目的  系统评价阿托吉泮预防性治疗偏头痛患者的有效性和安全性。

方 法  系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、维普、万方和中国生物医学数据库，收集阿托吉泮治疗偏头痛患者的随机对照试验，试验组给予阿托吉泮，对照组给予安慰剂，检索时限均为建库至2024年4月。由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并评估纳入研究的偏倚风险，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结果  共纳入5项RCT，包含患者3 552例。Meta分析结果显示，有效性方面，阿托吉泮组偏头痛患者平均每月偏头痛天数[SMD=-0.40，95%CI（-0.48，- 0.31）]、平均每月头痛天数[SMD=-0.40，95%CI（-0.48，-0.31）]、平均每月急性药物使用天数[SMD=-0.45，95%CI（-0.53，- 0.36）]均显著低于安慰剂组；而平均每月偏头痛天数较基线减少50%的患者数[RR=1.83，95%CI（1.40，2.38）]显著高于安慰剂组；安全性方面，两组患者总不良反应发生率[RR=1.02，95%CI（0.88，1.20）]、严重不良反应发生率[RR=1.33，95%CI（0.75， 2.33）]的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

结论  阿托吉泮预防性治疗偏头痛患者时具有良好的疗效和安全性，受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。

偏头痛是一种常见的神经血管疾病，特点是单侧头痛和反复发作，并可能伴有全身症状如恶心、呕吐、畏光和恐音[1]，可能影响患者执行日常生活活动的能力。年轻人和中年人是偏头痛发作的主要人群，特别是女性的发病率较高[2-3]。全世界至少有10亿人患有偏头痛[4]。由于生理疼痛、活动不适和治疗的累积成本，偏头痛给个人和社会带来了巨大的负担，偏头痛的预防性治疗目标包括减少发作频率、减轻发作程度、减少功能损害、增加急性发作期治疗的疗效[2]。

目前，临床上使用抗高血压药、抗抑郁药和抗癫痫药作为减少偏头痛发作天数的口服药，但很多预防治疗不耐受且效果不佳[5]。近年来，人们发现偏头痛发作可能与降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）的激发作用有关，CGRP具有扩张血管、促进炎症、调节神经元敏化和增强体感疼痛的功能，其受体位于几乎所有可能涉及偏头痛发病的部位[6]。CGRP受体拮抗药-CGRP单克隆抗体已被用于偏头痛预防治疗[7]，这些新药提供了一种有效的治疗选择，但其通常需要经皮下或静脉注射方式使用，对患者造成了一定程度的不便。

2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个专门用于预防发作性偏头痛的口服药物-阿托吉泮（Atogepant），这也是第一个专门用于预防发作性偏头痛的口服药物，推荐的剂量是每天一次，每次10、30或60 mg[8]。然而，尚未发现有研究对阿托吉泮的疗效和安全性进行系统评价。因此本研究采用Meta分析探究不同剂量阿托吉泮预防性治疗偏头痛患者的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象：根据国际头痛学会（IHS）标准，诊断为偏头痛的患者（伴有或不伴有先兆）,年龄为18~80岁；②干预措施：试验组使用阿托吉泮，对照组使用安慰剂；③结局指标：主要结局指标包括平均每月偏头痛天数和总不良反应发生率；次要结局指标 包括平均每月头痛天数、平均每月急性药物使用天数、平均每月偏头痛的天数较基线减少50%的患者数、严重不良反应（serious adverse events，SAE）发生率和具体不良反应发生率；④研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。本研究中偏头痛指通常为一侧头部疼痛，而另外一侧头部不会发生疼痛，疼痛以跳痛为主。头痛指头部各种性质的疼痛，可见于多种疾病,大多无特异性。临床上偏头痛急性期治疗药物主要包括非甾体类抗炎药、阿片类药物、麦角类药物和曲坦类药物等。

排除标准：①基础研究、综述和非RCT研究；②受试者中有＜18岁人群；③重复发表的数据或文献；④无相关结局指标。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、维普、万方和中国生物医学数据库自建库至2024年4月1日关于阿托吉泮在偏头痛患者中的有效性和安全性相关RCT研究，同时检索ClinicalTrails.gov等临床试验注册网站以纳入相关注册试验。中文检索词包括：Atogepant、AGN-241689、阿托吉泮、偏头痛；英文检索词包括：Atogepant、AGN-241689、migraine。根据不同数据库进行相应调整，语种限定为中文和英文。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed 检索策略

  Box1.Search strategy in PubMed

  

1.3 文献筛选与资料提取

2名研究人员通过仔细审查标题、摘要和全文，独立确定符合条件的RCT，若2名研究人员意见不一致时，通过征求第3方意见协商确定，资料提取内容包括：第一作者、发表年份、多中心数量、发表杂志、偏头痛类型、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

