乳腺癌是全球女性中最常见的癌症以及癌症死亡的主要原因[1]。在中国，其发病和死亡率在女性肿瘤中分别位居第二和第五[2]。然而，由于国内人口基数庞大且地区间癌症筛查与诊疗资源配置不均，乳腺癌对公共卫生的实际影响可能远超表面数据所反映的程度。已有基于全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD）2021数据的研究对中国乳腺癌的疾病负担进行了初步探讨 [3- 4]，但现有分析多集中于中国与全球整体水平的比较，缺乏与具有相似社会文化背景国家的精细化对照。全球异质性数据可能掩盖区域特异性，难以指导精准干预。“汉字文化圈国家”是指在某个时期受到过中国文化与历史影响的东亚或东南亚国家，包括中国、日本、朝鲜、韩国、越南、新加坡，其文化、历史、膳食模式及遗传背景存在一些共性[5]。因此在研究乳腺癌疾病负担时，汉字文化圈国家之间具有更高的可比性。基于此，本研究采用GBD 2021数据库，综合分析汉字文化圈国家的乳腺癌疾病负担及其变化趋势，并对2022—2036年乳腺癌疾病负担进行预测。
1 资料与方法
1.1 资料来源
GBD 2021数据库提供了1990—2021年204个国家和地区371种疾病、损伤和88种风险因素而导致的健康结果的全面数据[6-7]。GBD 2021中，乳腺癌根据世界卫生组织《国际疾病分类第十版》（ICD-10）标准，采用编码C50（恶性乳腺肿瘤）进行界定。由于乳腺癌在＜15岁年龄人群中占比较小，因此本研究主要集中于≥15岁的患者。为获取乳腺癌相关数据，本研究从全球健康数据交换查询工具（https://vizhub.healthdata.org/gbd-results/）[8]检索了1990—2021年全球及汉字文化圈国家的乳腺癌数据（涵盖≥15岁人群，按5岁一个年龄组划分）。指标包括发病、死亡、伤残调整寿命年（disability-adjusted life year，DALY）及其对应的95% 不确定区间（uncertainty interval，UI）。
1.2 统计学分析
采用Joinpoint回归模型分析乳腺癌年龄标准化发病率（age-standardized incidence rate，ASIR）、年龄标准化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）及年龄标准化DALY率（age-standardized DALY rate，ASDR）的趋势。基于模型结果，计算年度变化百分比（annual percentage change，APC）和平均年度变化百分比（average annual percentage change，AAPC）以量化疾病负担的时序特征。APC定义为各时间区间内年龄标准化率（age-standardized rate，ASR）的年际相对变化，经自然对数转换后加权最小二乘回归模型计算得出[9]。AAPC则通过加权几何平均法整合所有区间的APC值，反映研究期间ASR的整体平均年变化幅度[10]。分析结果以AAPC及其95%置信区间（confidence interval，CI）呈现。若AAPC及其95%CI下限均 ＞0，提示ASR呈显著上升趋势；若AAPC及其95%CI上限均＜0，则表明ASR显著下降；若AAPC的95%CI包含0，则提示ASR无显著变化。
为分析乳腺癌疾病负担的年龄-时期-队列特征，本研究基于1992—2021年数据构建6个时期队列：1992—1996年、1997—2001年、2002—2006年、2007—2011年、2012—2016年及2017—2021年，各时期中位年分别是1994、1999、2004、2009、2014、2019年。每年人口估计数据获取自健康指标与评估研究所官方网站（https://ghdx.healthdata.org/record/ihme-data/global-population-forecasts-2017-2100）。年龄-时期-队列模型的拟合使用在线网站（https://analysistools.cancer.gov/apc/）完成。使用R 4.2.1软件进行贝叶斯年龄-时期-队列建模分析预测2022—2036年乳腺癌的疾病负担。
2 结果
2.1 全球乳腺癌疾病负担总体情况
