近年来，我国临床中细菌耐药形式严峻，给抗感染治疗带来了巨大挑战[1-2]。其中，尿路感染以革兰阴性杆菌耐药为主，感染菌及耐药情况持续性监测对指导临床用药至关重要[3-4]。多个清热解毒药和清热利湿药已被证实对病原微生物有抑菌作用，对毒性物质有抑制形成或破坏作用 [5- 6]。尿路感染属祖国医学“淋证”范畴，下焦湿热证最为常见，治宜清热泻火、利水通淋。纯中药制剂热淋清颗粒由苗药头花蓼经现代工艺提炼精制而成，具有清热泻火、利尿通淋的功效，虽然已有多个研究[7-11]表明热淋清颗粒单用或联合抗生素治疗尿路感染安全有效，但样本量相对较小。因此，本研究设计和开展了热淋清颗粒治疗下焦湿热型尿路感染的Ⅳ期临床研究，以进一步评价热淋清颗粒在临床使用中的安全性与有效性，指导优化临床给药方案和提高合理用药水平。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究采用多中心、开放性、Ⅳ期临床试验设计，于2015年8月26日至2018年7月28日在广东省中医院、黑龙江省医院、湖南中医药大学第一附属医院、上海市第七人民医院、杭州师范大学附属医院等51家医院纳入下焦湿热型尿路感染患者不少于2 000例，以评估热淋清颗粒治疗下焦湿热型单纯性尿路感染和复杂性尿路感染的有效性与安全性。本试验获得广东省中医院伦理委员会的批准（批号：广东省中医院伦理委员会A2015-12-4-1），所有受试者同意参加本临床试验并已签署知情同意书。
纳入标准：①符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[12]中单纯性尿路感染或复杂性尿路感染的诊断标准；②符合《中医临床诊疗术语证候部分》[13]、《中医内科学》[14]和相关研究[15-16]中下焦湿热证的辩证标准，包括尿频、尿急、尿道灼热刺痛等主症，以及尿赤黄、小腹胀痛不适、腰痛、恶寒发热等次症；③性别、年龄、民族不限。排除标准：①对本试验药物成分或喹诺酮类药物过敏者；②妊娠、哺乳期妇女或近期有生育计划者。
1.2 用药方案
单纯性尿路感染患者给予热淋清颗粒（贵州威门药业股份有限公司）每次8 g、每天3次，开水冲服，3 d后若无好转或病情加重，结合药敏结果联合喹诺酮类抗生素，疗程5 d。复杂性尿路感染患者给予热淋清颗粒（贵州威门药业股份有限公司）每次8 g、每天3次，开水冲服，同时联合喹诺酮类抗生素，疗程7~14 d。对临床治愈的患者进行4周随访，评估复发情况。
1.3 脱落与剔除标准
脱落标准：①出现过敏反应或严重不良事件，研究者判断应停止试验；②发生其他并发症或特殊生理变化，不宜继续接受试验；③依从性差；④不愿意或不可能继续进行试验。剔除标准：①不符合纳入标准而被误纳入者；② 虽纳入但未曾用药者，或无任何复诊记录者；③自行中途换药或加用非规定范围内药物者。
1.4 评价指标
1.4.1 有效性指标
参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》[17]确定有效性指标，疗效评价由不参与临床试验的主治医师及以上职称且经过培训的医生评估。
临床疗效：①临床治愈：用药结束后7 d随访时症状和体征消失，未采取其它抗菌药物治疗；②临床无效：感染症状和体征持续，或用药结束后7 d随访之前出现症状和体征复发，或因目前的感染采取其它抗菌药物治疗。
细菌学疗效：①清除：用药结束7 d后，原感染部位的标本未再培养出原感染的病原体；② 未清除：用药结束7 d后，来自原感染部位的标本仍然培养出原感染的病原体；③假定未清除：对于被判断为临床无效的患者，其未进行或不可能进行细菌培养的情况下，假定细菌未清除；④ 部分清除：用药结束7 d后，在原感染部位分离的多种致病菌中的一种已被清除。
中医证候疗效：①临床痊愈：患者在用药结束7 d后，中医临床症状消失或基本消失，证候积分 ≥95%；②显效：患者用药结束7 d后，中医临床症状明显改善，证候积分≥70%且 ＜95%；③有效：患者用药结束7 d后，中医临床症状有好转，证候积分≥30%且＜70%；④无效：患者用药结束7 d后，中医临床症状无明显改善甚至加重，证候积分＜30%。证候积分计算公式（尼莫地平法）为：[(治疗前总评分-治疗后总评分)/治疗前总评分]×100%。总评分由中医症状分级量化表中症状得分相加获得，详见表1。
