胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人中枢神经系统最常见的恶性原发性脑肿瘤，具有侵袭性强、复发率高、预后差等特点［1］。目前临床标准治疗方案为肿瘤最大安全范围切除术联合替莫唑胺同步放化疗，但即便接受规范综合治疗，仍无法显著改善GBM患者生存结局，5年生存率不足10%［2］。GBM肿瘤细胞呈弥漫浸润性生长，与正常脑组织分界不清，导致手术难以彻底切除，是术后复发及治疗失败的主要原因。因此，深入阐明GBM侵袭的调控机制，具有重要临床意义。
肿瘤微环境是调控GBM发生发展的关键因素，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是其中浸润数量最多的免疫细胞［3］。TAMs可通过分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子，参与调控肿瘤细胞增殖、侵袭、血管生成及免疫逃逸等过程［4］。研究显示，TAMs分泌的抑瘤素M（oncostatin M，OSM）在胃癌［5］、宫颈癌［6］、乳腺癌［7］、肺癌［8-9］等多种肿瘤中均可显著促进恶性进展。OSM属于白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）家族细胞因子，可通过与抑瘤素M受体（OSMR）结合激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移及炎症反应等多种生物学过程［10］。然而，OSM/OSMR信号对GBM细胞侵袭的调控作用及机制尚未明确。本研究通过单细胞测序数据分析、临床样本验证及细胞功能实验，探讨OSM/OSMR信号对GBM细胞侵袭能力的影响，并进一步揭示其下游调控机制，以期为GBM靶向治疗提供实验依据。
1 材料与方法
1.1 主要试剂与仪器
主要试剂：OSM细胞因子（8475-OM）购自R&D Systems公司；PI3K/Akt通路抑制剂LY294002（440202）、GFAP（G3893）一抗购自Merck公司；OSM（ab198830）、OSMR（ab210771）和CD163（ab15676）一抗购自Abcam公司；Akt（#2920）、CD44（#3570）、GAPDH（#2118）、Olig2（#65915）、p-Akt（#9271）和PI3K p110α（#4249）一抗购自Cell Signaling Technology公司；荧光标记的山羊抗兔IgG（A-11034、A-21429）及山羊抗小鼠IgG（A-11029、A-21424）购自Thermo Fisher公司；辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔（ZB-2301）及山羊抗小鼠IgG（ZB-2305）购自北京中杉金桥生物技术有限公司；基质胶（Matrigel）购自Corning公司；OSMR干扰慢病毒由上海生博生物医药科技有限公司设计并提供；DMEM培养基和胎牛血清（FBS）购自Hyclone公司。
主要仪器：激光共聚焦显微镜（LSM，蔡司，德国）、正置光学显微镜（DP72，奥林巴斯，日本）、冰冻切片机（CM1950S，徕卡，德国）、凝胶成像分析系统（ChemiDoc MP，伯乐，美国）、水套式CO₂培养箱（FORMA Series 3，赛默飞，美国）。
1.2 临床样本与细胞系
GBM临床样本为人源胶质母细胞瘤组织样本，取自陆军军医大学第一附属医院生物样本库，样本使用获陆军军医大学第一附属医院伦理委员会审批［批号：（B）KY2022155］。GBM细胞LN229购自美国菌种保藏中心，培养于37 ℃、5% CO₂的恒温培养箱中，使用含10% FBS的DMEM培养基，当细胞密度达到约80%时，进行传代或冻存处理。
1.3 OSM联合PI3K/Akt抑制剂处理实验
将传代至第3代的LN229细胞更换为不含FBS的DMEM培养基。对照组不添加任何试剂；OSM处理组加入OSM细胞因子，终浓度为20 ng/mL；OSM联合PI3K/Akt抑制剂组同时加入20 ng/mL OSM细胞因子与10 μmol/L LY294002。培养24 h后，收集细胞开展Transwell侵袭实验。
1.4 细胞转染
将LN229细胞以1 × 106个/孔的密度接种于6孔板中，待细胞贴壁后，分别加入OSMR干扰慢病毒或对照慢病毒进行转染，转染24 h后收获细胞。
1.5 Transwell侵袭实验
向Transwell下室加入600 μL含10% FBS的DMEM完全培养基。将30 μL经DMEM稀释的基质胶均匀铺于Transwell上室底部，于37 ℃凝固30 min。取200 μL含2 × 104个GBM细胞的无血清DMEM培养基接种至上室，置于37 ℃、5% CO₂培养箱中培养24 h。培养结束后，弃去培养基，用PBS轻洗小室，4%多聚甲醛固定20 min。结晶紫染色10 min，PBS漂洗。用湿棉签轻轻擦除上室内层未侵袭细胞，将小室倒置于光学显微镜下观察并拍照。
