目的 利用孟德尔随机化（MR）方法探讨女性生殖行为与功能性胃肠病（FGIDs）之间的因果关联。

方法 基于全基因组关联研究数据，采用两样本MR分析女性生殖行为与FGIDs的遗传关联。选取体重指数、重度抑郁障碍和受教育程度作为中介变量，通过两步MR分析量化其在上述关联中的介导比例。

结果 两样本MR分析显示，初潮年龄较晚［OR=0.87，95%CI（0.77，0.98），P=0.026］或绝经状态［OR=0.41，95%CI（0.20，0.85），P=0.016］与功能性便秘风险降低存在名义上的关联（P_FDR > 0.05）；首次活产年龄［OR=0.51，95%CI（0.34，0.77），P=0.001］或首次性生活年龄［OR=0.61，95%CI（0.49，0.77），P < 0.001］较早均与肠易激综合征（IBS）风险升高显著相关（P_FDR < 0.05）；此外，首次性生活年龄与功能性便秘或功能性消化不良、活产次数与功能性便秘或IBS间也观察到名义上的关联（P均 < 0.05，P_FDR > 0.05）。两步MR分析进一步表明，在较早的首次活产年龄与IBS风险的关联中，重度抑郁障碍和受教育程度分别介导35.81%和21.32%的效应；而在较早的首次性生活年龄与IBS风险的关联中，二者分别介导37.57%和33.77%的效应。

结论 初潮年龄或绝经状态与功能性便秘、首次活产年龄或首次性生活年龄与IBS、首次性生活年龄与功能性便秘或功能性消化不良、活产次数与功能性便秘或IBS之间均存在负向因果关联，重度抑郁障碍和受教育程度可能是其潜在的介导机制。

功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorders，FGIDs）已构成全球重大健康负担，影响约全球40%的人口。女性罹患FGIDs的总体风险较男性增加1.3~1.7倍，且此性别差异在多种FGIDs亚型中均有体现^［1-2］：女性在肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者中占比达60%~70%，在功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）病例中约占65%，而终生罹患功能性便秘（functional constipation，FC）的风险则为男性的2.3倍^［3-5］。女性FGIDs患者的临床表现也更趋复杂，易出现症状重叠，如IBS常与FD或FC同时存在，且可合并盆底功能障碍等^［6］。此外，女性IBS患者的生命质量评分显著低于男性，反复发作的症状增加医疗成本及焦虑、抑郁风险^［7-9］。

IBS作为FGIDs的核心亚型，其病理生理机制表现出显著的性别二态性。女性在便秘型IBS（IBS with constipation，IBS-C）患者中占比高达80%，而腹泻型IBS（IBS with diarrhea，IBS-D）则在男性中更为常见^［10］。这种性别差异与激素调控、微生物-肠-脑轴内的相互作用密切相关。雌激素通过增强内脏敏感性（如激活脊髓传入通路与5-羟色胺3受体）从而延迟肠道传输导致IBS-C女性高发^［11］；并通过脊髓雌激素受体α（estrogen receptor α，ER-α）和ER-β介导跨器官痛觉敏化参与盆腔痛^［12］。此外，性激素亦可通过神经、免疫和内分泌途径调节肠道微生物群与脑-肠轴之间的相互作用，影响肠道功能^［13-16］。例如，无菌雄性小鼠海马5-羟色胺升高而雌性无此现象^［17］，提示微生物调控中枢神经传递的性别依赖性。神经影像学显示，女性IBS患者在伤害性刺激期间，其边缘系统区域（如杏仁核、前扣带回皮层）激活增强，该神经可塑性适应与放大的情绪-疼痛相互作用密切相关^［18-19］。男性对IBS-D的易感性则可能与睾酮及其活性代谢物5α-二氢睾酮通过非基因组钙敏化途径直接刺激结肠收缩有关^［20］。