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表格1 中医症状分级量化表
Table1.Traditional Chinese Medicine symptom grading and quantification scale
复发：①临床结果：用药结束后7 d随访时无症状和体征，用药结束后4周随访时症状和体征再次出现；②细菌学结果：用药结束后7 d随访时细菌清除，之后直至治疗后4周随访期间，在某一时间进行的尿培养表明原始尿路病原体又为阳性。
1.4.2 安全性指标
依据《药品不良反应报告和监测管理办法》 [18]，按照患者发生的不良事件具体情况和患者的既往病史、伴发病情况以及伴随用药等情况进行综合分析，主要关注恶心、呕吐、腹部胀闷不适等，观察时间至治疗后4周，肯定相关、很可能相关、可能相关计为药物不良反应。不良反应评价由不参与临床试验的主治医师及以上职称且经过培训的医生评估，统计不良反应发生率。
1.5 统计学分析
采用SAS 9.4软件进行数据分析，连续性变量使用均数和标准差（
）表示，分类变量使用频数和百分比（n，%）表示。分析数据集包括：①全分析集（full analysis set，FAS）：尽可能接近符合意向性治疗原则的理想受试者集；②符合方案集（per protocol set，PPS）：充分依从于试验方案的病例子集所产生的数据；③安全性数据集（safety analysis set，SS）：用于汇总安全性与耐受性评价时的受试者集。采用描述性分析方法分析有效性和安全性结果。临床治愈率=临床治愈患者数量/参与临床治愈指标观察总人数×100%；临床治愈率的95%CI计算公式为：p=ln(odds)=ln[X/(n-X)]，SE(p)=SE[ln(odds)]= 
，式中，n为纳入参与临床治愈指标观察总人数，X为临床治愈患者数量，p为临床治愈率，SE（p）为临床治愈率的标准误[19]。
2 结果
2.1 分析数据集
入组下焦湿热型尿路感染患者2 009例，其中单纯性尿路感染患者1 539例，复杂性尿路感染患者470例。进入FAS分析集1 998例，单纯性尿路感染7例和复杂性尿路感染4例患者失访脱落；充分依从于试验方案的进入PPS分析，共1 581例，详见表2。
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表格2 分析数据集患者例数
Table2.Number of patients in analysis datasets
2.2 入组病例基本特征
FAS数据集中，入组患者中男性550例（27.53%），女性1 448例（72.47%），年龄（48.10±16.04）岁，体重（61.22±9.58） kg，身高（163.29±7.00） cm，入院体温（36.55±0.32） ℃。89例（4.46%）受试者过敏史阳性，1 599例（80.15%）为首次发病病例，396例（19.85%）为复发病例。轻度患者1 325例（66.32%），中度患者628例（31.43%），重度45例（2.25%）。424例（21.23%）在入组前48 h内使用过抗生素，538例（26.94%）患有其他疾病并用药治疗，见表3。
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表格3 入组病例基本特征表（n，%）
Table3.Basic characteristics of enrolled patients (n, %)
注：*为连续性变量，使用均数和标准差（x ± s）表示；#存在部分缺失值。
2.3 合并用药情况
试验中185例（12.08%）单纯性尿路感染受试者在单用热淋清颗粒无法很好控制病情的情况下联合使用了喹诺酮类抗生素，而44例（9.44%）复杂性尿路感染受试者在治疗开始时未联合使用喹诺酮类抗生素。
2.4 有效性指标
2.4.1 临床疗效
FAS数据集中，热淋清颗粒治疗尿路感染的临床治愈率为68.57%，其中单纯性尿路感染的临床治愈率为74.41%，复杂性尿路感染的临床治愈率为49.36%。在复杂性尿路感染者中，糖尿病组的临床治愈率为46.84%，前列腺疾病组的临床治愈率为55.13%，绝经期妇女组为51.45%，见表4。
