动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是临床最常见的神经系统急症之一，约5%脑卒中患者为aSAH[1]，其致残率和病死率极高[2-3]，整体死亡率约33%[4]，且1/3 aSAH幸存者伴有终身残疾[5]。脑积水（hydrocephalus，HC）是aSAH的常见严重并发症，而急性脑积水（acute hydrocephalus，AHC）在aSAH患者中的发生率为20%~63%，且与脑室积血厚度相关[6]。AHC不仅会损害aSAH患者的早期神经功能，恶化临床状况，还会损害aSAH术后恢复期患者的神经功能[7]。因此，早期识别aSAH发生AHC的危险因素，并制定相应临床诊疗措施，对降低AHC发生率、改善aSAH患者预后及降低死亡率具有重要意义。
既往研究显示蛛网膜下腔出血特征（Hunt-Hess分级、改良Fisher分级）、手术方法（去骨瓣减压术）等是aSAH患者发生HC的独立危险因素[8-9]。然而，单一危险因素识别aSAH发生AHC的预测能力有限，限制了其临床的有效使用。随着分析方法不断发展，基于多种危险因素建立的机器学习模型在临床上应用愈加广泛，如创伤性蛛网膜下腔出血并发HC的预测模型[10]。然而，由于创伤性蛛网膜下腔出血和aSAH发病原因不同，因此创伤性蛛网膜下腔出血并发HC预测模型并不适用于aSAH。此外，部分预测模型研究[11]存在样本量小，模型稳定性待验证等较多的局限性，无法完全满足临床实践需求。综上，本研究通过丰富样本量进一步探索aSAH并发AHC的危险因素，并构建预测模型，为临床诊疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2015年1月至2024年1月秦皇岛市第一医院神经外科收治的aSAH患者作为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②根据《中国动脉瘤性蛛网膜下腔出血诊疗指导规范》[12]，头颅数字减影血管造影成像或CT血管造影明确诊断为aSAH；③存活时间＞28 d；④临床资料缺失值≤10%。排除标准：①存在严重肝功能、肾功能和凝血功能障碍者；②既往或入院时诊断HC；③合并颅内血管畸形、颅内肿瘤破裂出血、烟雾病者；④合并颅内肿瘤或恶性肿瘤者。本研究经秦皇岛市第一医院医学伦理委员会批准（批号：2024KL-018），并豁免知情同意书。
1.2 诊断及分组
根据《中国脑积水规范化治疗专家共识(2013版)》[13]诊疗标准进行诊断，从入院开始，根据aSAH患者3 d内是否发生AHC，分为AHC组和非AHC组。
1.3 资料收集
所有资料均通过临床电子病例系统回顾性收集。根据既往文献报道并结合临床实践经验，收集aSAH患者发生AHC的可能影响因素资料。包括：①人口学特征：年龄和性别；② 既往史：吸烟史、饮酒史和基础疾病史（高血压和糖尿病）；③影像学资料：出血厚度、是否破入脑室、是否合并脑内血肿或水肿、动脉瘤位置、动脉瘤个数、动脉瘤大小等；④蛛网膜下腔出血特征（Hunt-Hess分级、Fisher分级）；⑤高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、红细胞计数（red blood cell，RBC）。
1.4 统计学分析
使用SPSS 23.0和R 3.4.1 软件进行统计学分析。计量资料以均数和标准差（
）表示，计数资料以例数和百分比（n，%）表示。根据7 ∶ 3比例，将aSAH患者随机分为训练集和验证集，分别用于构建和验证风险预测模型。在训练集中，使用t检验、卡方检验或Fisher's精确检验比较AHC组和非AHC组临床资料的差异性，将具有统计学意义的变量纳入逐步多因素Logistic回归，构建AHC风险预测模型。训练集和验证集中采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）及其曲线下面积（area under curve，AUC）、校准曲线和决策曲线评估AHC风险预测模型的预测效能、准确度和临床适应性。以P ＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入1 062例aSAH患者，其中324例发生AHC，发生率为30.51%。训练集744例（225例发生AHC）、验证集318例（99例发生AHC）。单因素分析显示训练集和验证集临床资料差异无统计学意义（P＞0.05），两组具有可比性（表1）。
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表格1 训练集和验证集临床资料比较（n，%）