生殖行为与FGIDs之间的机制联系正被重新界定。临床观察显示，约50%的女性IBS患者在围经期出现腹痛、腹胀、腹泻及便秘加重^［21］。其分子基础在于血清雌二醇水平升高，通过促进肥大细胞脱颗粒、释放组胺与蛋白酶等介质，诱导内脏高敏感性并增加黏膜通透性^［22］。此外，绝经后肠道菌群组成发生显著改变，Bilophila、Prevotella、Bacteroidetes和Parabacteroides等菌属丰度下降^［22］。此类改变与短链脂肪酸产量减少及抗炎功能受损相关^［23］，二者共同促使胃肠道症状发生。

然而，传统观察性研究难以确立因果关系，残留混杂因素可能夸大所观察到的关联^［24］。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）利用遗传工具变量（instrumental variable，IV）进行因果推断，为突破此局限提供了新途径^［25］，本研究采用两样本、两步法MR，系统评估女性生殖行为与FGIDs的因果关系及中介效应^［26-27］，旨在为性别特异性防控策略提供遗传流行病学依据。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究遵循观察性流行病学研究报告指南（STROBE）及MR研究报告规范（STROBE-MR）框架所阐述的核心原则^［27］。分析基于全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）的公开汇总数据，探讨女性生殖行为与FGIDs之间的因果关联，并评估体重指数（body mass index，BMI）、重度抑郁障碍和受教育程度在其中的潜在中介作用。研究设计遵循MR分析的3项核心假设^［28］：①遗传IV必须与所选暴露因素强相关；②IV应独立于已知混杂因素；③IV应仅通过暴露因素影响结局。本研究设计示意图见图1。

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  图1 研究设计示意图

  Figure1.Schematic diagram of the study design

  注：SNP. 单核苷酸多态性； AAM. 初潮年龄；AFS. 首次性生活年龄；AFB. 首次活产年龄；ALB. 末次活产年龄；NLB. 活产次数；HM. 绝经状态；FC. 功能性便秘；FD. 功能性消化不良；IBS. 肠易激综合征。

  

为增强因果效应估计的统计效能并提高结果准确性，针对生殖行为与FGIDs进行双向MR分析。在常规MR分析中，筛选与暴露因素强关联的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP），显著性阈值设定为P < 5 × 10^-8。同时设置连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）参数以排除受LD影响的SNP（r²=0.001，距离=10 000 kb）。对暴露与结局数据集进行协调，以最大限度减少等位基因方向不一致的回文SNP数量，并利用MR-PRESSO方法识别并剔除异常SNP^［29］。通过计算各SNP的F值（F=Beta²/SE²）评估其与暴露的关联强度^［30］，F > 10视为满足强IV假设。在反向MR分析中，鉴于FGIDs样本量有限，为增加可用于后续分析的SNP数量，将IV筛选的显著性阈值放宽至P < 5 × 10^-⁶，其余分析参数与流程均与常规MR分析保持一致。

1.2 数据来源

暴露变量为女性生殖行为，其IV提取自英国生物样本库（UK Biobank）汇总数据^［31］。暴露变量包括初潮年龄（age at menarche，AAM）、首次性生活年龄（age at first sexual intercourse，AFS）、首次活产年龄（age at first live birth，AFB）、末次活产年龄（age at last live birth，ALB）、活产次数（number of live births，NLB）及绝经状态（had menopause，HM）。结局变量为FGIDs，其汇总数据来自FinnGen数据库^［32］。疾病诊断依据《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（ICD）：IBS对应ICD-9 564.1，FC对应ICD-10 K59.0，FD对应ICD-10 K30^［33］。中介变量方面，BMI与受教育年限（作为受教育程度的衡量指标）数据来自IEU Open GWAS数据库，重度抑郁障碍数据来源于精神病学基因组学联盟（PGC）^［34］。各变量详细的数据来源、样本量见表1。

