膝关节骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种常见的退行性关节疾病，主要影响老年群体，全球患病率逐年上升[1-2]。随着人口的增加及老龄化加剧，KOA已成为影响全球公共健康的主要问题之一[3]，美国约有3 200万人、全球超过2.4亿人患有KOA[4]。其病理特征为关节软骨退化，伴有软骨下骨改变和慢性滑膜炎，患者出现关节疼痛、僵硬和功能障碍[5]。目前，KOA的传统治疗方法包括药物治疗、物理治疗以及外科手术，但这些方法无法逆转软骨退化，只能暂时缓解症状[6]。近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗作为一种具有潜力的创新疗法受到广泛关注[7]。干细胞，尤其是间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs），具有良好的自我更新和多向分化潜能，被认为可以通过促进软骨再生和调节局部炎症反应，有效延缓KOA的进展[8]。由于其在膝关节软骨修复中的应用潜力，越来越多的研究集中于探索干细胞治疗KOA的临床效果和分子机制 [7]。文献计量学是系统分析研究进展的一种方法，CiteSpace可视化分析提供了一种高效、全面和直观的方法来识别研究热点和发展趋势，生成易懂的可视化网络图谱，能够揭示领域内的关键节点和演变过程，帮助研究人员迅速把握重要文献和发展趋势，显著提高研究效率[9]。本研究旨在借助 CiteSpace可视化软件进行文献计量学分析，回顾干细胞治疗KOA的发展历程，厘清该领域的研究热点及发展趋势，为干细胞治疗KOA的深入研究以及未来的临床应用提供指导和理论依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：①Web of Science 核心数据库中已发表的干细胞治疗KOA的相关文献；②研究类型和语言不限；③发表时间为2001年1月1日至2023年12月31日。排除标准：①研究内容与干细胞治疗KOA无关的文献；②重复研究。
1.2 文献检索
计算机检索Web of Science 核心数据库中干细胞治疗KOA相关文献，检索时间为2001年—2023年，检索策略见框1。
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框图1 Web of Science检索策略
Box1.Search strategy of Web of Science
1.3 文献筛选与资料提取
使用 CiteSpace 软件进行文献去重，2名研究者根据纳入排除标准对检索到的文献标题、摘要和全文进行逐步阅读和筛选，如有分歧与第3名研究者协商。对纳入的文献进行资料提取，提取内容包括作者姓名、所在国家、发表年份、语言类型、文献类型、研究机构、关键字、被引情况和发表刊物等。
1.4 统计学分析
利用 CiteSpace 6.1.6软件以及Web of Science 的文献分析检索功能分析干细胞治疗KOA的年文献量、发文地区、研究机构、作者以及关键词等情况。从Web of Science数据库下载检索文献数据，并导入CiteSpace软件，时间范围设定为2001年1月至2023年12月，以1年为时间单位进行分段分析。采用g指数（k=25）筛选高影响力节点，同时兼顾低频但相关性较高的节点，从而全面分析逐年的动态变化趋势。完成配置后，使用CiteSpace生成显示各节点之间关系的网络图。通过分析网络图中节点和连线的颜色，了解关键词的时间序列及突现情况，揭示研究领域的热点和发展趋势。
2 结果
2.1 一般情况
从 Web of Science 数据库共检索到2 651篇文章。经去重并依据纳入与排除标准筛选后，最终纳入2 420条干细胞治疗KOA的相关文献。
2.2 文献年载文量及引用频次分布
2001—2023年干细胞治疗KOA研究文献的发表数量和引用频次均呈上升趋势，可大致分为三个阶段：第一阶段，研究起步阶段（2001—2011年），载文量及引用频次较少；第二阶段（2011—2020年）：快速发展阶段，年载文量及引用频次快速上升；第三阶段，稳定发展阶段（2020—2023年）：载文量及引用频次相对稳定，虽然2023年发文量及引用频次有所回落，但此阶段发表文献的数量整体上仍表现出较高的水平，见图1。同时，Web of Science 网页分析显示2001—2023年干细胞治疗KOA研究文献的H-index指数为128，每篇平均引用次数为37.07次，被引频次总计为40 660次，去除自引的施引文献数为38 520。
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图1 2001—2023年干细胞治疗KOA研究发文量和引用频次
Figure1.Publication volume and citation frequency of stem cell therapy for KOA from 2001 to 2023
2.3 文献发表作者分布
干细胞治疗KOA相关研究排名前十的作者依次为Sekiya Ichiro（29篇）、Koga Hideyuki（24篇）、 Muneta Takeshi（16篇）、Jorgensen Christian（15篇）、Chahla Jorge（15篇）、Maffulli Nicola（14篇）、Cole Brian J（13篇）、Filardo Giuseppe（13篇）、Ozeki Nobutake（12篇）、Tsuji Kunikazu（12篇），见图2。