Table1.Comparison of the clinical data between the training group and the validation groups (n, %)
注：*计量资料以均数和标准差（x ± s）表示；HMGB1. 高迁移率族蛋白B1；NSE. 神经元特异性烯醇化酶；RBC. 红细胞计数；AHC. 急性脑积水。
2.2 训练集单因素分析
训练集单因素分析显示，AHC组和非AHC组在年龄、糖尿病、破入脑室、脑内血肿、动脉瘤大小、动脉瘤位置、Fisher分级、Hunt-Hess分级、HMGB1、NSE和RBC方面差异存在统计学差异（P ＜0.05），而在性别、吸烟史、饮酒史、高血压和动脉瘤个数方面差异无统计学意义（P ＞ 0.05），详见表2。
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表格2 训练集临床资料单因素分析（n，%）
Table2.Univariate analysis of the clinical data in the training group (n, %)
注：*计量资料以均数和标准差（x ± s）表示。
2.3 训练组多因素Logistic回归分析
以是否发生AHC为因变量，将训练集单因素分析中具有统计学意义的变量为自变量进行多因素Logistic回归，变量赋值情况详见表3。结果显示年龄≥60岁[OR=3.067，95%CI（1.710，5.499）]、破入脑室[OR=7.039，95%CI（3.792，13.068）]、Fisher分级为IV级[OR=3.371，95%CI（1.335，8.514）]、Hunt-Hess分级为IV级[OR=6.198，95%CI（2.218，17.324）]和高NSE水平[OR=1.746，95%CI（1.581，1.928）]是aSAH患者发生AHC的危险因素（P＜0.05），而动脉瘤位于前循环[OR=0.397，95%CI（0.199，0.790）]是aSAH患者发生AHC的保护因素（P ＜0.05），见表4。
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表格3 自变量赋值情况
Table3.Assignment of Independent variables
2.4 风险预测模型构建、评估与验证
基于逐步Logistic回归分析结果，构建aSAH患者并发AHC风险预测模型列线图（图1）。ROC分析显示在训练集和验证集均展现出较高的预测效能，其AUC（95%CI）分别为0.950（0.932，0.967）和0.969（0.955，0.982）（图2）。在训练集中，“预测AHC概率”和“实际AHC概率”高度吻合（图3-A），而验证组中，“预测AHC概率”和“实际AHC概率”基本吻合（图3-B）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示训练组和验证组的χ2分别为22.465（P=0.223）和16.707（P=0.463）。此外，训练集和验证集中，决策曲线均提示阈值设置在一定范围时，决策曲线位于All线和None线上方，在该范围内模型具有临床实用性（图4）。
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表格4 aSAH患者发生AHC的逐步多因素Logistic回归分析
Table4.Stepwise multiple-factor Logistic regression analysis of AHC in aSAH patients
注：-表示不适用。
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图1 AHC风险预测模型列线图
Figure1.Nomogram of the AHC risk prediction model
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图2 AHC风险预测模型ROC分析
Figure2.The ROC analysis of the AHC risk prediction model
注：训练集（A）和验证集（B）。
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图3 AHC风险预测模型校准曲线分析
Figure3.The calibration curve analysis of the AHC risk prediction model
注：训练集（A）和验证集（B）。
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图4 AHC风险预测模型决策曲线分析
