产后抑郁（postpartum depression，PPD）是围产期妇女常见的精神疾病，针对中国人群的研究报告PPD发生率高达10%~22%[1]。分娩后6周内是PPD的高风险期，其中多数病例发生在1周内[2]。有证据表明，剖宫产与产妇术后疼痛加重和住院时间延长相关，接受剖宫产手术的产妇比阴道分娩的产妇更容易罹患PPD[3]。PPD严重损害孕产妇身心健康，影响儿童远期认知发育 [4]。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映异构体，对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的亲和力约为氯胺酮的2倍，镇痛效应约为氯胺酮的1.5~2倍[5]。剖宫产期间亚麻醉剂量的艾司氯胺酮可减轻术后疼痛，减少阿片类药物需求，预防产后认知功能障碍与PPD。目前多项研究探讨了艾司氯胺酮对PPD的预防作用，但相关证据的一致性仍有待验证。本研究通过 Meta 分析，系统评价围手术期使用艾司氯胺酮对预防剖宫产产妇PPD的安全性及有效性，以期为临床决策提供循证依据。
1 资料与方法
本研究已在国际前瞻性系统评价注册平台PROSPERO注册（NO. CRD420251025942），并遵循2020年PRISMA声明[6]进行报告。
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：①研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②研究对象为拟行择期剖宫产的产妇；③干预措施为围手术期静脉输注艾司氯胺酮，对照组输注等量生理盐水或自控静脉镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）药物；④主要结局指标为术后短期及长期PPD发生率、爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）评分，次要结局指标为药物不良反应。排除标准：①研究对象合并产前抑郁症状；②综述、Meta分析及正进行的试验等；③不满足结局指标要求或数据缺失的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、中国知网、万方、维普等数据库，时间为建库至2025年3月。采用主题词+自由词检索，中文检索词包括艾司氯胺酮、剖宫产、产后抑郁等；英文检索词包括Esketamine、S-ketamine、Caesarean surgery、Postpartum depression、Postnatal depression等。以PubMed数据库为例，具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
2名研究者根据纳排标准独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论或第三方协商解决。资料提取内容包括：第一作者、发表年限、样本量、艾司氯胺酮给药的时机、剂量和方式、干预组或对照组的其他药物、产后随访时间、短期及长期PPD发生率、EPDS评分、不良反应发生率。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 系统评价手册推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行评价。根据文献中研究方法的描述，以低（满足标准）、高（未达标准）、不清楚（信息不充分）三个风险等级评定原始研究质量。2名研究人员独立完成所有评价，并交叉核对，如有分歧由第3人仲裁。
1.5 统计学分析
采用RevMan 5.4和Stata 18.0软件进行Meta分析。二分类变量使用相对危险度（relative risk，RR）及其95％置信区间（confidence interval，CI）计算效应量。连续变量合并效应量使用均值差（mean difference，MD）及95％CI表示。应用χ2检验和I2检验评估纳入研究的异质性，若P＞0.1或I2 ＜50％则认为异质性较小，应用固定效应模型；反之采用随机效应模型。对具有较大异质性的结局指标采用逐一剔除单个研究的方式进行敏感性分析。通过事后分析法，根据艾司氯胺酮给药剂量、给药方式进行亚组分析。对纳入文献数≥10的结局指标，采用Egger检验与Begg检验评估发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
