JHFRAT. 约翰霍普金斯跌倒风险评估量表（Johns Hopkins Fall Risk Assessment Tool）；BMD. 骨密度（bone mineral density）；NLR. 中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio）；SII. 全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index）；UA. 尿酸（uric acid）；ALP. 碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）；Hcy. 同型半胱氨酸（homocysteine）；Ca. 血钙（calcium）；P. 血磷（phosphorus）。

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2.2 Logistic回归分析

以单因素分析中具有统计学意义的变量为自变量纳入Logistic回归分析，结果显示高JHFRAT评分[OR=1.339，95%CI（1.151，1.557），P＜ 0.05]、高NLR[OR=2.163，95%CI（1.105，4.237），P＜0.05]、ALP升高[OR=1.014，95%CI（1.004，1.024），P＜0.05]是PMOP患者发生IF的危险因素；居住地为城市[OR=0.333，95%CI（0.113，0.984），P＜0.05]、高BMD[OR=0.609，95%CI（0.395，0.937），P＜0.05]、高SII[OR=0.998，95%CI（0.997，0.999），P＜0.05]、高UA[OR=0.992，95%CI（0.987，0.997），P＜0.05]是PMOP患者发生IF的保护因素；而年龄、绝经时间、生产次数、合并脑梗死、近1年出现跌倒史、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、Hcy对IF的影响均未达到统计学意义（表2）。

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  表格2 绝经后骨质疏松症患者发生初次骨折的Logistic回归分析

  Table2.Logistic regression analysis of the occurrence of IF in PMOP patients

  注：JHFRAT评分. 约翰霍普金斯跌倒风险评估量表评分（Johns Hopkins Fall Risk Assessment Tool）；BMD. 骨密度（bone mineral density）；NLR. 中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio）；SII. 全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index）；UA. 尿酸（uric acid）；ALP. 碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）。

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2.3 ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示，JHFRAT评分的AUC为0.784[95%CI（0.734，0.834）]，灵敏度为82.0%，特异度为61.4%；BMD的AUC为0.578 [95%CI（0.517，0.638）]，灵敏度为99.2%，特异度为66.0%；NLR的AUC为0.767[95%CI（0.716，0.818），P＜0.001]，灵敏度为90.2%，特异度为50.0%；SII的AUC为0.732[95%CI（0.676，0.787）]，灵敏度为75.0%，特异度为62.3%；UA的AUC为0.629[95%CI（0.568，0.689）]，灵敏度为86.0%，特异度为100.0%；ALP的AUC为0.667[95%CI（0.607，0.727）]，灵敏度为51.2%，特异度为75.4%；联合三项指标（JHFRAT评分+NLR+SII）的AUC为0.834[95%CI（0.792，0.876）]，灵敏度为77.7%，特异度为74.6%（表3）。

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  表格3 绝经后骨质疏松症患者发生初次骨折的ROC曲线分析

  Table3.ROC curve analysis of IF in PMOP patients

  注：JHFRAT评分. 约翰霍普金斯跌倒风险评估量表评分（Johns Hopkins Fall Risk Assessment Tool）；BMD. 骨密度（bone mineral density）；NLR. 中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio）；SII. 全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index）；UA. 尿酸（uric acid）；ALP. 碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）。

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3 讨论

绝经后妇女由于雌激素缺乏，导致骨质流失和骨微结构受损，骨折风险增加[9]。一项国内研究显示，PMOP患者的IF发生率为40.6%[4]；而Tuzun等[10]研究显示，PMOP患者的骨折发生率为68.4%，与本研究（69.19%）基本一致。