1.6 免疫荧光染色
将GBM临床样本制备为4 μm厚冰冻切片，采用冰丙酮固定20 min，PBS洗涤。随后于37 ℃条件下进行封闭与通透处理30 min。加入一抗，4 ℃孵育过夜。PBS洗涤后，加入荧光标记的二抗，37 ℃孵育30 min。DAPI于室温染色20 min，PBS洗涤。最后使用抗荧光淬灭封片剂封片，于激光共聚焦显微镜下观察并采集图像。
1.7 Western blot
提取细胞总蛋白后，使用BCA蛋白检测试剂盒测定蛋白浓度，并进行归一化处理。取等量蛋白样品（30 μg/每泳道），经12% SDS-PAGE凝胶电泳分离后，转印至PVDF膜。随后，用5%脱脂牛奶室温封闭1 h，加入一抗于4 ℃孵育过夜。经PBS洗涤后，加入辣根过氧化物酶标记的二抗，室温孵育1 h。再次使用PBS洗涤，加入ECL发光液，最后于凝胶成像系统中采集图像。
1.8 转录组测序
转录组测序由华大基因完成。主要流程包括：提取样本总RNA并去除DNA污染；用oligo（dT）磁珠富集mRNA，将其片段化后反转录为双链cDNA；对cDNA末端进行修复并加接头，经PCR扩增后环化构建单链环状DNA文库。文库经质检合格后，通过滚环复制形成DNA纳米球，最后使用BGISEQ-500平台进行测序。
1.9 生物信息学分析
针对转录组测序数据，采用DESeq2 R包进行差异表达分析。随后，使用clusterProfiler R包对筛选出的差异表达基因进行富集分析；同时，使用基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）软件，基于MSigDB基因集开展分析。
从TCGA和CGGA数据库获取GBM患者的转录组数据及临床信息，用于基因表达分析及生存分析。此外，从GEO数据库下载GBM单细胞测序数据集GSE84465与GSE151137，采用Seurat R包开展数据分析。首先通过小提琴图可视化各数据集的基因数目、UMI总数及线粒体基因占比分布，结合数据分布特征对两个数据集设置差异化筛选阈值：GSE84465：基因数200~7 000、UMI总数 ≤1 800 000、线粒体基因占比 ≤ 5%；GSE151137：基因数200~7 000、UMI总数 ≤ 18 000、线粒体基因占比 ≤ 5%。筛选完成后，使用Seurat整合算法校正不同数据集之间的批次效应。经质控过滤后，GSE84465共得到3 554个有效细胞，GSE151137共得到1 952个有效细胞，基于上述质控合格细胞完成后续基因表达分析。
1.10 统计学分析
使用SPSS 19.0软件进行数据分析，GraphPad Prism 10.1软件绘图。所有体外细胞实验均设置至少3次独立生物学重复，每项生物学重复内设3次技术重复，所有数据采用均数和标准差（）表示，2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较则使用单因素方差分析。基因表达水平间的相关性通过Pearson相关系数进行评估。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线法确定OSMR表达的最佳截断值，据此将GBM患者划分为OSMR高表达组与低表达组；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验分析OSMR表达与患者总生存期的关系。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 OSM在TAMs中表达
GBM单细胞测序数据表明，OSM主要表达于TAMs（图1-A）。为验证该结果，对GBM样本进行OSM与TAMs标志物CD163的免疫荧光双染，结果显示OSM信号与CD163阳性细胞共定位，进一步证实OSM在TAMs中表达（图1-B）。
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图1 OSM在GBM肿瘤相关巨噬细胞中的表达情况
Figure1.Expression of OSM in tumor-associated macrophages in GBM
注：A.GBM单细胞测序数据集（GSE84465、GSE151137）中细胞类型分布及OSM与TAMs标志物CD163的表达分布；B.GBM临床样本中OSM与CD163的免疫荧光共定位染色结果；标尺：50 μm。
2.2 OSMR在GBM细胞中表达
GBM单细胞测序数据表明，OSMR主要表达于GBM肿瘤细胞（图2-A）。进一步通过OSMR与GBM细胞标志物GFAP的免疫荧光共定位验证，结果显示OSMR主要在GBM细胞中表达（图2-B）。基于TCGA及CGGA数据库的GBM分子亚型分析显示，在TCGA队列中，OSMR在间充质型中表达最高，前神经元型中表达最低，经典型表达水平介于两者之间；而在CGGA队列中，OSMR在经典型中表达最低，间充质型与前神经元型间表达水平差异无统计学意义（图2-C）。生存分析结果表明，OSMR高表达组患者总生存率显著低于OSMR低表达组（图2-D）。