2名研究人员根据Cochrane偏倚风险评估工具ROB1.0分别独立对纳入研究偏倚风险进行评价，从随机序列的产生、分配隐藏、对受试者和干预者施盲、对结果评价者施盲、数据结果不完整、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等7个方面评价文献偏倚风险[9]，如有分歧，则征求第3方意见。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行统计学分析。当异质性较小时（P＞0.1且I²＜50%）时，采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。二分类变量合并效应量采用相对危险度（relateive risk，RR）和95%置信区间（confidence interval，CI）表示。连续性变量合并效应量采用标准化均数差（standard mean difference，SMD）和95%CI表示,结果用森林图表示，同时对不同剂量的阿托吉泮进行亚组分析。采用STATA 12.0软件行敏感性分析验证结果稳定性，采用漏斗图评价发表偏倚。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献339篇，按照制定的纳入与排除标准逐步筛选后，5篇RCT纳入Meta分析，具体筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure1.Flow chart of literature screening

  注：*检索的数据库及文献数具体为PubMed（n=85）、Embase（n=96）、Cochrane Library（n=118）、CNKI（n=4）、维普（n=1）、万方（n=27）、中国生物医学数据库（n=7）；#ClinicalTrials.gov（n=1）。

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2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价

共纳入5篇RCT[10-14]，涉及3 552例偏头痛患者，其中阿托吉泮组2 536例，安慰剂组1 016例。发表语种均为英文，纳入文献基本特征见表1。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table1.Basic characteristics of the included studies

  注：①平均每月偏头痛天数；②平均每月头痛天数；③平均每月偏头痛的天数较基线减少50%的患者数；④平均每月急性药物使用天数；⑤总不良反应发生率；⑥严重不良反应发生率；⑦恶心呕吐发生率；⑧上呼吸道感染发生率；⑨鼻咽炎发生率；⑩便秘发生率；⑪泌尿道感染发生率；⑫疲惫感发生率；⑬肌酸激酶升高发生率。

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偏倚风险评价方面，4篇RCT研究[10-11, 13-14]对结果评价者施盲风险均不清楚，1项研究[14]其他偏倚来源为不清楚。除上述情况外，5项研究其他方面均为低偏倚风险，整体文献质量较高，具体见表2。

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  表格2 纳入试验的偏倚风险评价结果

  Table2.Risk of bias assessment of included trials

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2.3 Meta分析结果

2.3.1 平均每月偏头痛天数

4篇RCT[10-13]报告了该结局指标，共2 732例患者。各研究之间异质性较小（I²=0%，P=0.45），固定效应模型Meta分析结果显示，与安慰剂组相比，阿托吉泮组显著降低了平均每月偏头痛天数[SMD=-0.40，95%CI（-0.48，-0.31）]，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。按照阿托吉泮不同给药剂量进行亚组分析，结果显示，阿托吉泮10 mg，qd组[SMD=-0.41，95%CI（-0.56，-0.25）]、30 mg，qd组[SMD=-0.41，95%CI（-0.55，-0.27）]、60 mg，qd组[SMD=-0.39，95%CI（-0.49，-0.29）]、30 mg，bid组[SMD= -0.40，95%CI（-0.54，-0.25）]、60 mg，bid组[SMD= -0.44，95%CI（-0.70，-0.18）]的平均每月偏头痛天数均显著低于安慰剂组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）见表3。

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  图2 平均每月偏头痛天数森林图

  Figure2.Forest plot of monthly migraine days

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  表格3 不同剂量组阿托吉泮亚组分析结果

  Table3.Results of subgroup analysis for different atogepant doses

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2.3.2 平均每月头痛天数

4篇RCT[10-13]报告了该结局指标，共2 732例患者。各研究之间异质性较小（I²=26%，P=0.26）,固定效应模型Meta分析结果显示，阿托吉泮组平均每月头痛天数显著低于安慰剂组[SMD=-0.40，95%CI（-0.48，-0.31）]，差异有统计学意义（P ＜0.05），见图3。按照阿托吉泮不同给药剂量进行亚组分析，结果显示，阿托吉泮10 mg，qd组[SMD=-0.43，95%CI（-0.59，-0.28）]、30 mg，qd组[SMD=-0.42，95%CI（-0.56，-0.28）]、60 mg，qd组[SMD=-0.39，95%CI（-0.49，-0.29）]、30 mg，bid组[SMD=-0.35，95%CI（-0.50，-0.21）]、60 mg，bid组[SMD=-0.36，95%CI（-0.61，-0.10）]平均每月头痛天数均显著低于安慰剂组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