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  表格1 暴露、结局及中介变量的GWAS数据来源

  Table1.GWAS data sources for exposures, outcomes, and mediators

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1.3 MR方法

因果效应估计主要采用逆方差加权（inverse variance weighted，IVW）法。同时，为验证结果的稳健性，辅以MR-Egger回归、加权中位数（weighted median）法、简单众数（simple mode）法及加权众数（weighted mode）法进行分析^［35-37］。

1.4 中介效应MR分析

为保证遗传IV在因果路径中的一致性，暴露对中介及中介对结局的效应估计均采用从暴露GWAS中筛选的同一组独立SNP，以减少因IV集合不同所致偏倚。所有汇总数据均经链式比对及等位基因方向协调，效应值统一至每增加1个效应等位基因对应的β尺度。连续性状采用β值表示；二分类性状若原始效应量为比值比（odds ratio，OR），则对数转换后进行分析，即β=ln（OR），其标准误由相应的对数尺度标准误或95%置信区间（confidence interval，CI）获得。

基于两步法MR分析框架，分别估计β₀（暴露对结局的总效应）、β₁（暴露对中介的效应）和β₂（中介对结局的效应）。间接效应按β₁ × β₂计算，中介效应占比按（β₁ × β₂）/β₀计算。标准误及95%CI采用Delta法估算，即基于一阶泰勒展开，分别对间接效应β₁ × β₂及中介效应占比（β₁ × β₂）/β₀的方差进行近似计算，并据此计算标准误和95%CI。

1.5 敏感性分析

采用Cochran’s Q检验评估IV间的异质性，并运用MR-Egger截距检验评估水平多效性^［38］。同时，采用MR-PRESSO方法识别并剔除潜在异常SNP，以验证结果的稳健性。

1.6 统计学分析

所有分析均采用R 4.4.1软件的TwoSampleMR包完成。结果以OR及其95%CI表示，P < 0.05为差异有统计学意义。为控制多重假设检验的假阳性风险，采用Benjamini-Hochberg法对错误发现率进行校正，并以假发现率（false discovery rate，FDR）校正后的P_FDR < 0.05作为筛选可靠因果关联的显著性阈值。

2 结果

2.1 IV筛选

依据预设IV筛选标准，确定用于女性生殖行为及FGIDs表型遗传预测分析的候选SNP。所有纳入SNP的F值均大于30，提示IV强度良好。

2.2 女性生殖行为对FGIDs的因果效应

2.2.1 AAM与HM对FGIDs的因果效应

AAM与HM对FGIDs（包括FC、IBS及FD）的因果效应分析结果见表2。IVW法显示，AAM每延迟1岁，FC风险降低13%［OR=0.87，95%CI（0.77，0.98），P=0.026］；与未绝经相比，HM与FC风险降低59%有关［OR=0.41，95%CI（0.20，0.85），P=0.016］。上述关联经FDR校正后统计学显著性减弱（P_FDR分别为0.078和0.068），但敏感性分析方向均保持一致，且未发现显著异质性或水平多效性，支持结果稳健，见附件表1。未发现AAM、HM与IBS或FD存在因果关联，见表2。

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  表格2 初潮年龄、绝经状态对功能性胃肠病的因果效应

  Table2.Causal effects of age at menarche and menopausal status on functional gastrointestinal disorders

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2.2.2 AFB与AFS对FGIDs的因果效应

经FDR校正的IVW分析表明，AFB每延迟1岁，IBS风险显著降低49%［OR=0.51，95%CI（0.34，0.77），P_FDR=0.006］；AFS每延迟1岁，IBS风险显著降低39%［OR=0.61， 95%CI（0.49， 0.77），P_FDR = 0.006］。未发现AFB与FC或FD存在因果关联（P_FDR > 0.05）；IVW分析显示，AFS与FC及FD之间存在名义上的因果关联［AFS与FC：OR=0.87，95%CI（0.77，0.98），P=0.019；AFS与FD：OR=0.64，95%CI（0.51，0.79），P < 0.001］，但经FDR多重校正后，统计学显著性减弱（P_FDR分别为0.068和0.162），见表3。所有敏感性分析方向一致，且无异质性与水平多效性证据，支持结果稳健，见附件表1。