经系统检索获得369篇文献，根据纳排标准经层层筛选最终纳入15篇RCTs[7-21]，文献筛选流程见图1。
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图1 文献筛选流程图
Figure1.Flow chart of literature screening
注：*检索的数据库及文献数具体为PubMed（n=42）、Embase （n=52）、The Cochrane Library（n=42）、Web of Science（n=46）、CNKI（n=23）、维普（n=61）、万方（n=48）、CBM（n=55）。
2.2 纳入文献基本特征与偏倚风险评价
纳入的15篇文献中，中文文献7篇[13- 18, 21]，英文文献8篇[7-12, 19-20]，涉及2 801例患者，其中艾司氯胺酮组1 516例，对照组1 285例（表1）。6项研究[7-12]详细描述了随机序列的产生，并介绍分配隐藏方式。5项研究[13-17]未说明如何对受试者和研究者实施盲法，5项研究 [13-15, 17-18]未阐明对研究结果评价者进行盲法。1项研究[8]根据计算样本量需300例，最终纳入研究275例，对照组失访13例，失访率为7.83%，干预组失访39例，失访率为24.22%，因此该研究的结局数据不完整偏倚被评定为“高风险”。未发现选择性报道，其他偏倚来源不明确，详见附件图1。
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表格1 纳入研究基本特征
Table1.Basic characteristics of the included studies
注：PCIA.患者自控静脉镇痛；①PPD发生率；②EPDS评分；③恶心呕吐发生率；④头晕发生率；⑤幻觉发生率。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 术后1周内PPD发生率
13项研究[7-12, 14, 16-21]报道了术后1周内PPD发生率。各研究间异质性较小（I2=21%，P=0.22），固定效应模型Meta分析结果显示，艾司氯胺酮组术后1周内PPD发生率[RR=0.46，95%CI（0.37，0.57），P＜0.001]显著低于对照组（附件图2）。按照给药剂量进行亚组分析，结果显示，低剂量组[RR=0.52，95%CI（0.32，0.86），P=0.010]和高剂量组[RR=0.49，95%CI（0.39，0.63），P＜0.001]艾司氯胺酮均显著降低了术后1周内PPD的发生率。按照给药方式进行亚组分析，术中单次注射组[RR=0.52，95%CI（0.34，0.82），P=0.005]、术后PCIA组[RR= 0.34，95%CI（0.23，0.51），P＜0.001]、术中单次注射+术后PCIA组[RR=0.53，95%CI（0.40，0.71），P＜0.001]术后1周内PPD的发生率均显著低于对照组（表2）。
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表格2 亚组分析结果
Table2.Results of subgroup analysis
2.3.2 术后6周PPD发生率
10项研究[7, 9, 11-12, 14, 16-18, 20-21]报道了术后6周PPD发生率。各研究间异质性较小（I2=34%，P=0.12），固定效应模型Meta分析结果显示，艾司氯胺酮组术后6周PPD发生率[RR=0.63，95%CI（0.51，0.78），P＜0.001]显著低于对照组（附件图3）。按照给药剂量进行亚组分析，结果显示，低剂量组[RR=0.39，95%CI（0.26，0.60），P＜0.001]和高剂量组[RR=0.78，95%CI（0.61，0.99），P=0.040]艾司氯胺酮均显著降低了术后6周PPD发生率。按照给药方式进行亚组分析，术中单次注射组[RR=0.54，95%CI（0.34，0.85），P=0.008]、术中单次注射+术后PCIA组[RR=0.76，95%CI（0.59，0.98），P= 0.040] 术后6周PPD的发生率均显著低于对照组（表2）。
2.3.3 术后1周内EPDS评分