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  图3 平均每月头痛天数的森林图

  Figure3.Forest plot of monthly headache days

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2.3.3 平均每月偏头痛的天数较基线减少50%的患者数

4篇RCT[10-13]报告了该结局指标，共2 732例患者。各研究之间异质性较大（I²=79%，P=0.002），随机效应模型Meta分析结果显示，与安慰剂组相比，阿托吉泮组平均每月偏头痛的天数较基线减少50%的患者数显著增加[RR=1.83，95%CI（1.40，2.38）]，差异有统计学意义（P＜0.05），见图4。按照阿托吉泮不同给药剂量进行亚组分析，结果显示，阿托吉泮10 mg，qd组[RR=1.66，95%CI（1.23，2.23）]、30 mg，qd组[RR=1.63，95%CI（1.07，2.49）]、60 mg，qd组[RR=1.82，95%CI（1.34，2.48）]、30 mg，bid组[RR=1.54，95%CI（1.28，1.84）]、60 mg，bid组[RR=1.53，95%CI（1.20，1.96）]平均每月偏头痛天数较基线减少50%的患者数均显著高于安慰剂组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

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  图4 平均每月偏头痛天数较基线减少50%的患者数的森林图

  Figure4.Forest plot of the number of patients with a 50% reduction in the mean number of migraine days per month compared to baseline

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2.3.4 平均每月急性药物使用天数

4篇RCT[10-13]报告了该结局指标，共2 732例患者。各研究之间同质性较好（I²=0%，P=0.67），固定效应模型Meta分析结果显示，阿托吉泮组平均每月急性药物使用天数显著低于安慰剂组[SMD=-0.45，95%CI（-0.53，-0.36）]，差异有统计学意义（P＜0.05），见图5。按照阿托吉泮不同给药剂量进行亚组分析，结果显示，阿托吉泮10 mg，qd组[SMD=-0.45，95%CI（-0.61，-0.30）]、30 mg，qd组[SMD=-0.49，95%CI（-0.63，-0.35）]、60 mg，qd组[SMD= -0.43，95%CI（-0.53，-0.33）]、30 mg，bid组[SMD=-0.44，95%CI（-0.59，-0.30）]、60 mg，bid组[SMD=-0.44，95%CI（-0.70，-0.18）]平均每月急性药物使用天数均显著低于安慰剂组，差异均有统计学意义（P ＜0.05），见表3。

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  图5 平均每月急性药物使用天数森林图

  Figure5.Forest plot of acute medication use days

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2.3.5 总不良反应发生率

5篇RCT[10-14]报告了该结局指标，共3 552例患者。各研究之间异质性较大（I²=79%，P＜0.001），随机效应模型Meta分析结果显示，阿托吉泮组与安慰剂组总不良反应发生率差异无统计学意义[RR=1.02，95%CI（0.88，1.20），P=0.77]，见图6。按照阿托吉泮不同给药剂量进行亚组分析，结果显示，阿托吉泮10 mg，qd组[RR=1.11，95%CI（0.78，1.56）]、30 mg，qd组[RR=1.08，95%CI（0.79，1.48）]、60 mg，qd组[RR=1.02，95%CI（0.87，1.21）]、60 mg，bid组[RR=1.18，95%CI（0.94，1.48）]的总不良反应发生率与安慰剂组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；而阿托吉泮30 mg bid组总不良反应发生率高于安慰剂组[RR=1.17，95%CI（1.02，1.34）]，差异有统计学意义（P＜0.05）见表3。

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  图6 总不良反应发生率森林图

  Figure6.Forest plot of total incidence of adverse reactions

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然而，阿托吉泮组恶心[RR=1.86，95%CI（1.33，2.61）]和便秘[RR=3.52，95%CI（2.29，5.42）]发生率均显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但两组间其他的不良反应差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

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  表格4 不同不良反应发生率的Meta分析结果

  Table4.Meta-analysis results of different incidences of adverse reactions

  

2.3.6 严重不良反应发生率

5篇RCT[10-14]报告了该结局指标，共3 552例患者。各研究之间异质性较小（I²=10%，P=0.35），固定效应模型Meta分析结果显示，阿托吉泮组和安慰剂组严重不良反应发生率差异无统计学意义[RR=1.33，95%CI（0.75，2.33），P=0.33]，见图7。按照阿托吉泮不同给药剂量进行亚组分析，结果显示，阿托吉泮10 mg，qd组[RR=1.00，95%CI（0.22，4.54）]、30 mg，qd组[RR=0.56，95%CI（0.12，2.58）]、60 mg，qd组[RR=1.29，95%CI（0.66，2.51）]、30 mg，bid组[RR=0.43，95%CI（0.02，8.86）]、60 mg，bid组[RR=0.41，95%CI（0.02，8.38）]的严重不良反应发生率与安慰剂组相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

