目的 探讨血锂水平在双相障碍（BD）患者锂盐维持治疗后12个月内复发预测中的应用价值。

方法 回顾性收集2018年1月1日至2023年12月31日于三亚市第二人民医院接受锂盐维持治疗且随访 ≥ 12个月的BD患者的临床资料，根据12个月内BD是否复发分为复发组与未复发组。使用Logistic回归分析BD患者12个月内复发的影响因素，采用受试者工作特征（ROC）曲线及其曲线下面积（AUC）探讨影响因素的预测价值。

结果 共纳入200例BD患者，复发组80例，未复发组120例。多因素Logistic回归结果显示，既往发作次数增加［OR=2.549，95%CI（1.533，4.239），P < 0.001］和促甲状腺激素（TSH）水平升高［OR=2.295，95%CI（1.349，3.905），P=0.002］为BD复发的独立危险因素，血锂水平［OR=0.019，95%CI（0.004，0.087），P < 0.001］升高为BD复发的保护因素。ROC曲线分析显示，血锂水平、既往发作次数和TSH水平均具有较好的预测能力（AUC值分别为0.951、0.833、0.729），整合上述指标的多变量模型预测效能最佳［AUC=0.977，95%CI（0.961，0.993）］。

结论 血锂水平、TSH水平及既往发作次数是影响BD患者锂盐维持治疗后复发风险的关键因素，维持血锂水平 ≥ 0.602 mmol/L可显著降低复发风险。结合甲状腺功能与病程信息建立的多因素预测模型具有优异的判别能力，可为临床早期识别BD复发高危患者及制定个体化维持方案提供依据。

双相障碍（bipolar disorder，BD）是一类具有慢性致残性的精神疾病，全球终身患病率约1%~2%^［1］。该病复发率高，疾病累积风险显著，患者5年内复发率约25%^［2］。锂盐是目前BD维持治疗的一线药物，可有效降低患者情感复发及自杀风险，但其临床疗效依赖血锂浓度稳定^［3-4］。锂盐治疗窗狭窄，浓度波动可直接影响临床结局。临床指南推荐应定期监测血锂浓度，且已有研究证实，血锂浓度维持在0.6~0.8 mmol/L时，BD患者复发风险可显著降低，老年患者需控制在0.4~0.6 mmol/L^［5］。

血锂浓度监测是BD规范化治疗的核心环节，但当前临床实践以定期检测的单点血锂谷浓度作为剂量调整的主要依据，无法捕捉患者短期内血药浓度的波动特征，难以精准反映患者全程治疗的整体血锂暴露水平，进而限制对远期复发风险的精确预测^［6］。BD复发是多因素共同介导的病理过程，除血药浓度外，患者临床病程特征及生物学指标等均与疾病复发密切相关^［7］。现阶段相关研究多聚焦于单一风险指标的评估分析，缺乏整合多维度风险因素构建高预测效能的综合评估模型，使临床对BD高危患者的分层管理缺乏可靠的客观依据，难以实现个体化精准治疗。

鉴于上述局限，本研究引入纵向血锂均值作为核心评估维度，以弥补单次检测的不足，并结合基线临床与实验室指标，系统探讨多维因素对BD患者锂盐维持治疗后12个月内复发风险的预测价值，以期为临床早期评估BD复发风险及制定个体化干预策略提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2018年1月1日至2023年12月31日于三亚市第二人民医院首次开始连续锂盐维持治疗的BD患者的临床及随访资料。纳入标准：①年龄18~65岁；②符合《精神障碍诊断与统计手册》第五版文本修订版（DSM-5-TR）中BD的诊断标准^［8］；③以起始锂盐维持治疗日为基准，其前后72 h内有完整基础实验室检查记录，且基线病程资料完整；④随访 ≥ 12个月，随访期内至少有一次血锂监测记录。排除标准：①合并重度肝肾功能障碍、严重器质性脑病或妊娠/哺乳；②物质依赖活动期；③随访资料缺失或依从性差，无法判定BD是否复发。本研究获三亚市第二人民医院伦理委员会审批（批号：2025-ERMYY-0001）。根据锂盐维持治疗后12个月内BD是否复发将患者分为复发组与未复发组。

1.2 资料收集

通过电子病历系统、实验室信息管理系统、处方及医嘱记录、门诊随访平台收集患者资料，包括年龄、性别、教育程度、既往发作次数、快速循环史、17项汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton Depression Rating Scale，HAMD-17）评分^［9］、杨氏躁狂评定量表（Young Mania Rating Scale，YMRS）评分^［10］、整体功能评估（Global Assessment of Functioning，GAF）量表评分^［11］、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、空腹血糖、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、合并用药及药物依从性等。

