卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）中一种罕见的组织病理类型，具有较强的生物学侵袭性，东亚女性发病率显著高于欧美人群[1-2]。OCCC患者平均确诊年龄较早，但其晚期预后显著劣于其他EOC亚型，静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）作为其常见并发症，发生率高达27%~42%，而高级别浆液性癌的VTE发生率仅为5%~15%[3]。这种区别可能与OCCC肿瘤微环境内ARID1A基因突变及PI3K/AKT通路激活有关，升高的促炎因子（IL-6、IL-1β等）和组织因子促进血栓形成，使VTE发生率升高[4]。研究表明，27.3% OCCC患者术后发生严重VTE事件并影响后续治疗进程[5]。目前，卵巢癌术后VTE的危险因素研究多基于EOC或高级别浆液性卵巢癌亚型，忽视OCCC亚型特有的显著促栓倾向生物学特征，且多侧重于有症状VTE事件的预测。因此在临床工作中明确OCCC患者术后无症状VTE发生的风险因素，对优化临床干预策略、改善患者预后具有重要意义。
在术前常规血液学检验指标中，血小板计数（platelet count，PLT）、血小板压积（plateletcrit，PCT）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）等指标可反映血小板数量、活性和形态，与癌细胞负荷、增殖、迁移密切相关，已被证实与卵巢癌的血管生成及预后显著相关[6-7]。然而，目前血小板相关指标与OCCC患者术后VTE事件及其预后的相关性研究较少。基于此，本研究旨在探索OCCC患者术后发生无症状VTE的相关因素并构建预测模型，以确定OCCC肿瘤减灭术后VTE风险升高的关键转变期，为评估患者预后及指导VTE防治提供新的临床思路。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2013年1月至2023年1月于武汉大学中南医院接受初次卵巢癌手术治疗的OCCC患者临床资料。纳入标准：①初治且符合原发性OCCC诊断标准[8]；②首次行卵巢癌全面分期手术或初次肿瘤细胞减灭术（primary cytoreductive surgery，PCS）[9]；③术前美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分≤1分[10]；④临床资料及随访信息完整（随访截止终点为患者死亡或2025年10月）。排除标准：①有凝血功能障碍；②合并血液系统疾病史或术前接受过抗凝或抗血小板治疗；③合并其他活动性恶性肿瘤；④妊娠或哺乳期女性。所有患者均接受全面的术前影像学评估，以评估初次全面分期手术及PCS的可行性，根据术后4周是否发生无症状VTE分为VTE组和非VTE组。本研究遵守赫尔辛基宣言并已获得武汉大学中南医院医学伦理委员会审批（批号：临研伦[2023295K]）。
1.2 资料收集
通过电子病历系统及电话随访收集患者资料，实验室检验指标均取自全面分期手术或PCS前的检测值。观察指标包括年龄、体重指数（body mass index，BMI）、饮酒史、吸烟史、绝经史、妊娠次数、血栓病史、贝伐珠单抗治疗史、糖尿病史、高血压史、高胆固醇血症史、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、PLT、PCT、MPV、MPV/PLT、D-二聚体（D-dimer，D-D）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、术前及术后G-Caprini评分、术后4周内是否发生VTE及最早筛查到VTE的时间、FIGO分期、手术方式、麻醉时长、术后VTE预防措施、手术持续时间、术中出血量、总生存期（overall survival，OS）。
1.3 无症状VTE诊断标准
术后4周内行双下肢深静脉多普勒超声和（或）CT肺动脉造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）常规筛查，若发现下肢深静脉血栓且不伴患肢肿胀、发硬、疼痛，肺栓塞不伴进行性呼吸困难、气促、胸痛、咯血等，诊断为无症状VTE。
1.4 统计学分析
采用R 4.5.1及SPSS 27.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数和标准差（