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表格4 尿路感染患者临床疗效分析结果
Table4.Results of clinical efficacy in patients with UTI
注：*未报告其他组的临床治愈情况。
2.4.2 细菌学疗效
FAS数据集中，单纯性尿路感染治疗前细菌培养阳性病例258例，治疗后149例受试者细菌清除，转阴率为57.75%；治疗后可评价的262株细菌中，清除152株，细菌清除率为58.02%。复杂性尿路感染治疗前细菌培养阳性病例136例，治疗后62例受试者细菌清除，转阴率为45.59%；治疗后可评价的148株细菌中，清除65株，细菌清除率为43.92%。
热淋清颗粒用于复杂性尿路感染的不同亚组患者中，糖尿病组的细菌转阴率为25.93%，细菌清除率为25.93%；前列腺疾病组细菌转阴率为66.67%，细菌清除率为66.67%；绝经期妇女组细菌阴转率为47.76%，细菌清除率为47.76%，见表5。
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表格5 复杂性尿路感染各亚组细菌培养及疗效结果（n，%）
Table5.Results of bacterial culture and therapeutic effects in subgroup patients with complex UTI (n, %)
注：*糖尿病组和绝经期妇女组分别有1例和2例数据缺失。
2.4.3 中医证候疗效
FAS数据集中，热淋清颗粒治疗尿路感染的中医证候痊显率（临床痊愈+显效）为72.22%，其中单纯性尿路感染为75.13%，复杂性尿路感染为62.66%；总有效率（临床痊愈+显效+有效）为85.94%，其中单纯性尿路感染为87.47%，复杂性尿路感染为80.90%。复杂性尿路感染不同亚组患者经治疗后，糖尿病组的中医证候痊显率为58.23%，前列腺疾病组为64.10%，绝经期妇女组为62.43%；总有效率糖尿病组为77.22%，前列腺疾病组为84.62%，绝经期妇女组为80.92%，见表6。
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表格6 尿路感染受试者中医证候疗效（n，%）
Table6.Traditional Chinese Medicine syndrome efficacy in patients with UTI (n, %)
注：*未报告其他组的中医证候疗效情况。
2.4.4 复发情况
FAS数据集中，共有1 268例受试者完成了用药结束后4周的随访，其中单纯性和复杂性尿路感染患者分别为1 059例和209例。热淋清颗粒治疗尿路感染患者的临床复发率为2.05%，其中单纯性尿路感染患者为1.70%，复杂性尿路感染患者为3.83%。复杂性尿路感染不同亚组患者经治疗后，糖尿病组的临床复发率为4.17%，前列腺疾病组的临床复发率为3.23%，绝经期妇女组为4.35%，见表7。
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表格7 尿路感染受试者临床复发结果（n，%）
Table7.Results of recurrence in patients with UTI(n, %)
注：*未报告其他组的临床复发情况。
2.5 安全性指标
SS数据集中，单纯性尿路感染受试者发生17例次不良反应，表现为白细胞计数降低（1例次）、结合胆红素升高（1例次）、尿葡萄糖存在（1例次）、血肌酐升高（1例次）、恶心（3 例次）、便秘（1例次）、腹痛（1例次）、呕吐（1 例次）、药疹（1例次）、肝脏功能异常（6 例 次）。复杂性尿路感染受试者发生7例次不良反应，表现为血肌酐升高（1 例次）、恶心（1 例次）、腹部不适（1例次）、腹胀（1例次）、头晕（1例次）、肝脏功能异常（2 例次）。所有不良反应程度为轻度或中度，未发生重度不良反应，且转归良好，见表8。
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表格8 尿路感染受试者不良反应例次数