既往发作次数指病历记录中既往躁狂、轻躁狂、抑郁或混合发作的总次数。快速循环史定义为起始锂盐维持治疗前12个月内出现 ≥ 4次符合DSM-5-TR标准的情感发作^［8］。血锂均值定义为治疗起始后0～3个月内有效稳态谷浓度记录的算术平均值。有效稳态谷浓度记录需符合连续服用锂盐 ≥ 7 d、剂量相对稳定，并于距前次服药约12 h、下次服药前采血的要求^［12］。剔除采血时间不符合要求、急性躯体疾病期间检测以及血锂谷浓度 < 0.1 mmol/L或 > 2.0 mmol/L的异常值。药物依从性根据医嘱执行记录、处方记录和血锂监测记录综合判定，以治疗起始后12个月内处方覆盖率或记录可推算服药率 ≥ 80%定义为依从性良好，< 80%定义为依从性不佳^［13］。

1.3 随访与结局判定

以起始锂盐维持治疗日为随访起点，随访12个月。主要结局为12个月内BD复发。复发定义为随访期内出现符合DSM-5-TR标准的躁狂、轻躁狂、抑郁或混合发作，并需调整维持治疗方案、加用或更换相关精神科药物，或再次入院治疗^［8］。复发事件根据门诊病历、急诊记录、住院病历、医嘱记录、量表记录及再入院记录进行判定。由2名具有5年及以上精神科临床工作经验的主治医师独立判定；意见不一致时，由1名从事BD临床与研究工作10年以上的主任医师仲裁。

1.4 统计学分析

采用SPSS 27.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数和标准差表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P₂₅，P₇₅）］表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。将单因素分析中P < 0.05的变量纳入多因素Logistic回归模型，采用逐步回归法筛选独立预测因素。血锂均值按 0.1 mmol/L 为单位换算后纳入模型，即原始血锂均值（mmol/L）×10，其OR表示血锂均值每升高0.1 mmol/L时复发发生比的变化。建模前以方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）< 5且容差 > 0.1为标准排除多重共线性干扰。本研究同步探究核心变量间的潜在交互作用，鉴于各交互项检验结果均无统计学意义，依据统计学简约原则，仅纳入主效应构建回归模型。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及其曲线下面积（area under curve，AUC）、最佳截点（Youden指数最大）、Hosmer-Lemeshow检验评估模型的预测效能，采用DeLong检验对不同指标模型AUC进行比较并运用Bootstrap法对回归系数进行内部验证以确认模型稳定性。检验水准α=0.05（双侧），P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入200例BD患者，复发组80例，未复发组120例。2组患者既往发作次数、快速循环史、合并抗抑郁药、血锂均值、TSH水平等方面差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。

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  表格1 2组患者基线特征比较（n，%）

  Table1.Comparison of baseline characteristics between two groups of patients (n, %)

  注：*符合正态分布的计量资料以均数和标准差（x±s）表示；#不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示。

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2.2 多因素Logistic回归分析

为明确影响复发的独立因素，将单因素分析中有统计学意义且具有临床相关性的5项变量（既往发作次数、快速循环史、血锂均值、是否合并抗抑郁药及TSH水平）纳入多因素Logistic回归模型，并采用逐步回归法筛选。结果显示，既往发作次数增加与复发发生可能性升高相关［OR=2.549，95%CI（1.533，4.239），P < 0.001］、TSH水平升高［OR=2.295，95%CI（1.349，3.905），P=0.002］与复发可能性升高相关；血锂均值每升高0.1 mmol/L，与12个月内复发可能性降低相关［OR=0.019，95%CI（0.004，0.087），P < 0.001］；快速循环史及合并抗抑郁药经逐步回归筛选后未进入最终模型，见表2。

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  表格2 BD患者12个月内复发的多因素Logistic回归分析

  Table2.Multivariate Logistic regression analysis of relapse within 12 months in patients with BD

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多重共线性诊断证实，所有入选自变量的VIF均介于1.068至1.361之间，容差大于0.73，排除多重共线性干扰。Hosmer-Lemeshow检验结果显示，该多因素模型的预测风险与实际观测风险间差异无统计学意义（χ²=4.028，P=0.855）。

2.3 预测模型的效能评估

ROC曲线分析结果显示，血锂均值、既往发作次数、TSH单独预测BD患者锂盐维持治疗后12个月内复发风险的AUC值分别为0.951［95%CI（0.925，0.977）］、0.833［95%CI（0.779，0.888）］、0.729［95%CI（0.654，0.803）］；多变量联合预测模型的AUC为0.977［95%CI（0.961，0.993）］，见表3。DeLong检验显示，多变量联合预测模型的AUC高于单项指标中预测效能最佳的血锂均值（P=0.005）。基于Bootstrap重抽样1 000次的结果显示ROC曲线的AUC为0.979［95%CI（0.960，0.991）］，既往发作次数、血锂均值和TSH水平的效应方向与原模型一致，提示模型具有一定稳定性。