9项研究[8-10, 12-13, 15, 18, 20-21]报道了术后1周内EPDS评分，其中2项研究[9, 12]仅报告了评分的中位数和四分位数，应用黄桥等[22]开发的循证医学研究助手在线平台，根据样本量、中位数、第一四分位数、第三四分位数估算获得均数和标准差，随后纳入Meta分析。各研究间异质性较大（I2=95%，P＜0.001），随机效应模型Meta分析结果显示，艾司氯胺酮组术后1周内EPDS评分[MD=-2.52，95%CI（-3.53，- 1.50），P ＜0.001]显著低于对照组（附件图4）。按照给药剂量进行亚组分析，结果显示，低剂量组[MD=-3.07，95%CI（-4.47，-1.66），P＜0.001]和高剂量组[MD=-1.34，95%CI（-2.11，-0.57），P＜0.001]艾司氯胺酮术后1周内EPDS评分显著低于对照组。按照给药方式进行亚组分析，术中单次注射组[MD= -0.96，95%CI（-1.60， -0.32），P=0.003]、术后PCIA组[MD=-4.78，95%CI（-7.76，-1.81），P=0.002]、术中单次注射+术后PCIA组[MD=-1.63，95%CI（-3.22， -0.03），P=0.050]术后1周内EPDS评分显著低于对照组（表2）。
2.3.4 术后6周EPDS评分
6项研究[9, 12, 15, 18, 20-21]报道了术后6周EPDS评分，各研究间异质性较大（I2=94%，P＜0.001），随机效应模型Meta分析结果显示，艾司氯胺酮组术后6周EPDS评分[MD=-2.60，95%CI（-4.09，-1.10），P＜0.001]显著低于对照组（附件图5）。按照给药剂量进行亚组分析，结果显示，低剂量组[MD=-3.12，95%CI（-4.97， -1.28），P＜0.001]和高剂量组[MD=-1.08，95%CI（-2.13， -0.03），P=0.04]术后6周EPDS评分显著低于对照组。按照给药方式进行亚组分析，术后PCIA组[MD=-7.41，95%CI（-12.13， -2.68），P=0.002]、术中单次注射+术后PCIA组[MD=-1.08，95%CI（-2.13，-0.03），P=0.04]术后6周EPDS评分显著低于对照组（表2）。
2.3.5 不良反应
单次输注艾司氯胺酮的相关研究[9- 10, 12, 14-15, 19- 20] 均报告了术中不良反应的发生。各研究间异质性较小（I2=37%，P=0.16），固定效应模型Meta分析结果显示，与对照组比较，艾司氯胺酮组术中头晕[RR=10.10，95%CI（5.42，18.84），P＜0.001]、幻觉[RR=8.70，95%CI（3.11，24.34），P＜0.001]的发生率明显升高，而术中恶心呕吐[RR=1.09，95%CI（0.88，1.34），P=0.430]的发生率差异无统计学意义。9项研究[8-14, 17, 21]报道了艾司氯胺酮用于术后PCIA不良反应的发生情况。各研究之间异质性较小（I2=8%，P=0.37），固定效应模型Meta分析结果显示，两组术后恶心呕吐[RR=0.87，95%CI（0.62，1.24），P=0.450]、头晕[RR=1.48，95%CI（0.93，2.34），P=0.100]的发生率无统计学差异（表3）。
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表格3 不良反应发生率的Meta分析结果
Table3.Meta-analysis results of different incidences of adverse reactions
2.4 敏感性分析
对术后 1 周内和 6 周的 EPDS 评分进行异质性检验，结果显示各研究间异质性显著，分析单个研究对总效应值的影响，逐个剔除研究后结果仍旧一致。汪伟等[21]研究对异质性的影响最为显著，异质性检验结果剔除前为（I2=95%，P ＜0.001）和（I2=94%，P＜0.001），剔除后为（I2=61%，P=0.006）和（I2=49%，P=0.070），该研究样本量较小，使用的艾司氯胺酮剂量较低，可能是导致异质性较大的原因（附件图6、图7）。
2.5 发表偏倚
对于术后1周内PPD发生率，Begg检验（P=0.075）、Egger检验（P=0.048）结果提示可能存在一定发表偏倚。采用剪补法进行校正，校正前结果为[RR=0.46，95%CI（0.37，0.57）]，校正后结果为[RR=0.54，95%CI（0.44，0.66）]，校正前后结果无显著改变，结果较为稳定。对于术后6周PPD发生率，Begg检验（P=0.087）、Egger检验（P=0.007）结果提示可能存在一定发表偏倚。