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  表格3 首次活产年龄、首次性生活年龄对功能性胃肠病的因果效应

  Table3.Causal effects of age at first live birth and age at first sexual intercourse on functional gastrointestinal disorders

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2.2.3 ALB与NLB对FGIDs的因果效应

经FDR校正的IVW分析未发现ALB与FGIDs存在因果关系。IVW分析显示，NLB与FC及IBS之间存在名义上的因果关联［NLB与FC：OR=1.47，95%CI（1.02，2.12），P=0.039；NLB与IBS：OR=2.43，95%CI（1.08，5.45），P=0.032］，但经FDR多重校正后，统计学显著性减弱（P_FDR分别为0.088和0.082），NLB与FD未见因果关联（P=0.583），见表4。所有敏感性分析方向一致，且无异质性与水平多效性证据，支持结果稳健，见附件表1。

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  表格4 末次活产年龄、活产次数对功能性胃肠病的因果效应

  Table4.Causal effects of age at last live birth and number of live births on functional gastrointestinal disorders

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2.3 FGIDs对女性生殖行为的因果效应

反向MR分析表明，FGIDs的遗传易感性对女性生殖行为无因果效应。敏感性分析显示无异质性或多效性证据，且MR-PRESSO分析后结果保持稳健。

2.4 两步法MR分析

2.4.1 生殖行为对中介因素的因果效应

基于前期分析结果，本研究聚焦于AAM、HM与FC之间、AFB或AFS与IBS之间已确立的因果关系，进一步探究BMI、重度抑郁障碍及受教育程度在其中的中介作用。ALB与FGIDs未发现因果关联，而NLB虽与FC、IBS存在名义关联，但其与3个中介因素的关联均不显著（P均 > 0.05，附件表2），故均未纳入分析。

两步法MR分析结果显示，AAM［OR=0.90，95%CI（0.85，0.94），P < 0.001］、AFB［OR=0.82，95%CI（0.76，0.88），P < 0.001］、AFS［OR=0.77，95%CI（0.72，0.83），P < 0.001］均与BMI呈负相关，AFB与重度抑郁障碍存在负向因果关联［OR=0.59，95%CI（0.52，0.66），P < 0.05］，而与受教育程度呈正向因果关联［OR=1.50，95%CI（1.40，1.61），P < 0.05］。类似地，AFS与重度抑郁障碍也呈负向因果关系［OR=0.66，95%CI（0.60，0.73），P < 0.05］，而与受教育程度存在正向因果效应［OR=1.61，95%CI（1.54，1.68），P < 0.05］，见附件表2。

进一步分析中介因素与FGIDs之间的因果关联。结果显示，重度抑郁障碍FC［OR=1.26，95%CI（1.11，1.44），P < 0.05］及IBS［OR=1.57，95%CI（1.24，1.99），P < 0.05］均存在正向因果关联。与之相反，受教育程度与FC［OR=0.86，95%CI（0.71，0.96），P < 0.05］、IBS［OR=0.71，95%CI（0.57，0.87），P < 0.05］均呈负向因果关联。然而，未发现BMI与FC或IBS存在因果关系的证据。所有潜在中介因素与FC及IBS关联的Cochran's Q检验均未显示异质性证据。此外，MR-PRESSO检验进一步证实不存在水平多效性，见附件表3。