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  表格3 各指标预测复发风险的 ROC 曲线分析结果

  Table3.ROC curve analysis of various indicators for predicting relapse risk

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3 讨论

血锂浓度监测是BD维持治疗管理的重要环节。既往研究提示，将血锂维持在0.6～0.8 mmol/L有助于降低复发风险，而过低的血锂水平可能削弱维持治疗效果^［14］。临床实践中，单次血锂检测易受服药时间、采血时点、短期饮水量及代谢状态波动影响，难以充分反映治疗早期的整体血锂控制情况^［15］。本研究采用治疗起始后0～3个月内有效稳态谷浓度的算术平均值作为血锂均值，结果显示其单独预测12个月内复发的AUC值为0.951，是本研究中预测效能最高的单项指标。该结果提示，在维持治疗早期连续监测血锂并关注其平均暴露水平，可能有助于识别复发高风险患者。国内锂盐规范化使用共识及碳酸锂血药浓度监测研究亦提示，临床药物治疗管理需结合血药浓度监测、指南推荐、治疗反应、不良反应及依从性等因素进行综合评估^［16-17］。

本研究中，TSH水平升高也是BD复发的独立相关因素。锂盐治疗可影响甲状腺激素合成与释放，并可能导致TSH代偿性升高或亚临床甲状腺功能减退^［18］。本研究中复发组与未复发组TSH水平虽存在差异，但多数患者仍处于常规参考范围内，提示对于接受锂盐维持治疗的BD患者，TSH是否超出参考范围并非唯一需要关注的问题；TSH在正常范围内的相对升高，也可能反映甲状腺轴功能储备变化或早期代偿状态。临床随访中，除定期监测血锂外，也应结合TSH动态变化评估复发风险^［4］。国内近期BD药物治疗相关研究亦提示，血药浓度、甲状腺激素水平、用药安全性及依从性等多维指标在治疗评估中具有重要价值^［19］。

既往发作次数同样与BD复发风险升高相关。情感发作反复出现可能提示疾病病程更长、病情稳定性更差及维持治疗难度更高。近期国内研究显示，BD患者的抑郁症状、认知功能和社会功能状态与生活质量密切相关，提示维持期管理除关注复发外，也应重视病程、症状负荷和功能状态的综合评估^［20］。既往研究认为，BD具有反复发作和长期功能损害特征，部分患者可出现认知功能下降、脑结构改变及社会功能受损等疾病进展相关表现^［21］。本研究结果进一步提示，既往发作次数较多的患者应作为维持期复发管理的重点人群，在治疗早期加强血锂监测、依从性评估和症状随访。快速循环史在单因素分析中与复发相关，但在多因素Logistic回归模型中未进入最终模型。该结果提示，快速循环史与复发之间的关联可能受到既往发作次数、血锂均值及TSH水平等因素影响。快速循环患者通常具有更高的病情波动性和更复杂的治疗背景，但在本研究样本量有限的情况下，其独立预测价值尚未得到证实。

本研究仍存在一定局限。首先，本研究为单中心回顾性研究，资料来源依赖电子病历和随访记录，可能存在信息偏倚。其次，受限于既有临床资料，本研究未能纳入社会支持、生活事件、睡眠节律、共病情况、联合用药剂量变化及炎症或影像学标志物等因素，模型变量覆盖仍不充分。再次，本研究仅进行了内部验证，尚缺乏外部验证，模型的泛化能力仍需在多中心队列中进一步评估。最后，随访时间为12个月，尚不能反映长期复发风险。未来可开展前瞻性、多中心研究，结合动态血锂监测、甲状腺功能变化、症状量表和社会心理因素，进一步优化BD复发风险预测模型。

综上所述，血锂均值、TSH水平及既往发作次数是BD患者锂盐维持治疗后12个月内复发的重要相关因素。血锂均值对复发风险具有较高预测价值，TSH水平的相对升高和既往发作次数增多亦提示复发风险增加。由上述指标构建的多变量联合预测模型判别能力较好，可为维持治疗期间高风险患者的早期识别、血锂监测和随访管理提供参考。

伦理声明：本研究获三亚市第二人民医院伦理委员会审批（批号：2025-ERMYY-0001）

作者贡献：研究设计、指导与实施协调：姜微；数据采集：王惟格、冯楠；数据整理与统计分析：王惟格、冯楠、姜微；文献查阅：王惟格、冯楠、刘劲松；论文撰写：姜微、王惟格；论文修改与审定：姜微、刘劲松

数据获取：本研究数据来源于三亚市第二人民医院电子病历系统、实验室信息管理系统、处方及医嘱记录、门诊随访平台，因涉及患者隐私及医院数据管理要求，原始数据不予公开；经合理申请并获得通信作者及医院相关管理部门批准后，可在去标识化处理后获取用于研究复核的部分数据

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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