含有DEP结构域的蛋白质1B（DEPDC1B）高表达于多种恶性肿瘤组织及细胞，其作为癌蛋白参与了多种癌症的发生发展进程，调控了不同的恶性生物学行为，包括促进肿瘤细胞的侵袭、迁移和增殖以及抑制细胞凋亡等，这与其含有的DEP、Rho GAP等结构域的功能密切相关。本文主要结合癌蛋白DEPDC1B的结构域组成，探讨其与癌症发生发展及治疗的关系，旨在为深入研究DEPDC1B在癌症中的作用机制及潜在的抗癌疗法提供参考依据。

癌症已成为当今世界上死亡率最高的疾病之一[1]，其是一类多基因调控失衡而引发的分子疾病。目前，癌症治疗方法除传统的手术切除、化学药物治疗和放射治疗外，还增加了靶向治疗与免疫治疗等方法，但总体上疗效欠佳[2]，因此探寻可用于泛癌治疗的新型分子靶点逐渐成为当今肿瘤学科研究的热点方向。含有DEP结构域的蛋白质1B（DEP domain-containing protein 1B，DEPDC1B）高表达于多种恶性肿瘤组织中，并影响了其发生发展，本文将以此为切入点对癌蛋白DEPDC1B的研究进展作一综述。    

1 癌蛋白DEPDC1B概述

癌蛋白DEPDC1B是定位于人类5号染色体长臂1区2带1亚带的基因DEPDC1B编码的癌蛋白，它由529个氨基酸构成，主要由2个结构域组成，分别是DEP结构域和Rho GAP结构域（图1）[3-4]。该蛋白主要定位于细胞质中的高尔基体，同时也可在细胞质其他位置、细胞核以及细胞膜中检测到。

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  图1 DEPDC1B结构模式图

  Figure1.Structural pattern diagram of DEPDC1B

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2 癌蛋白DEPDC1B结构域及其功能

结构域是蛋白质行使功能最基本的单位，因此深入了解蛋白质的所有结构域是挖掘其功能的重中之重。本文结合文献报道和美国国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Infrmation，NCBI）对DEPDC1B的结构域功能进行了详细探究，发现它包含了以下2个结构域。

2.1 DEP结构域

DEP结构域是由80~100个氨基酸组成的球状模块结构域，含一个三螺旋束和一个在C端区域中由两个长β链及两个短β链组成的β-发夹“臂”[5-6]。其是在果蝇的蓬乱蛋白、秀丽隐杆线虫的产卵缺陷蛋白10和哺乳动物细胞的普列克底物蛋白3种蛋白质中的序列分析鉴定出来的一种球状模块结构域[5]，因此命名取自该3个蛋白质名称的开头字母。DEP结构域存在于50多种蛋白质中，这些包含DEP结构域的蛋白质功能不尽相同[5-6]，主要参与了膜锚定、G蛋白偶联受体介导的信号调控以及其他的信号转导[4,7-8]，影响细胞增殖、侵袭、迁移和抑制凋亡等方面[9-12]。有研究表明，含有DEP结构域的蛋白质可能参与了Rac介导的PI3K信号通路，也会影响mTOR的活性[13-14]。有研究认为在哺乳动物细胞中， DVL蛋白中DEP结构域是启动wnt/β-catenin通路的关键因素[15]。

2.2 Rho GAP结构域

Rho GAP结构域于1989年首次被发现，其是由大约170个氨基酸、7个α螺旋组成的保守蛋白质结构域，它存在于包括DEPDC1B在内的70多个蛋白质中[6,16]。Rho GAP结构域是Rho GTPase活性调控必不可少的元件，主要通过加速GTP酶活性令其失活，使Rho GTPase与GDP结合为无活性的形式存在于细胞质中[16-17]。Rho家族蛋白（Rac，RhoA和CDC42）主要功能是通过调控肌动蛋白-肌球蛋白的组装，以影响细胞周期进程、细胞黏附能力和细胞运动能力等[17-19]。而Rho家族蛋白的活性的平衡主要由Rho GEFs的正向调控和Rho GAPs的负向调控相协调[20]。Yang等的研究报道，含有一个Rho GAP结构域的融合基因PPAPDC1A的表达可以增强弥漫性胃癌细胞的侵袭能力[21]。另外有研究表明，Rho GAP结构域可与DEP等多种结构域共同串联于多种基因中，参与调节多种信号通路以影响多种生物活性，如胞吞作用、细胞分裂、细胞分化、迁移和神经元形成等，也可参与疾病的发生，如癌症等[16,22]。