2021年全球乳腺癌新发病例为212.16万例，ASIR为24.56/10万；死亡67.42万例，ASMR为7.90/10万；DALY为2 063.57万人年，ASDR为239.03/10万。2021年，汉字文化圈国家中，中国绝对负担最重，其新发病例40.28万例、死亡人数为9.15万例、DALY为302.94万人年。日本ASIR最高（31.93/10万）、越南ASMR最高（6.23/10万）、朝鲜ASDR最高（201.05/10万人年），见表1、图1。
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表格1 1990和2021年全球及汉字文化圈国家乳腺癌疾病负担情况
Table1.Disease burden of breast cancer in globally and Sinosphere countries in 1990 and 2021
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图1 1990—2021年全球及汉字文化圈国家乳腺癌疾病负担变化趋势
Figure1.The trend of breast cancer disease burden from 1990 to 2021 globally and in Sinosphere countries
注：A.年龄标准化发病率；B.年龄标准化死亡率；C.年龄标准化DALY率。
2021年，全球及汉字文化圈国家乳腺癌发病率随着年龄增长而增长。全球及朝鲜、越南乳腺癌发病率最高的年龄组是95岁以上，中国是60~64岁年龄组，日本、新加坡、韩国是85~89岁年龄组。全球及汉字文化圈国家乳腺癌死亡率随着年龄增长而增长，95岁以上组达峰值。全球及汉字文化圈国家乳腺癌DALY率随年龄增长而增长，60岁之后略有下降，80岁以上迅速上升（图2）。
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图2 2021年全球及汉字文化圈国家不同年龄组乳腺癌疾病负担趋势
Figure2.The trend of breast cancer disease burden in different age groups globally and in Sinosphere countries in 2021
注：A.发病率；B.死亡率；C.DALY率。
2.2 Joinpoint分析结果
1990—2021年全球乳腺癌ASIR[AAPC= 0.46%，95%CI（0.37%，0.55%）]略微上升，而ASMR[AAPC=-0.48%，95%CI（-0.56%，-0.39%）]与ASDR[AAPC=-0.33%，95%CI（-0.41%，-0.25%）]则呈现略微下降。
1990—2021年汉字文化圈国家乳腺癌ASIR均呈上升趋势，且高于全球平均水平。其中,韩国ASIR上升趋势最大[AAPC=3.47%，95%CI（3.26%，3.68%）]。ASMR、ASDR方面，中国、新加坡呈下降趋势，韩国、日本、越南、朝鲜上升趋势。其中新加坡ASMR [AAPC=-1.07%，95%CI（-1.71%，-0.42%）]和ASDR [AAPC= -1.20%，95%CI（-1.84%，-0.55%）]下降更明显，其下降幅度大于全球平均水平，日本ASMR [AAPC=1.00%，95%CI（0.78%，1.21%）]和ASDR [AAPC=0.75%，95%CI（0.55%，0.95%）]上升趋势最大。
1990—2021年中国乳腺癌ASIR呈上升趋势[AAPC=2.49%，95%CI（2.25%，2.73%）]，其中2016—2019年上升最快[APC=4.57%，95%CI（2.71%，6.48%）]；ASMR呈下降趋势[AAPC=-0.19%，95%CI（-0.31%，-0.08%）]，2011—2015年下降最快[APC=-2.07%，95%CI（-2.76%，-1.38%）]；ASDR变化趋势不明显[AAPC=-0.08%，95%CI（-0.18%，0.02%）]（表 1、附件图1）。
2.3 年龄-时期-队列效应分析
APC模型分析结果显示，全球及汉字文化圈国家乳腺癌的发病率总体随年龄增长而上升。然而，全球、中国和新加坡的乳腺癌发病率在85岁之后略有下降。从时期效应来看，全球及汉字文化圈国家乳腺癌的发病率随时间持续上升。而队列效应分析表明，较晚出生的队列面临更高的发病风险。