2.4.2 中介比例分析

中介分析结果显示，在AFB与IBS的因果路径中，重度抑郁障碍［中介比例：35.81%，95%CI（15.47%，56.14%）］与受教育程度［中介比例：21.32%，95%CI（7.82%，34.81%）］均发挥显著中介作用。类似地，在AFS与IBS的关联中，重度抑郁障碍［中介比例：37.57%，95%CI（16.02%，59.11%）］和受教育程度［中介比例：33.77%，95%CI（13.01%，54.52%）］也被确认为重要中介因素，见表5。

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  表格5 AFS、AFB对IBS因果效应中的中介比例

  Table5.Mediated proportions in the causal effects of AFS and AFB on IBS

  注：P值. 检验中介效应的统计学显著性。

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3 讨论

本研究采用两样本、两步法MR分析，系统探讨了女性生殖行为（包括AAM、AFS、AFB、ALB、NLB及HM）与FGIDs之间的因果关系。结果显示，AAM较晚及HM与FC风险降低存在名义上的关联，AFS与FC及FD、NLB与FC及IBS间也观察到名义上的关联；AFB与AFS较早均与IBS风险增加存在因果关联。未发现NLB或ALB与FGIDs存在因果关系的证据。进一步中介分析显示，重度抑郁障碍与受教育程度在AFB、AFS与IBS的关联中具有中介作用。

MR分析显示，AAM与FC风险存在名义上的负向关联。有实验证据显示，去势雌鼠补充雌激素可显著延迟胃排空及肠道传输^［39］，与本研究结果一致。其胃肠道效应可能通过雌激素的双重调节机制实现：①通过受体激活增强胆囊收缩素信号传导；②调节钙激活钾通道活性，共同促进肠道平滑肌松弛^［40-41］。推测AAM延迟可能减轻青春期早期雌激素激增的暴露，从而在关键发育窗口期降低对肠动力的过度抑制。该保护机制可能有助于成年期形成更规律的节律性肠蠕动模式，可为理解青春期发育时机对长期消化健康的影响提供新认识。该发现具备生物学连贯性，且未发现水平多效性证据（MR-Egger截距P=0.554），增强其为真实生物信号的可能性。尽管受限于GWAS样本量，研究结果对多重检验校正的稳健性可能不足，但不同MR方法所呈现的效应方向一致性及机制合理性，使其仍值得作为未来研究的重要方向加以深入探索。

本研究结果显示，HM可能是FC的保护性因素。该发现与部分观察性研究报道绝经后便秘患病率升高的结论不同，可能源于方法学视角的差异。观察性研究易受绝经前后行为、共病等混杂因素影响，而本MR研究揭示的则是由遗传背景决定的长期生物学效应。既往研究表明，绝经相关的内分泌变化可诱导肠道菌群失调（如Bilophila等菌属丰度降低），理论上可能增加便秘风险^［42］。然而，本研究观察到的负向关联则提示，二者之间可能尚存在未被充分认识的关键保护性机制。此外，本研究中AFS与FC或FD、NLB与FC或IBS也观察到名义上的关联，但这些关联未通过严格的多重比较校正，属于探索性发现，未来需进一步验证。

美国一项针对3~12岁女性研究发现，较高BMI与较早AAM相关^［43］。近期研究也提示，AAM较早与青春期早期抑郁症状增加存在关联，而后者可能通过脑-肠轴、炎症反应或其他生物学机制促成FC^［44-46］。基于此，本研究假设儿童期肥胖、体重增加或抑郁症状可能中介AAM与FC之间的关联^［47-49］。为验证此假设，本研究进一步检验了早期初潮与BMI、重度抑郁障碍之间的因果关系，但结果未支持BMI或重度抑郁障碍在其中发挥中介作用。该不一致结果可能源于样本量有限，或提示早期初潮可能通过其他生物学途径影响FC。