DEP和Rho GAP结构域均被证明是参与GTPase信号通路调控的关键因素，其中DEP结构域也存在于Rho GEFs和GAPs中。Su等的研究结果提示，DEPDC1B中的DEP结构域与Rac1存在相互作用，并不影响RhoA和CDC42的活性，揭示DEP结构域对GTPase信号通路的调节主要是通过作为GEFs来发挥的[23]。而DEPDC1B中的Rho GAP结构域缺乏激活GAP活性所必须的精氨酸，致使该结构域不能发挥对Rho GTPase的失活作用[24]。因此，DEPDC1B对GTPase通路的调节主要表现为激活作用，从而调节细胞运动、生长、分化、细胞骨架重组和细胞周期进展等。值得关注的是，DC1B的DEP结构域在对该蛋白行使生物功能的过程中，更是发挥着广泛的作用，主要体现在介导膜定位、膜锚定和影响G蛋白偶联受体介导的信号调控等方面[4, 7-8]。如，DEP结构域与细胞膜上FZ受体的C端尾部的第三个细胞内环相互作用并结合，参与激活经典的wnt信号通路；DEP结构域也可与细胞膜上带负电荷的磷脂相互作用，并在Nhe2维持的碱性pH条件下与FZ相互作用，从而激活非经典的wnt信号通路； DEP结构域也可介导蛋白质与G蛋白偶联受体结合，从而调控GPCR信号通路。可见，DEPDC1B中的DEP结构域发挥着调控细胞生物功能变化的重要作用。然而，关于DEPDC1B中是否还含有其他的结构域，目前尚未见报道，故尚不明确DEPDC1B的功能是否受到了其他结构域的调控。此外，DEPDC1B对癌细胞的具体作用机制尚未完全阐明，仍需更多的研究予以佐证。

3 癌蛋白DEPDC1B与多种癌症的发生发展相关

DEPDC1B于2006年被首次发现，Hrefna K. Johannsdottir等的研究在比较基因杂交分析时发现BRCA1突变携带者的乳腺癌中，BRCC3/DEPDC1B发生了纯合子缺失[25]。最初的报道中，DEPDC1B均被称为BRCC3，2008年以后的研究中称DEPDC1B。癌蛋白DEPDC1B的功能于2007年被首次报道，Boudreau等的研究通过探究Raf对ERK磷酸化的调控机制，用Raf siRNA处理MDA-MB-231细胞，在基因转录组测序中发现了BRCC3，并且证明了BRCC3是Raf调控ERK磷酸化的中间效应因子，初步提出BRCC3可促进细胞存活和细胞增殖能力[26]。但是，DEPDC1B在乳腺癌中的表达情况、对肿瘤发生发展过程的影响以及作用机制仍有待进一步的研究。此外，该研究团队予以人乳腺癌MDA-MB-435细胞周期同步化处理，检测DEPDC1B的蛋白水平表达情况，发现DEPDC1B高表达于G2/M期，并在HEK-293T细胞中过表达DEPDC1B可减弱细胞周期特异性抗肿瘤药物依托泊苷对细胞的杀伤作用[26]。另有文献报道，在乳腺癌细胞MCF7中DEPDC1B于细胞周期G2期积累，并通过DEPDC1B/RhoA/PTPRF轴调控细胞有丝分裂动力学，促进细胞从G2期进入M期[27]。