Table8.Numbers of adverse reaction in patients with UTI
注：存在同一患者发生多个不良反应的情况。
3 讨论
尿路感染主要表现为尿频、尿急及尿痛等症状，病程长且病情易反复，严重影响患者的日常生活，若未及时规范彻底治疗，还可能进一步并发肾盂肾炎、膀胱炎等疾病[20-21]。喹诺酮类药物是治疗尿路感染的主要药物之一，但广泛应用可诱导细菌耐药，使其单独治疗的疗效受影响甚至治疗失败。此外，抗菌药物虽起效快，但细菌仍然可能存在于泌尿系统中，反复的尿路感染易造成尿路的器质性损害[3-4]。对于反复发作的泌尿系感染，可采用中西医结合系统治疗以提高临床疗效、改善治疗效果，且可以减少耐药菌株的产生。
热淋清颗粒是由头花蓼精制而成的纯中药制剂，含有没食子酸、槲皮素等多种有效成分，具有抗菌消炎、清热解毒、利湿通淋、镇痛作用。本试验观察了热淋清颗粒治疗下焦湿热型尿路感染患者的有效性和安全性，共纳入2 009例下焦湿热型尿路感染患者。结果显示，FAS分析集中，1 532例单纯性尿路感染者临床治愈率达74.41%，466例复杂性尿路感染的临床治愈率为49.36%。中医证候痊显率为72.22%，其中单纯性尿路感染为75.13%，复杂性尿路感染为62.66%。此外，仅185例（12.08%）受试者在单药治疗无法很好控制病情的情况下联合使用了喹诺酮类抗生素。可见，对于下焦湿热型单纯性尿路感染，多数患者仅通过热淋清颗粒治疗即可痊愈，且可以有效改善下焦湿热证中医证候。舒则荣等[21]研究结果表明，热淋清颗粒联合左氧氟沙星片治疗细菌培养阳性泌尿系感染患者的治愈率为49.1%。房辉等[10]在一项临床对照试验中发现，热淋清颗粒联合左氧氟沙星片对泌尿系感染的治愈率达70%，高于单独使用左氧氟沙星片的50%。可见，对于复杂性尿路感染，可能受喹诺酮类细菌耐药性较高的影响[2-4]，联合用药并没有获得理想的疗效。为优化尿路感染的临床给药方案及提高合理用药水平，有必要开展关于复杂性尿路感染的大型干预性随机对照试验。
外源细菌入侵引起患者泌尿感染，其中较为常见的尿路感染菌为大肠埃希菌、葡萄球菌等 [22- 23]。观察药物对感染菌的清除情况，也是评价药物疗效的主要方式之一。本试验中，单纯性尿路感染中细菌培养阳性者的细菌转阴率为57.75%，细菌清除率为58.02%，复杂性尿路感染中细菌培养阳性者的细菌转阴率为45.59%，细菌清除率为43.92%，且长期随访均未发现再次复阳的病例。由此可见，热淋清颗粒对多种革兰氏阳性、阴性菌具有抗菌作用。
临床中泌尿系统感染常与其他疾病同时发生，常见的有前列腺炎、糖尿病等[24-25]。与其他研究的结果类似，本试验中女性患者多于男性患者，而绝经期妇女这一特殊群体亦值得特别关注 [26]。本试验中热淋清颗粒用于复杂性尿路感染糖尿病人群的临床治愈率为46.84%，细菌清除率为25.93%，中医证候总有效率为77.22%，临床复发率为4.17%。用于前列腺疾病人群的临床治愈率为55.13%，细菌清除率为66.67%，中医证候总有效率为84.62%，临床复发率为3.23%。用于绝经期妇女的临床治愈率为51.45%，细菌清除率为47.76%，中医证候总有效率为80.92%，临床复发率为4.35%。可见，在复杂性尿路感染3 个亚组人群中，热淋清颗粒在前列腺疾病人群中不仅能提高疗效，同时具有较好的安全性。
对于药物而言，安全性比临床疗效更为重要 [19]。本试验中与药物相关的不良反应有24例次，其中单纯性尿路感染17例次，复杂性尿路感染7例次，在发生的不良反应中，较为常见的是胃肠道系统的恶心和肝功能异常，且均为轻度或中度不良反应。可见，热淋清颗粒联合使用喹诺酮类抗生素与单独使用热淋清颗粒治疗尿路感染的不良反应发生率均较小，表明热淋清颗粒安全性好，联合用药并不增加安全性风险。
综上，热淋清颗粒用于单纯性尿路感染的有效性和安全性较好，也可改善下焦湿热证中医证候，联合喹诺酮治疗可以提高细菌清除率，并未增加安全性风险。尽管本研究分析了1 998例患者用药的数据，但未设对照组，为了得到更准确、更科学的结论，建议在后续的研究中设置对照组，以更准确地评估药物的效果和安全性，为临床决策提供更有力的证据。
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