Figure4.The decision curve analysis of the AHC risk prediction model
注：训练集（A）和验证集（B）。
3 讨论
本研究中aSAH患者AHC发生率为30.51%，与既往研究相似[11, 14]。年龄≥60岁、破入脑室、Fisher分级与Hunt-Hess分级为IV级、高NSE水平及动脉瘤位于前循环与aSAH患者AHC的发生密切相关。≥60岁的aSAH患者AHC发生风险较高，可能与机体老化有关，随着年龄不断增长，蛛网膜下腔也不断增宽，脑脊液重吸收能力下降，神经细胞更易损伤，故易发生AHC[15]。本研究结果显示破入脑室是aSAH患者发生AHC的独立危险因素。既往研究表明aSAH破入脑室后会导致脑脊液粘度增高，从而引起脑脊液代谢平衡紊乱促进HC的发生[11]。此外，本研究发现Fisher分级与Hunt-Hess分级为Ⅳ级的aSAH患者发生AHC的风险较大，与既往研究一致[11, 16]。蛛网膜下腔出血后 Fisher 分级可反映颅内血肿分布情况、评估患者出血状况，其等级增高表明出血越严重[11]，故更易导致AHC发生。大量研究证实aSAH患者的Hunt-Hess分级越高，预后不良的风险就越高[17-18]。此外，蛛网膜下腔出血后Hunt-Hess分级越高表示脑组织损伤、脑血管痉挛程度加重，随着Hunt-Hess分级增高蛛网膜纤维化程度相应加重，脑脊液循环功能不良，进而增高HC发生概率[11]。
NSE是一种广泛表达于神经组织的烯醇化酶，其水平越高表示神经细胞破坏越严重[19]。既往研究显示交通性HC患者血清NSE水平显著升高，且经有效治疗后下降[20]。本研究结果表明，随着NSE水平不断增高，aSAH患者发生AHC风险不断增加。上述结果可能是由于aSAH、动脉瘤破裂、HC聚集可引起局部炎性反应，促进 HMGB1 等炎性因子生成，并参与神经细胞增殖、分化等过程，同时脑部血管循环障碍引起脑部缺血、缺氧，二者相互作用可引起脑神经损伤，进而增加NSE等神经损伤因子释放量。此外，动脉瘤位置位于前循环时，aSAH患者发生AHC风险降低，与吴俊儒等[9]研究一致。后循环动脉瘤的位置更靠近第三和第四脑室，动脉瘤破裂后形成的血肿更容易阻碍和干扰脑脊液循环，降低蛛网膜下腔对血凝块的吸收和分解速度，最终导致慢性HC的发病率更高[21]。此外，后循环出血更容易进入基底池和脑室形成血凝块[22]。相反，前循环动脉瘤的HC发生率较低可能是由于在外侧和半球间裂形成血凝块的机会较低[21]。然而，师昱姗等[11]研究显示动脉瘤位置对aSAH患者HC发生风险并无影响。不同的研究结果可能是由于混杂因素所致，如样本量及HC分期，未来有待进一步研究。
Wang等[18]基于2 27l例aSAH合并HC患者构建预后不良预测模型和迟发性脑出血模型，但该研究目的与研究人群均与本研究不一致，并不能进行比较。目前，国内外学者均对aSAH患者发生HC的危险因素进行了探究，并构建了相应的预测模型[8, 23]。然而，上述研究也存在部分不足。第一，研究并未区分急性、亚急性和慢性HC，故缺乏针对性；第二，样本量较小，本研究是上述研究样本量的2~4倍。
本研究显示AHC风险预测模型在训练集和验证集AUC值分别为0.950和0.969，高于既往HC相关预测模型[9-11]，提示本研究构建的AHC风险预测模型具有高准确性，可能提前识别至少90%以上的高危aASH患者。本研究结果显示训练集“预测AHC概率”和“实际AHC概率”基本吻合，提示AHC风险预测模型具备较好的校准度。然而，验证集中校准曲线有一定的偏离度，可能会造成实际应用过程中低估AHC的发生风险。其可能与验证集样本量较小有关，仍需外部验证进一步探究。本研究结果显示Hosmer-Lemeshow检验在训练集和验证集中差异均无统计学意义，该结果与校准曲线结果一致，提示AHC风险预测模型具备较好的校准度。
本研究也存在一定的局限性。第一，本研究为单中心回顾性研究，研究人群选择上可能存在一定的选择偏倚，导致AHC风险预测模型适用范围局限；第二，无外部验证及前瞻性验证，AHC预测模型的可推性和可靠性仍需进一步探究，未来应进一步开展多中心、更大样本量、前瞻性研究以明确AHC风险预测模型的可靠性；第三，仅针对AHC构建预测模型，缺乏亚急性和慢性HC风险预测，后续应进一步深入探究，明确不同临床分型HC危险因素的一致性和差异性。
综上，年龄≥60岁、破入脑室、Fisher分级与Hunt-Hess分级为Ⅳ级、高NSE水平和动脉瘤位于前循环是aSAH患者发生AHC的影响因素。本研究构建的AHC预测模型具有良好的预测效能、精准度和临床适用性，可为临床工作者早期识别AHC的发生提供便捷工具。
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