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图2 2001—2023年干细胞治疗KOA研究作者分布情况
Figure2.Results of authorship analysis of stem cell therapy for KOA from 2001 to 2023
2.4 文献发表机构及期刊分布
干细胞治疗KOA相关研究排名前十的机构分别为浙江大学（37篇）、香港中文大学（36篇）、日本东京医科齿科大学（35篇）、上海交通大学（32篇）、四川大学（31篇）、北京大学（31篇）、美国拉什大学（27篇）、美国特殊外科医院（26篇）、美国梅奥诊所（25篇）和中山大学25（篇），见图3。
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图3 2001—2023年干细胞治疗KOA研究机构分布情况
Figure3.Results of institutions analysis of stem cell therapy for KOA from 2001 to 2023
干细胞治疗KOA相关研究发文量排名前十的期刊依次是Osteoarthritis and Cartilage（103篇）、International Journal of Molecular Sciences（84篇）、American Journal of Sports Medicine（74篇）、Cartilage（55篇）、Arthroscopy-the Journal of Arthroscopic and Related Surgery（49篇）、Journal of Orthopaedic Research（48篇）、Stem Cell Research ＆ Therapy（48篇）、Stem Cells International（41篇）、Scientific Reports（37篇）、Knee Surgery Sports Traumatology Arthroscopy（35 篇）。
2.5 文献发表国家或地区分布
2001—2023年期间，共有89个国家参与干细胞治疗KOA相关研究，其中美国发表论文数量最多（618篇），其次为中国（587篇）、日本（164篇）、意大利（160篇）、英国（148篇）、德国（148篇）、韩国（145篇）、西班牙（92篇）、荷兰（90篇）和澳大利亚（85篇），国家协作网络分析详见图4。
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图4 2001—2023年干细胞治疗KOA研究国家或地区分布情况
Figure4.Distribution of countries or regions of stem cell therapy for KOA from 2001 to 2023
2.6 文献发表领域分布
干细胞治疗KOA相关研究排名前十的发表领域为骨科（649篇）、细胞组织工程（377篇）、细胞生物学（357篇）、医学研究与实验（301篇）、风湿病学（276篇）、运动科学（266篇）、生物医学工程（243篇）、生物化学与分子生物学（176篇）、外科学（171篇）以及生物技术（151 篇）。
2.7 文献关键词频次及聚类分析
干细胞治疗KOA相关研究关键词频率排名前十依次为间充质干细胞（mesenchymal stem cell）（1 033次）、膝关节骨关节炎（knee osteoarthritis）（603次）、关节软骨（articular cartilage）（549次）、膝关节（knee）（466次）、干细胞（stem cell）（456次）、骨关节炎（osteoarthritis）(411次)、修复（repair）（348次）、骨髓（bone marrow）（323次）、关节腔内注射（intraarticular injection）（279次）、富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）（273次），关键词词云详见图5。
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图5 2001—2023年干细胞治疗KOA研究关键词云图
Figure5.Keyword cloud visualization of stem cell therapy for KOA from 2001 to 2023
关键词聚类分析结果显示关键词可归于5个聚类群，模块度Q为0.315 6，轮廓S为0.602 7，聚类结构显著且合理，分别为人关节软骨细胞（human articular chondrocyte）、膝骨关节炎（knee osteoarthritis）、软骨修复（cartilage repair）、损伤（injury）、细胞外囊泡（extracellular vesicles），见图6。
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图6 2001—2023年干细胞治疗KOA研究关键词时间聚类图
Figure6.Keyword time clustering of stem cell therapy for KOA from 2001 to 2023
2.8 文献关键词突现词分析