全球及汉字文化圈国家的乳腺癌死亡率总体上随年龄增长而上升。从时期效应来看，全球、中国和新加坡的死亡率呈现下降趋势，但中国和新加坡在2015年之后又有所回升；韩国的死亡率则保持相对平稳，而其他国家的死亡率仍在持续上升。从队列效应来看，全球乳腺癌死亡率呈现U型变化，1970—1975年出生的队列死亡率最低；越南的死亡率随着出生队列而升高，中国的死亡率则持续下降，其他国家的出生队列效应对死亡率的影响相对较小。
全球及汉字文化圈国家的乳腺癌DALY率总体上随着年龄增长而上升，但在55~80岁之间略微下降。从时期趋势来看，全球、中国和新加坡的DALY率呈现下降趋势，但中国和新加坡在2015年之后又有所上升；日本和越南的DALY率则持续上升；韩国的DALY率在2010年前持续增长，之后略有下降；朝鲜的DALY率在2015年前持续上升，之后稍有下降。从队列效应来看，全球DALY率呈现U型变化，1970至1975年出生的队列DALY率最低；中国持续下降，日本、朝鲜和越南则呈现上升趋势，而其他汉字文化圈国家基本保持平稳（附件图2）。
2.4 汉字文化圈国家乳腺癌疾病负担预测
未来15年，中国乳腺癌ASIR预计从2022年的21.7/10万上升至2036年32.1/10万，ASMR预计从2022年的4.9/10万上升至2036年的5.5/10万，ASDR预计从2022年的162.3/10万人年上升至2036年的188/10万人年。全球ASIR及ASDR变化基本持平，而ASMR略微下降。越南、朝鲜乳腺癌的ASIR预计上升，越南的升幅较为显著；而日本、新加坡和韩国的ASIR则预计下降，新加坡和日本的下降趋势尤为明显。其他汉字文化圈国家的ASMR和ASDR则预计保持稳定或下降，其中日本和新加坡的下降幅度最为显著（附件图3）。
3 讨论
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，而且是癌症相关死亡的主要原因[1]，其不断增长的疾病负担 [11]和较高的复发率[12]已成为一个严重的公共卫生问题。乳腺癌的发生受多种因素影响 [13- 15]。研究显示，5%~10%的乳腺癌归因于基因突变和家族史，而20%~30%的乳腺癌则与可干预的外部因素相关[16]。汉字文化圈国家共享相似的遗传背景、文化背景（如饮食结构、生育观念）和医疗体系，因此开展乳腺癌流行病学趋势对比研究尤为重要，不仅能精准评估疾病负担，还可通过跨国差异识别高危因素，为制定区域性筛查和预防政策提供关键依 据。
本研究显示，2021年中国乳腺癌新发病例、死亡病例、DALY在汉字文化圈国家中最高。就年龄标准化率来看，日本ASIR最高，越南ASMR最高，朝鲜ASDR最高。中国乳腺癌绝对负担较重主要受庞大的人口数量、乳腺癌筛查的不断普及[17]、肿瘤登记点的完善等因素影响[18]。日本ASIR最高可能由于其最早进入发达国家行列，生活方式、饮食模式更接近西方，同时，日本老年化严重[19]。越南乳腺癌ASMR及朝鲜ASDR最高可能基于其不发达的医疗系统。
本研究显示，1990—2021年全球及汉字文化圈国家ASIR都呈上升趋势，其中韩国及中国分别位居第一和第二位。随着经济发展，汉字文化圈国家生活方式发生改变，比如红肉摄入过量、体力活动减少、肥胖率增加、二手烟暴露、熬夜，以及生育模式改变（如初育年龄升高、生育率下降）等因素都与乳腺癌发病相关[20-21]。与此同时，医疗保健系统的完善提高了乳腺癌的早期检出率，在一定程度上也推动了发病率的上升。韩国和中国的乳腺癌发病率增长尤为显著，可能与其经历经济快速发展阶段密切相关。经济快速发展往往伴随着生活方式和生育模式的深刻变化 [22]。乳腺癌是一种多阶段发展的疾病，其发生由遗传因素与环境风险因素的长期交互作用决定，风险暴露后可能在数十年后才显现其致病效应 [23]，这一滞后效应可以部分解释为何在1990—2021年间，韩国和中国的乳腺癌ASIR增速位居前列，相比之下，日本和新加坡的经济腾飞更早，相应的风险暴露效应已在更早时期显现，其乳腺癌ASIR的增长趋势正逐渐趋于平稳。此外，汉字文化圈国家都面临生育率降低难题，但韩国生育率下降更明显，低于新加坡、日本、中国[24]。医疗技术进步与国家筛查政策的结合也显著提升了乳腺癌检出率。