3 讨论
本研究结果表明，艾司氯胺酮可有效降低剖宫产术后EPDS评分和PPD发生率，即使在产后6周，PPD发生率仍显著低于对照组。艾司氯胺酮对PPD的预防作用与其给药方式和剂量不相关，未增加术后恶心呕吐、头晕的发生率。值得注意的是，在Shen等[19]研究中，单次静脉输注0.25 mg/ kg艾司氯胺酮并未降低产后1、2、4周的PPD发生率，然而未发现该研究与其他研究在患者特征、给药方式和剂量方面的差异。此外，Wang等[23]通过招募364名合并产前抑郁症状的产妇（EPDS≥10分），在其分娩后即刻静脉输注0.2 mg/kg艾司氯胺酮或生理盐水，与对照组相比，艾司氯胺酮组产后42 d PPD发生率降低了3/4，短暂神经精神症状比例较高但无需药物干 预。
本研究患者接受艾司氯胺酮的剂量范围为0.15~2.0 mg/kg。高剂量和低剂量组均显著降低了术后1周内PPD的发生率，且不增加术后恶心呕吐的发生。汪伟等[21]将不同剂量艾司氯胺酮（0.2、0.4 mg/ kg）复合舒芬太尼用于术后PCIA，证明剖宫产术后 1 周及 6 周时，PPD 发生率随剂量递增而下降，二者间存在明确的剂量-效应关系。Li等[24]使用传统的Logistic回归和机器学习模型，发现高剂量方案（0.25 mg/kg 负荷剂量+ 2 mg/kg PCIA）在预防PPD方面可能更有效。然而随着剂量增加产生的副作用不容忽视，未来仍需更多的研究来确定艾司氯胺酮预防PPD的最佳剂量。
术中单次注射或术后持续输注艾司氯胺酮均可有效预防PPD。前者与术中短暂的神经精神症状相关，如头晕、幻觉、复视、眼球震颤等，但存在自限性。2项研究[10, 19]报道了产妇离开手术室时不良反应的发生情况，与给药后5 min、15 min相比上述症状均明显缓解，且与对照组相比无显著差异。孙山苏等[15]研究表明，术中静注0.2或者0.4 mg/kg艾司氯胺酮，产妇离开麻醉复苏室时无明显不良反应。此外，Guo等[25]Meta分析表明，与单次剂量氯胺酮给药相比，持续输注氯胺酮在保持抗抑郁效应的同时，可有效降低相关不良反应发生率，与本研究结论一致。
通过比较术后1周内与6周的EPDS评分，可观察到明显的时间-效应依赖性。产后 6 周时，艾司氯胺酮的预防效应呈现下降趋势，与Frivaldszky等[26]的研究结果符合。氯胺酮及其对映体艾司氯胺酮的血浆半衰期仅为 2~3 h，却能在数周内持续发挥抗抑郁效应。有研究显示，NMDAR拮抗剂可诱导脑内持久的突触重塑，这一过程包括海马神经发生和边缘下皮层、中脑边缘多巴胺能系统的持续性激活，以及谷氨酸能神经传递的适应性调节[27]。最新研究表明，氯胺酮以“陷入式阻断剂”形式嵌入 NMDAR通道，形成慢解离型复合物，从而延长受体抑制效应[28]。
与氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有较少的精神副作用且消失时间短 [29]。既往研究表明，对于高龄、肥胖、疤痕子宫等特殊产妇群体，围手术期应用艾司氯胺酮在预防PPD方面同样获得良好的效果[30-32]。
本研究存在一定局限性。首先，结局指标中术后1周内、6周EPDS评分在统计分析中表现出较高的异质性，各研究间样本量大小、EPDS阈值评分标准存在一定差异，可能影响结果的稳定性和可靠性；其次，纳入的部分研究在盲法方面存在偏倚，可能影响研究结果的可靠性；此外，研究样本均来源于中国，未来需更多地区、多中心的RCT进一步验证。
综上所述，艾司氯胺酮能降低剖宫产产妇PPD发病风险，虽然与术中短暂的神经精神症状相关，但存在自限性，通常仅需密切观察。艾司氯胺酮不增加术后恶心呕吐及头晕的发生率，在提供有效镇痛的同时保持其抗抑郁作用。在择期剖宫产围手术期静脉输注艾司氯胺酮能有效改善PPD症状，且安全性和耐受性良好，值得临床推广。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202505094.pdf）
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计、文献查阅、筛选与质量评价：姚文壮、刘苏漫；数据整理与统计分析：姚文壮、张涵云；论文撰写：姚文壮；论文审定与经费支持：吕洁萍
数据获取：本研究使用和（或）分析的数据均包含在文中
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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