）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。多因素Logistic回归分析无症状VTE的独立危险因素，并构建列线图预测模型，受试者工作特征曲线（ROC）及其曲线下面积（AUC）、校准曲线、决策曲线评估模型预测效能，自助法重抽样1 000次对模型进行内部验证。生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验，Cox比例风险回归模型评估VTE对预后的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入172例OCCC患者中，VTE组45例（26.16%），非VTE组127例（73.84%）。两组患者在FIGO分期、贝伐珠单抗治疗史、术前G-Caprini评分、D-D、Hb、PT及MPV/PLT方面差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。
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表格1 VTE组与非VTE组临床资料比较（n，%）
Table1.Comparison of clinical data between VTE and non-VTE groups（n, %）
2.2 多因素Logistic回归分析
将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归模型。结果显示，术前D-D水平升高[OR=7.389，95CI%（1.035，52.500）]是术后无症状VTE的独立危险因素（P＜0.05），而术前Hb水平升高[OR=0.849，95%CI（0.767，0.912）]、PT延长[OR=0.096，95%CI（0.013，0.329）]为术后无症状VTE的独立保护因素（P＜0.05），详见表2。
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表格2 OCCC术后发生无症状VTE的多因素分析
Table2.Multivariable analysis for postoperative asymptomatic VTE in OCCC patients
注：FIGO.国际妇产科联盟；Hb.血红蛋白；PT.凝血酶原时间；D-D.D-二聚体；MPV/PLT.平均血小板体积/血小板计数比值。
2.3 列线图的构建与验证
依据筛选出的影响因素指标建立列线图预测模型，见图1。ROC曲线分析显示模型AUC值为0.989[95%CI（0.969，0.999）]，见附件图1。经内部抽样验证该模型，校准曲线预测概率与实际发生率的平均绝对误差为0.026，表明该模型预测OCCC术后无症状VTE发生概率与实际值具有高度一致性，见附件图2。决策曲线分析进一步证实该模型在临床应用中具有显著净受益，见附件图3。
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图1 OCCC术后发生无症状VTE风险的列线图
Figure1.Nomogram for predicting the risk of asymptomatic VTE after OCCC surgery
注：Hb.血红蛋白；PT.凝血酶原时间；D-D.D二聚体。
2.4 术后发生无症状VTE的时间分布特征
对术后28 d内VTE发生时间进行分析，结果显示VTE发生并非仅限于术后早期（0~7 d），在术后8~14 d及15~21 d呈现明显的聚集性，形成“持续高风险窗口期”。且该窗口期的发病频率高于术后第1周，提示OCCC患者的高凝状态在术后恢复期持续存在，见附件图4。
2.5 无症状VTE对患者生存预后的影响
Kaplan-Meier曲线显示，VTE组OS显著低于非VTE组（P＜0.005），见附件图5。为排除混杂因素的影响，本研究纳入EOC经典预后因素FIGO分期、反映手术复杂程度的麻醉时长以及OCCC高凝机制中起关键作用的D-D，在校正以上三种代表因素后，多因素Cox回归证实无症状VTE是导致患者死亡的独立危险因素[HR=3.770，95%CI（1.112，12.821），P＜0.05]，见表3。
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表格3 OCCC患者OS的多因素Cox回归分析