近年来，关于DEPDC1B在癌症中的研究报道愈发增多，目前发现它在多达10余种类型的癌症中均有致癌作用，对其中8种类型的癌症患者有提示不良预后的作用（表1）。DEPDC1B的致癌作用主要表现在促进细胞侵袭、迁移、增殖及抑制凋亡方面。Yang等的研究发现DEPDC1B在非小细胞肺癌患者的临床组织样本中高表达，在细胞中过表达DEPDC1B后可通过激活wnt/β-catenin通路增强癌细胞的侵袭和迁移能力[28]。Bai等的研究通过对前列腺癌组织进行微阵列及mRNA高通量测序分析，发现DEPDC1B高表达可提高患者临床分期、促进淋巴结转移以及加速生化复发[29]。Zhang等的研究发现在胰腺癌细胞中过表达DEPDC1B后可通过DEPDC1B与Rac1相互作用而激活Rac1/PAK1-LIM1-cofilin1信号通路，引起细胞发生迁移和侵袭[30]。另有Liu等人探究到DEPDC1B在膀胱癌细胞中激活的另一条促进细胞侵袭和迁移的通路，即Akt/GSK3β/Snail通路[31]。DEPDC1B的高表达还可促进软组织肉瘤[32]、膀胱癌[33]、肝癌[34-35]、脊索瘤[36]、胶母细胞瘤[37]和黑色素瘤[38]细胞发生侵袭和迁移。此外，DEPDC1B还可促肿瘤细胞增殖，如Su等的研究发现，DEPDC1B高表达于口腔癌细胞，并通过激活Rac1而调控ERK发挥促细胞增殖的生物学功能[23]。DEPDC1B的促增殖作用也体现在黑色素瘤[39]、膀胱癌[33]、肝癌[35]和脊索瘤[36]这几类恶性肿瘤中；DEPDC1B抑制肿瘤细胞凋亡作用则体现在胶母细胞瘤[37]、膀胱癌[33]和肝细胞癌[35]中。

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  表格1 癌蛋白DEPDC1B与各类癌症的相关性

  Table1.Correlation between oncoprotein DEPDC1B and various cancers

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综上所述，DEPDC1B的结构组成，均与DEP结构域和Rho GAP结构域相关，且主要为DEP结构域发挥作用。DEPDC1B高表达于多种癌症中，并且多与患者临床预后密切相关。深入了解其机制发现，DEPDC1B主要与促进肿瘤细胞的侵袭和迁移密切相关，并且该方向的作用机制研究较多；其次与促进肿瘤细胞的增殖和抗凋亡也存在一定的相关性，但机制挖掘尚待深入。

另一方面，既有研究发现DEPDC1B的表达可能会影响肿瘤患者的疗效。Raf-1是影响肿瘤细胞对放疗和化疗药物产生耐药性的一个至关重要的基因[42-43]，多项基础实验报道，通过反义寡核苷酸、siRNA和小分子抑制剂等方法处理细胞，干扰Raf-1的表达后，肿瘤对放疗和化疗的效应有了很大程度的提高，也有相关的临床验证试验进行了类似报道[43-45]。由此发现，Raf-1的表达是影响肿瘤疗效的一个决定性因素。DEPDC1B正是通过干扰乳腺癌细胞MDA-MB-231中Raf-1的表达后发现的新型基因，研究证明DEPDC1B的表达升高会使依托泊苷对HEK-293T细胞的诱导死亡效果明显减弱[26]。由此推断，DEPDC1B有可能会参与肿瘤细胞的化疗药物抵抗过程。Niu等对277个人类淋巴母细胞样细胞系进行全基因组关联研究，识别放疗相关性生物标志物，为了更准确的预测辐射反应，最终筛选出包含DEPDC1B在内的5个标志物，它们可导致至少两种细胞对放射治疗反应发生改变[46]。由此认为DEPDC1B不仅有可能影响肿瘤细胞的化疗效果，还会影响到放疗疗效。

4 结语

靶向泛癌的药物研发已经成为近几年癌症领域的研究热点。癌蛋白DEPDC1B在非小细胞肺癌、口腔癌和恶性黑色素瘤等多达10余种癌症中均呈高表达状态，且DEPDC1B的高表达给非小细胞肺癌、前列腺癌和软组织肉瘤等8种癌症患者带来不良预后。由此可见，DEPDC1B与多种癌症的发生发展均有一定的相关性，有可能是一个潜在的泛癌基因；同时，DEPDC1B对肿瘤放疗和化疗反应的影响，也增加了它作为一个新型的分子靶点、成为癌症患者治疗方向的可能性。

目前为止，癌蛋白DEPDC1B在肿瘤细胞中发挥的作用主要体现在提高细胞的侵袭、迁移和增殖能力，以及降低凋亡水平等，这些功能与其包含的DEP结构域和Rho GAP结构域密切相关。然而，尚未明确DEPDC1B是否还具备其他影响癌症发生发展及预后的功能作用。因此，对癌蛋白DEPDC1B在癌症中的作用及机制进行更加深入的探索有重要的临床意义。

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