韩国国家癌症筛查计划自2000年起为40岁以上女性每两年提供一次免费乳腺X线检查联合临床触诊[25]。乳腺癌新发病例中，筛查检出率从2000年的12.7%增长至2011年的36.9%，筛查计划覆盖率从2004年的55.9%增长至2010年的79.5%[25]。中国2009年将农村妇女"两癌"筛查纳入重大公共卫生服务项目，后续逐步扩展至城市地区；截至2021年，乳腺癌免费筛查已覆盖近1亿人次[17]。日本乳腺癌筛查，因实施较早，且联合超声检查，检出率上升趋势已趋缓[25]。新加坡虽于2002年同步启动筛查，但采用补贴模式而非全民免费模式[26]，可能对筛查参与率及病例发现率存在一定抑制。越南和朝鲜尚未建立国家级筛查项目。1990—2021年全球及中国、新加坡乳腺癌ASMR及ASDR呈下降趋势，韩国、日本、越南、朝鲜则是上升趋势，其中上升最显著的是日本，可能与日本人口老龄化较为严重密切相关[19]。此外，尽管日本医疗技术发达，但治疗过程中可能产生的副作用（如身体不适、心理压力增大）也可能提高了DALY率。
年龄是许多癌症最重要的危险因素之一，乳腺癌发病率、死亡率、DALY率均随年龄增长而增长[27]。年龄-时期-队列模型分析显示，在全球及汉字文化圈国家，乳腺癌的年龄效应不断增强，整体随着年龄的增长，其发病、死亡和DALY风险显著增加。从发病机制来看，随着年龄增长，细胞内的基因突变不断积累，某些基因突变（如BRCA1、BRCA2和PALB-2基因）会显著增加乳腺癌发病风险[28]。此外随着年龄增长，老年人的活动量往往会显著减少，容易导致肥胖的发生，而老年肥胖又会进一步增加患乳腺癌的风险[29]。然而，中国、新加坡乳腺癌发病率在85岁之后略有下降，可能是老年患者筛查或就诊不足。老年人免疫功能下降、多病共存、诊断延迟、治疗耐受性差以及社会心理支持不足等诸多因素，共同推动了死亡风险的上升。队列效应表明年轻一代的乳腺癌发病风险逐渐增长，其中，中国、越南发病率增长尤为明显。死亡率的队列效应表明，汉字文化圈国家只有越南略微上升，其他国家呈下降或平稳状态。DALY率的队列效应显示，越南、朝鲜年轻一代具有更高的DALY风险。提示这些国家应进一步加强乳腺癌相关的健康教育、筛查和治疗。
本研究显示，2022—2036年，预测全球ASIR及ASDR变化基本持平，而ASMR略微下降。汉字文化圈国家中，中国、越南、朝鲜乳腺癌ASIR将明显上升，日本、韩国、新加坡则将下降。2022—2036年，预测仅中国乳腺癌ASMR、ASDR明显上升。中国、越南、朝鲜三个国家都面临经济快速增长，此外中国庞大的人口及人口结构的变化，特别是人口老龄化，导致乳腺癌的发病和死亡风险增加。尽管中国的筛查和早期诊断能力已经提升，但仍然存在医疗资源分配不均衡等不足，使得未来15年中国乳腺癌ASIR、ASMR、ASDR难以有效降低。
本研究也存在一定局限性。本研究对象主要是15岁以上人口，未覆盖全年龄段，鉴于＜15岁的人群患乳腺癌风险很低，因此对结果影响不大。此外，本研究未重点讨论女性乳腺癌，但男性乳腺癌发病率极低，因此总性别乳腺癌负担可以反映女性乳腺癌疾病负担。
综上所述，1990—2021年汉字文化圈国家乳腺癌疾病负担存在差异，预计2022—2036年，仅中国乳腺癌ASIR、ASMR、ASDR呈上升趋势。因此，中国急需加强预防举措，提高公众认知，扩大筛查范围，同时加快医疗技术进步，减少致残致死情况，学习借鉴其他汉字文化圈国家的经验，从而有效遏制乳腺癌疾病负担的上升势头。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202412176.pdf）
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计、数据采集与分析、论文撰写：黄海华；论文审定：何启强
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可在GBD网站获取（https://ghdx.healthdata.org/gbd-2021）
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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