本研究结果显示，高JHFRAT评分、高NLR和高ALP水平是PMOP患者发生IF的危险因素。JHFRAT评分用于住院患者的跌倒风险评估，评分越高表明患者发生跌倒的风险也越高[11]；而跌倒风险与骨折发生风险存在正相关性 [12]，因此JHFRAT评分越高，其骨折发生风险也越高。NLR是中性粒细胞数量与淋巴细胞数量的比率。外周血中中性粒细胞数量的增加表明机体存在急性炎症，而淋巴细胞数量的减少则会降低机体的免疫防御能力，因此NLR反映了机体的急性炎症和免疫防御能力。炎症是机体在老年骨质疏松症发生过程中的重要应激反应，NF-κB受体激活蛋白配体（RANKL）诱导破骨细胞祖细胞融合和破骨细胞活化，直接影响骨量和骨质的变化，而RANKL主要受NLR调控。高水平的RANKL会导致NLR升高，而高水平的RANKL会抑制成骨细胞、基质细胞和破骨细胞的活性和分化，促进骨吸收增加，破坏初始骨平衡，从而增加NLR升高患者的骨折风险[13]。宋云霄等[14]的研究也表明，NLR升高是老年骨质疏松症患者骨折的危险因素。ALP是一种水解酶，主要在骨基质成熟过程中合成。在碱性条件下，它通过水解磷脂释放无机磷来增加体内磷含量，同时降解无机磷酸盐，降低焦磷酸盐浓度，促进骨矿化过程，是骨转换的生化标志物[15]。较高的ALP水平会引起骨吸收和骨脱矿质的高骨转换状态，导致骨骼完整性的丧失从而导致骨折风险增加[16]。此外，Xia等 [17]的研究也认为ALP是骨质疏松性骨折的独立影响因素。ALP可近似反映骨代谢水平，可作为PMOP患者IF的早期筛查指标。

本研究结果显示，居住在城市地区、高BMD、高SII和高UA水平是PMOP患者IF的保护因素。骨质疏松知识及相关教育有利于改善绝经后妇女的骨骼健康[18]，刘苇霖等[19]研究结果显示，相比于农村居民，城市居民骨质疏松防治知识及相关教育知晓率更高。城市居民对于疾病的了解程度和重视程度与农村相比较高，对于骨质疏松疾病治疗的积极性与药物依从性也较好 [20]，从而有利于降低骨折的发生风险。体力活动也会影响骨折的发生，与农村人群相比，城市人群体力活动较少，也会降低骨折的发生风险 [21]。BMD是评估骨质疏松性骨折风险的指标，骨折的发生率与骨质流失密切相关[22]。Iconaru等 [23]的研究表明，任何部位的BMD降低都与骨质疏松性骨折显著相关，这与本研究结果一致，但仅凭BMD预测未来骨折的灵敏度相对较低。因此，现在许多临床指南都建议使用结合多种风险因素的预测模型来识别骨折高危人群[24-25]。SII是一种新的炎症指数，根据三种循环免疫细胞（淋巴细胞、中性粒细胞和血小板）的比率，全面反映人体的免疫和炎症状态。SII与骨折风险之间存在正相关[26]，有研究显示SII≥834.89可能增加PMOP患者骨质疏松性骨折风险[27]，其潜在机制涉及炎性微环境激活和免疫损伤诱发的骨稳态紊乱[28]，骨髓中的炎性细胞引发细胞因子和趋化因子的释放，导致骨功能失衡，促进破骨细胞诱导的骨吸收[29]。这种免疫-炎症失衡最终导致骨量减少和骨强度减弱，进而导致骨折。然而本研究发现SII是IF的保护因素，这可能是由于本研究的样本量较小造成，未来仍需大样本量研究来验证本研究结论。UA是嘌呤核苷酸在体内降解的最终产物，也是人体血浆中的主要抗氧化剂，占血清自由基清除能力的60%以上[30]。UA可抑制破骨细胞的生成，减少破骨细胞前体细胞内的活性氧，其可作为抗氧化剂对骨代谢产生保护作用 [31]。Yin等 [32]的Meta分析也显示，血清UA水平升高与较低的骨折风险有关。此外，多项研究表明，较低的UA水平可能与较高的临床骨折发生率有关[33- 34]。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究中来源于骨科的PMOP患者并未检查性激素相关指标，仅部分来源于内分泌科的PMOP患者进行了性激素相关检查，数据缺失大于30%，为保证结果分析的准确性，故本研究并未纳入性激素相关检查指标。其次，NF组样本量较少，这是由于本研究主要探讨IF的影响因素，故排除了再骨折及多次骨折人群，且由于本院人群来源特点，大部分患者多在发生骨折后来我院就诊，就单纯绝经后骨质疏松来我院就诊患者较少，且排除了重复入院的患者，因此阳性病例数远多于阴性病例，可能对结果有一定影响。最后，本研究为回顾性分析，因果论证强度不够。未来可开展多中心大样本、前瞻性研究进一步讨论PMOP患者IF的影响因素。

综上所述，PMOP患者IF发生受到居住地、JHFRAT评分、NLR、ALP、BMD、SII、UA多个因素的影响，其中JHFRAT评分、NLR、SII 3项指标对于IF有着较高的诊断价值，联合三项指标增加了指标的联合应用价值，PMOP患者筛查IF时可重点关注上述三项指标，通过早期预防及干预以减少IF的发生。

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