Table3.Multivariable Cox regression analysis of factors influencing OS in patients with OCCC
注：FIGO.国际妇产科联盟；D-D.D-二聚体。
3 讨论
OCCC是一类罕见的卵巢恶性肿瘤，患者就诊时多以盆腔包块为主要表现，尚无特异性肿瘤标志物，约60%患者确诊时处于肿瘤早期[11]。尽管OCCC患者的5年生存率可达85%，但其特有的副肿瘤综合征——血液高凝状态，往往成为影响患者预后的隐匿因素[12]。与其他组织学类型的EOC患者相比，OCCC患者发生肿瘤相关VTE的风险升高1.5倍[13]。本研究结果显示，术后无症状VTE的发生率高达26.2%。研究表明，OCCC患者血液高凝状态可能与其独特的分子图谱密切相关，以ARID1A基因突变及PI3K/AKT通路激活为主要特征[14]。ARID1A表达缺失常与PI3K/AKT通路激活同时发生，在促进肿瘤进展的过程中，可诱导组织因子及炎症因子水平升高。其中，炎症因子IL-6表达水平升高与近端静脉血栓发生风险增加相关，而炎症因子HNF1β则与糖原代谢及凝血级联反应（包括FIB、凝血酶原及凝血因子XIII）密切相关[15]。这种内源性血栓倾向解释了全面分期手术的早期患者，为何在术后接受VTE预防措施后仍面临严峻的血管栓塞高风险。因此，明确OCCC患者发生无症状VTE的风险因素对改善患者预后十分重要。
恶性肿瘤相关血栓多为周围型血栓，其中以肌间静脉血栓多见，发生比较隐匿，临床症状不典型，常因早期难以识别而延误病情[16]。本研究通过多因素Logistic回归分析筛选出Hb、PT及D-D作为预测OCCC患者术后发生无症状VTE的关键变量。既往研究已证实PLT、白细胞计数、D-D、CA125、Hb和白蛋白水平是EOC患者术后VTE高风险的生物标志物[6]。Hb下降会导致红细胞携氧量减少，致使组织缺氧并引发凝血及炎症反应，最终导致血管内皮损伤、深静脉血栓形成 [17]。PT主要反映凝血因子Ⅶ、Ⅹ、Ⅱ、Ⅴ以及组织因子在体内的活性，PT缩短提示凝血时间缩短，机体处于高凝状态[18]。D-D作为纤溶酶介导的交联纤维蛋白降解产物，是深静脉血栓形成的常规生物标志物。尽管血浆D-D水平升高在EOC（尤其是高级别浆液性癌）中的预后价值已得到证实，但目前相关研究结果存在差异，其原因可能与D-D截断值、检测方法及不同癌症类型的分子特征差异相关[19-21]，而D-D在高血栓风险OCCC患者中的临床意义尚未明确。
目前临床对OCCC患者多实施全面分期手术或PCS，术后病理分期虽能指导化疗，但常忽略围手术期动态的血栓风险，因此早期识别术后VTE高危人群，实施个体化的预防策略，对降低妇科肿瘤患者术后VTE发生率具有重要意义 [22- 24]。传统的G-Caprini评分在识别无症状VTE方面尚存一定局限性，本研究构建的列线图模型能够更精准地识别高危个体，针对不同凝血特征的患者，临床应采取个体化策略。本研究发现术后8~21 d是OCCC患者发生无症状VTE的高峰期，对于模型评分高危者，不仅应在围手术期采取低分子肝素或间歇性气压治疗，更应将预防性抗凝延长至术后3周以上，并在关键窗口期（术后2周左右）常规行下肢静脉超声筛查，必要时行肺部CTPA筛查。
本研究存在一定局限性。首先，样本量较小，且未按OCCC肿瘤大小、转移情况、VTE发生部位等进行亚组分析；其次，实验室指标预测界值仍需在更大规模的多中心队列中进行验证；最后，结论缺乏外部数据验证，未来需开展前瞻性研究进一步证实该列线图模型的普适性。
综上，术前Hb、PT及D-D等血液学指标是OCCC患者术后发生无症状VTE的独立影响因素，术后无症状的VTE显著损害OCCC患者的长期生存。基于术前血液学指标构建的预测模型可实现个体化风险分层，有助于识别高危群体并指导早期筛查和干预。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202603079.pdf）
伦理声明：本研究已获得武汉大学中南医院医学伦理委员会审核批准（批号：临研伦[2023295K]）
作者贡献：研究设计、数据分析和论文撰写：任航、王华；数据采集：任航；论文审定和基金支持：蔡红兵
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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