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图2 OSMR在GBM细胞中的表达情况
Figure2.Expression of OSMR in GBM cells
注：A.GBM单细胞测序数据集（GSE84465、GSE151137）中OSMR与GBM细胞标志物GFAP的表达分布；B.GBM临床样本中OSMR与GFAP的免疫荧光共定位染色结果，标尺：20 μm；C.OSMR在不同GBM亚型中的表达情况；D.Kaplan-Meier生存曲线结合Log-rank检验分析OSMR表达与GBM患者预后的关系；ns.无统计学意义，*P < 0.05，***P < 0.001。
2.3 OSM/OSMR信号促进GBM细胞侵袭
Transwell侵袭实验结果显示，OSM组细胞侵袭能力显著高于对照组（图3-A）。为进一步探究OSMR在其中的作用，采用靶向OSMR的干扰慢病毒转染GBM细胞以敲低其表达，结果表明，与对照组相比，shOSMR组细胞侵袭能力显著降低（图3-B）。
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图3 OSM处理与敲低OSMR对GBM细胞侵袭能力的影响
Figure3.Effects of OSM treatment and OSMR knockdown on GBM cell invasion
注：A.OSM处理组与对照组LN229细胞Transwell侵袭实验代表性图像及定量分析；B.OSMR敲低组与对照组LN229细胞Transwell侵袭实验代表性图像及定量分析；***P < 0.001；标尺：100 μm。
2.4 OSM/OSMR信号可激活PI3K/Akt通路
为探讨OSM/OSMR信号促进GBM细胞侵袭的潜在机制，对OSM处理后的shOSMR组与对照组细胞进行了转录组测序。差异表达分析显示，敲低OSMR后共有957个基因上调、1 324个基因下调（图4-A）。KEGG通路富集分析显示，差异基因在PI3K/Akt通路中显著富集（图4-B）。GSEA分析进一步提示PI3K/Akt通路在敲低组中富集程度降低，而在对照组中显著富集（NES=1.50，P < 0.001）（图4-C）。Western blot结果显示，与对照组相比，敲低组PI3K及p-Akt水平均显著降低（图4-D）。抑制剂干预实验显示，应用PI3K/Akt通路抑制剂LY294002可逆转OSM对GBM细胞的促侵袭效应（图4-E）。上述结果表明，OSM/OSMR信号可通过激活PI3K/Akt通路促进GBM细胞侵袭。
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图4 敲低OSMR对PI3K/Akt信号通路的影响
Figure4.Effects of OSMR knockdown on the PI3K/Akt signaling pathway
注：A. LN229细胞shOSMR组与对照组转录组测序差异基因分布火山图；B. KEGG通路富集分析差异基因结果气泡图；C.基因集富集分析（GSEA）显示PI3K/Akt通路在OSMR敲低组与对照组中的富集情况；D.Western blot检测敲低OSMR后LN229细胞中PI3K-p110α、p-Akt及Akt的蛋白表达水平；E.对照组、OSM组、OSM联合LY294002组LN229细胞Transwell侵袭实验代表性图像及定量分析；标尺：100 μm，ns.无统计学意义，***P < 0.001。
2.5 OSM/OSMR信号可诱导前神经元-间充质转化
为探讨OSM/OSMR信号是否可通过诱导前神经元-间充质转化（proneural-mesenchymal transition，PMT）促进侵袭，基于上述转录组数据分析了前神经元型与间充质型基因的表达变化。结果显示，敲低OSMR可上调多个前神经元型基因表达并下调多个间充质型基因表达（图5-A和5-B）。TCGA数据库分析显示，OSMR表达与前神经元型标志物OLIG2呈负相关，与间充质型标志物CD44呈正相关（图5-C和5-D）。Western blot验证显示，敲低OSMR可上调OLIG2并下调CD44表达水平（图5-E）。上述结果表明，OSM/OSMR信号可诱导PMT，进而促进GBM细胞侵袭。
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图5 敲低OSMR对GBM前神经元-间充质转化的影响
Figure5.Effects of OSMR knockdown on proneural-mesenchymal transition in GBM cells