干细胞治疗KOA相关研究突现词分析结果显示，在突现度排名靠前的词汇中，关节软骨缺损（articular cartilage defect）、兔子（rabbit）、生长因子β（growth factor beta）分别表现出较高的突现强度，且突现持续时间分别达到16年、17年和15年。从突现词的变化角度分析，10年前主要研究前沿领域为前交叉韧带（anterior cruciate ligament）、自体软骨细胞移植（autologous chondrocyte implantation），而近几年主要的研究前沿领域为细胞外囊泡（extracellular vesicle）、外泌体（exosome），表明研究方向更加具体，研究机制更加深入，见图7。
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图7 2001—2023年干细胞治疗KOA研究前25个突现词变化情况
Figure7.Changes in the top 25 emerging keywords of stem cell therapy for KOA from 2001 to 2023
3 讨论
本研究使用CiteSpace分析Web of Science数据库2001—2023年干细胞治疗KOA相关文献，结果显示，相关研究发文量及引用频次均呈上升趋势，并在2020—2023年达到顶峰，说明全球学者对干细胞治疗KOA的重视，其可能与全球老龄化[1]、KOA发病率上升[10]，以及再生医学技术进步[11]有关。发文作者中，Sekiya Ichiro团队发表数量最多，其次是Koga Hideyuki和Muneta Takeshi，这些学者在研究主题和未来发展趋势的引领中发挥了关键作用。发文期刊方面，权威杂志的高载文量表明干细胞治疗KOA的研究是学术期刊关注的焦点。从文献发表单位可见，中美日三国在该领域基础研究与临床应用转化上具有明显优势，其可能与我国近年来在干细胞领域投资及政策支持力度增大，以及美日有完善的生物技术产业链及发达的医疗系统有关。文献发表领域分布显示该领域呈现显著的多学科交叉特征，涵盖多个研究方向，如干细胞在软骨修复、炎症调控、生物材料联合应用、组织工程技术开发以及运动功能改善等方面的探索。尽管研究产出增长迅速，但作者合作网络较为松散，跨机构合作仍有较大提升空间，建议建立多中心临床试验和数据共享，加强全球范围的标准化数据和临床成果的交流，以帮助识别不同地区的KOA发病特点，解决干细胞治疗效果的差异性问题。
关键词是文章核心内容的提炼，能体现研究热点[12]。关键词共现与聚类分析结果表明，人关节软骨细胞、膝骨关节炎、软骨修复、损伤以及细胞外囊泡为主要热点。这些热点反映了KOA的核心病理特征，即关节软骨退化[13]。鉴于软骨细胞再生能力有限，众多研究聚焦于通过MSCs促进软骨再生和功能恢复，从而减缓KOA的病程[14]。另外，膝关节损伤不仅包括骨关节炎引起的退行性损伤，还包括外伤引发的软骨、韧带损伤等，干细胞治疗能够通过其强大的修复能力，促进受损组织的再生，减少关节损伤带来的长期影响[15-17]。研究表明，干细胞通过分泌细胞外囊泡（如外泌体）发挥修复功能，这些囊泡携带细胞因子、RNA等生物活性分子，促进组织修复与再生[18-19]。综上，五个聚类反映了干细胞治疗KOA研究领域的多样性和复杂性，研究者不再仅仅局限于探索干细胞如何修复受损的软骨，而是转向理解干细胞通过分泌细胞外囊泡等机制来实现组织再生和免疫调节。未来，这种机制性的研究可能为个性化和精准化治疗提供更多的选择。
突现词是指在特定时期内频繁出现的关键词，通常能够反映出研究领域的新兴趋势。短时间内爆发强度高的突现词可以反映新兴的研究前沿[20]。本研究结果显示，10年前的研究重点更多集中在前交叉韧带修复和自体软骨细胞移植等临床应用上，而近年来，细胞外囊泡和外泌体等新兴技术逐渐成为焦点。细胞外囊泡是细胞间信号传递的重要媒介，能够促进组织修复和调节免疫反应，为干细胞治疗机制提供了新的研究方向。随着生物医学技术的进步，研究者已经从单纯的细胞移植转向细胞间相互作用的分子机制，尤其是外泌体在细胞修复中的作用。这种变化反映了再生医学从基础到临床应用的全面提升，并且干细胞治疗不仅仅局限于组织修复，还可能通过调控免疫系统和细胞代谢来改善疾病的整体预后 [21- 22]。未来，随着更多关于干细胞和外泌体的临床试验的开展，有望推动干细胞疗法在临床上得到更广泛的应用，尤其在KOA等退行性疾病的治疗方面。但仍需进一步探讨如何提升干细胞疗效、优化给药方式并确保其临床应用的安全性与有效性。
本研究仍存在一定局限性。首先，本研究仅纳入Web of Science数据库的文献，可能无法全面代表全球研究现状和趋势。其次，近期发表的高质量文献可因其引用频率低而导致突现度低，因此在可视化分析中显示不明显。
综上所述，干细胞治疗KOA的发文量及被引次数逐年增多，2022年达到顶峰，美国、中国和日本的发文量占总量的50%左右，浙江大学发文量最多。近年来细胞外囊泡和外泌体等相关研究方向成为该领域的新兴焦点，未来应聚焦于软骨修复的临床应用及其分子机制。
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计与经费支持：蒋青；查阅文献与数据分析：李智卓；撰写文章：李智卓、杜瑞；修改文章：徐兴全、蒋青
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可在Web of Science数据库获取（https://www.webofscience.com/wos）
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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