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  图7 严重不良反应发生率森林图

  Figure7.Forest plot of serious adverse reactions

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2.4 敏感性分析和发表偏倚评估

敏感性分析结果显示，主要结局指标平均每月偏头痛天数和总不良反应发生率的Meta分析结果较稳定，剔除任何单一研究都没有显著变化。以主要结局指标平均每月偏头痛天数绘制漏斗图（图8），漏斗图基本对称，说明该指标不存在明显的发表偏倚。

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  图8 平均每月偏头痛天数的漏斗图

  Figure8.Funnel plot of monthly migraine days

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3 讨论

CGRP是一种在偏头痛发生期间起重要作用的神经肽。通过阻断CGRP受体可治疗和预防偏头痛发作，开发的药物包括小分子CGRP受体拮抗剂和CGRP单克隆抗体[15]。目前，瑞美吉泮（Rimegepant）、Vazegepant、乌布吉泮（Ubrogepant）、阿托吉泮四种CGRP受体拮抗剂在治疗偏头痛的临床试验中显示出良好的疗效和耐受性[16]。但这些CGRP单克隆抗体是大分子，通常静脉或皮下注射。由于其半衰期较长（21~48 d），CGRP单克隆抗体的治疗浓度可持续3个月或更长时间[17]。注射部位的疼痛、硬结会导致个体不良的躯体感觉[18]。而阿托吉泮是第二代小分子CGRP受体拮抗剂，也是目前唯一专门为预防性治疗发作性偏头痛而开发的口服新药，将为患者提供一种方便可接受、每天口服1次、安全有效的预防性治疗药物，于2021年9月28日由美国FDA批准上市[8, 19]。

本研究在先前研究[20-21]的基础上，更新两项Ⅲ期研究，扩大了样本量。有效性方面，进一步证实在预防偏头痛的主要结局（减少平均每月偏头痛天数）和次要结果（减少平均每月头痛天数、平均每月急性药物使用天数、增加平均每月偏头痛发作天数较基线减少50%的患者数）方面，阿托吉泮比安慰剂更有效。值得注意的是，在本研究中，FDA批准的阿托吉泮常规剂量组（60 mg，qd）在降低平均每月偏头痛天数和平均每月头痛天数方面结果的异质性水平有所提高，分别从既往研究的79%和80%提高到现在的56%和54%。安全性方面，本研究新增总不良反应发生率和严重不良反应发生率等安全性指标，同时对可能发生的具体不良反应发生率均进行了分析。结果表明，与安慰剂组相比，阿托吉泮组中最常见的不良反应恶心和便秘等胃肠道症状发生率明显增加，这可能与胃肠道系统中CGRP受体的阻断有关。同时，与最新发表的Meta分析[22]相比，本研究纳入了来源于ClinicalTrials.gov的RCT，值得注意的是，总不良反应发生率、严重不良反应发生率和泌尿道感染发生率因新增样本量，由原来的有统计学差异变为无统计学差异，因此未来仍需更多的RCT加以验证。

影响阿托吉泮疗效和安全性的因素有很多，主要包括用药剂量和使用疗程。然而从目前结果来看，阿托吉泮在主要和次要结局中并没有表现出显著的剂量相关疗效变化，但这并不能说明阿托吉泮没有剂量依耐性。由于数据有限，仅关注阿托吉泮在12周内的短期疼痛反应和副作用，但不能忽视长期疗效和安全性。考虑到患者的耐受性，开始小剂量治疗可能是一种推荐选择。此外，虽在Goadsby等[10]研究中，30 mg，bid和60 mg，bid的阿托吉泮也显示出相应的疗效，但其他研究均未报告该剂量。但考虑到数据的完整性，本研究未将每天两次的剂量排除，未来仍需更多的RCT来探索阿托吉泮与其他剂量和疗程的疗效和安全性差异。

本研究仍存在一定的局限性：①纳入的研究少，样本量小，且无阿托吉泮与阳性对照药物比较的临床试验，尚需更多的RCT以全面评估其疗效和安全性。②随访持续时间较短，对于偏头痛患者来说，可能需要更长的随访来全面评估药物的疗效和安全性。③受RCT数量的限制，纳入偏头痛人群既有急性偏头痛也包括慢性偏头痛患者。未来仍需更多高质量、多中心、多区域RCT加以验证。

综上， 阿托吉泮在预防性治疗偏头痛患者时显示了良好的疗效和安全性，不良反应轻微可耐受，有望成为治疗偏头痛的新选择。对不能耐受CGRP单克隆抗体注射的偏头痛患者来说，阿托吉泮可能会成为偏头痛的新选择。

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