注：A、B.热图展示LN229细胞OSMR敲低组与对照组中前神经元型基因（A）和间充质型基因（B）的转录组表达谱；C.TCGA GBM数据集中OSMR与OLIG2表达的相关性分析；D.TCGA GBM数据集中OSMR与CD44表达的相关性分析； E.Western blot检测敲低OSMR后LN229细胞中OLIG2与CD44蛋白表达水平。
3 讨论
GBM作为成人中枢神经系统最常见且致死率最高的恶性肿瘤，其难治性根源在于肿瘤细胞极强的侵袭能力［1-2］。近年来，肿瘤微环境中免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用成为研究热点。TAMs作为微环境中浸润数量最多的免疫细胞群体，可通过分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子，促进肿瘤增殖、侵袭、血管生成及免疫逃逸等恶性生物学行为［3］。IL-6家族细胞因子是介导TAMs与肿瘤细胞交互调控的重要分子，主要包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、OSM、LIF及CNTF等［11］。其中，OSM因在多种实体瘤中发挥显著促癌作用而备受关注［10］。OSM最初因可抑制黑色素瘤细胞生长而被命名为抑瘤素，但后续研究证实，OSM与其受体OSMR构成的信号轴在多数肿瘤中发挥促癌功能［12］。已有研究表明，OSM/OSMR可促进胃癌细胞增殖、宫颈癌血管生成，维持乳腺癌干细胞特性，并参与肺癌耐药与转移进程［5-9］。在GBM中，现有研究提示OSM能维持GBM干细胞的自我更新能力，介导肿瘤细胞抵抗放射治疗［13-14］。本研究进一步将OSM的作用扩展至对GBM侵袭的调控，完善其在GBM恶性进展中的功能图谱。
PI3K/Akt通路是调控细胞增殖和迁移的核心信号通路，与肿瘤的恶性行为及不良预后密切相关。在前列腺癌中，PI3K/Akt通路可介导OSM诱导的良性前列腺上皮恶性转化［15］；在胰腺癌中，OSM能活化癌相关成纤维细胞，并进一步激活肿瘤细胞PI3K/Akt等通路，促进肿瘤增殖与转移［16］。在GBM中，PI3K/Akt通路同样存在异常激活并驱动恶性进展［17-19］，但尚无直接证据阐明其是否介导OSM/OSMR的促侵袭效应。本研究通过转录组测序和蛋白验证表明，在GBM中，PI3K/Akt通路是OSM/OSMR下游的关键效应通路。值得注意的是，OSM/OSMR可激活JAK/STAT、MAPK、PI3K/Akt等多条通路［20］，且上述通路均被证实参与GBM侵袭过程［21］。本研究基于转录组通路富集分析结果，重点聚焦PI3K/Akt通路开展探究，但并未否定JAK/STAT、MAPK通路的作用。后续可通过通路特异性抑制剂、基因沉默等技术，进一步解析多条通路的交叉调控，完善OSM/OSMR在GBM中的调控网络。
本研究另一个重要发现是OSM/OSMR信号能够诱导GBM细胞发生PMT。根据早期分子分型，GBM可分为前神经元型、神经元型、经典型及间充质型4种亚型［22］。Wang等［23］后续研究发现，神经元型并非GBM相关亚型，而是肿瘤边缘正常脑组织污染所致，并将GBM重新分为前神经元型、经典型和间充质型3种亚型。前神经元型高表达OLIG2、SOX2、PDGFRA等基因，经典型高表达EGFR、SOX9、CDH4等基因，间充质型高表达CD44、YKL40、MMP7等基因［23-24］。前神经元型向间充质型转化是GBM获得高侵袭能力的关键表型转换事件，间充质型GBM通常具有更强的浸润能力和更差的临床结局［11］。本研究通过转录组分析、公共数据库验证及分子实验证实，OSM/OSMR信号能够诱导GBM细胞发生PMT，使其向侵袭能力更强的表型方向演进。
本研究存在一定局限性。首先，本研究主要基于GBM细胞系开展，未来还需在GBM原代细胞和人源化小鼠模型中验证本研究结果的普适性。其次，本研究初步明确了PI3K/Akt为OSM/OSMR的关键下游通路，但该通路如何通过调控下游效应分子影响细胞骨架重排、基质降解等侵袭相关过程，仍需进一步探索。
综上，本研究揭示OSM/OSMR信号可通过激活PI3K/Akt通路并诱导PMT，进而促进GBM侵袭。研究结果从肿瘤微环境与肿瘤细胞表型可塑性的角度，丰富了GBM侵袭调控的理论认知，为靶向OSM/OSMR及其下游PI3K/Akt通路的潜在治疗策略提供了实验依据。
伦理声明：本研究获陆军军医大学第一附属医院伦理委员会审批［批号：（B）KY2022155］
作者贡献：研究设计与数据分析：曹棉富、肖靖芳；临床样本收集：梁媚；实验操作：肖靖芳、刘庆、张军鸽、王帅、颜泽萱、吉佳乐、孔维凯；论文撰写与经费支持：曹棉富
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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