此外，本研究发现AFS较早与IBS风险增加相关。既往研究已确认早期性活动是重度抑郁障碍的危险因素^［50］，本研究结果与此一致。重度抑郁障碍可能通过改变肠道菌群、影响遗传易感性及干扰脑-肠轴相互作用等机制参与IBS的发生^［51-56］。基于此，本研究假设重度抑郁障碍在AFS与IBS风险增加之间发挥中介作用，并得到验证。另外，既往研究表明受教育程度较低是IBS的独立危险因素，可能与其较低的社会经济地位有关^［6，57］。较高的社会经济地位常伴随更佳医疗资源可及性、更强的压力管理能力及更健康的生活方式选择（如均衡饮食、规律运动、避免吸烟酗酒），这些因素可共同降低IBS风险。本研究进一步证实受教育程度在AFS与IBS关联中的中介作用^［58-62］。本研究还发现AFB较早与IBS风险增加相关，潜在因素包括较早生育女性所经历的激素变化（如雌激素和孕激素波动）可能影响肠道蠕动与分泌功能，从而加剧IBS症状^［63］。同时，较早生育可能带来额外的心理压力（如家庭责任和社会期望），影响神经及肠道功能，增加IBS风险^［64-65］。本研究证实重度抑郁障碍与受教育程度均在AFB与IBS的因果关系中发挥中介作用。

本研究存在一定局限性。首先，在表型界定方面，基于FinnGen数据库ICD编码所定义的FGIDs与2016年发布的FGID罗马Ⅳ标准中的症状并不完全等价，基于医疗记录确定结局变量的方法可能引入表型异质性，从而导致真实的因果关联效应稀释，但在大规模遗传研究中，该方法仍是保证统计效能的可行方案。其次，在因果推断层面，主要MR分析框架面临三方面限制：①性别维度不匹配。虽然本研究采用的女性生殖行为遗传工具来源于针对女性特有性状的GWAS，但其原始数据样本包含部分男性个体；同时，FGIDs及其中介因素的遗传数据来自全人群，导致MR估计值在严格意义上表征的是一种针对全人群的遗传倾向性平均因果效应，将其外推至女性群体内部的特有关联时，可能会因男性信息的效应稀释而产生偏差甚至低估真实关联。②社会行为暴露的IV可信度。AFS、AFB等生殖行为性状不仅受遗传调控，也深受社会经济地位、文化规范及家庭环境的复杂影响。这种特性可能从2个层面引入偏倚：其一，若上述社会文化因素与种族或区域基因频率存在关联，可能导致人口分层偏倚；其二，与遗传工具关联的社会环境变量可能构成独立的多效性通路，而不仅是通过暴露本身影响结局。尽管本研究已运用MR-Egger截距项、MR-PRESSO全局检验及加权中位数法进行敏感性分析，但这些方法主要对违反IV“排他性”假设的水平多效性提供校正，却无法彻底消除动态社会行为（如首次生育年龄）所伴随的剩余混杂。③数据与模型的限制。GWAS汇总数据的特性限制了对潜在非线性关联的探索，有限的样本量也可能降低统计效能。因此，本研究发现应被解读为一种遗传预测的、终身层面的因果效应倾向。

综上，本研究发现AAM较晚及HM与FC风险降低存在名义上的关联，而AFB与AFS较早均与IBS风险升高存在因果关联，其中重度抑郁障碍与受教育程度可能发挥中介作用。这些发现为制定针对性预防策略、优化风险评估方法及强化健康教育提供了科学依据，有助于提升对FGIDs的应对能力，改善女性健康水平，减轻相关疾病的社会经济负担。

附件见《医学新知》官网附录（https：//yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202601023.pdf）

伦理声明：不适用作者贡献：研究设计、数据分析和论文撰写：邱效慧；文献检索和资料整理：吕静、尹鸿涛；论文选题、指导与修订、经费支持：龚霞

数据获取：本研究中使用和 （或） 分析的数据可在公开数据库UK Biobank（https://www.ukbiobank.ac.uk/）、IEU OpenGWAS project（https: //opengwas.io/） 以及 FinnGen （https://www.finngen.fi/en/access_results） 网站获取

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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