代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MASLD)按病程阶段主要包括单纯性肝脂肪变性，及在此基础上发展的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH)以及后续的肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。MASLD全球患病率近30%，造成了极大的疾病负担，早诊断早治疗至关重要。肝活检仍然是MASLD脂肪变性的金标准，但费用较高，存在内出血、感染等风险，并不适合大规模临床应用。目前随着分子生物学、基因组学和机器学习的进步，越来越多的无创性监测手段应用于临床，且基于无创手段的预测模型取得了很好的临床效果。本文主要从影像学和生物标志物两方面入手，对MASLD无创诊断的相关进展进行综述。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）。MASLD是全球最常见的慢性肝病，估计全球患病率为30%，且患病率持续攀升，伴有低龄化趋势[1]，推荐的成人MASLD阳性诊断标准是通过成像、活检或血清标志物检测到肝脂肪变性，以及以下5项中的至少1项：①BMI≥25 kg·m^-2（亚洲人≥23 kg·m^-2）或男性腰围＞94 cm，女性腰围＞80 cm，或种族校正（中国人群＞90 cm）；②空腹血糖≥100 mg·dL^-1（≥5.6 mmol·L^-1）或口服葡萄糖耐量试验≥140 mg·dL^-1（≥7.8 mmol·L^-1）或糖化血红蛋白≥5.7%或T2DM或正在治疗T2DM；③血压≥130/85 mmHg或降压药治疗中；④血浆TG≥1.7 mmol·L^-1或降脂药物治疗中；⑤男性HDL≤1.0 mmol·L^-1，女性HDL≤1.3 mmol·L^-1或降脂药物治疗[2]。

MASLD 是由多种因素引起的临床综合征，主要特征是肝脏中脂肪的异常积累。最初的发生与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗导致脂肪代谢紊乱，使得脂肪酸在肝脏中过量堆积，形成单纯性脂肪肝。随着病情的发展，持续的脂肪积累可诱发氧化应激和炎症反应形成代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH），最终可能导致肝细胞损伤和纤维化，严重时可进展为肝硬化甚至肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。MASLD按病程划分主要包括单纯性肝脂肪变性、MASH、肝纤维化、肝硬化和HCC五个阶段。由于多系统代谢紊乱的肝脏表现，导致MASLD伴发心血管疾病、2型糖尿病、HCC等疾病风险明显增加。因此，早发现、早诊断、早治疗是延缓MASLD进展及减少严重并发症的重要手段，目前其诊断金标准是活检，但活检存在抽样误差、高成本、侵入性等缺点，非入侵检查仍然是当前主流的诊断方法。本文对MASLD疾病不同阶段的无创诊断进行综述，以便临床个体化选用不同诊断方法确定MASLD的脂肪变性。

1 单纯肝脂肪变性的诊断

1.1 影像学诊断

B超因其使用方便、成本低而被广泛应用于疑似MASLD患者脂肪变性的一线方法，并根据现行指南提出作为筛查试验方法。但是在轻度脂肪变性（脂肪含量＞5%）的情况下，B超的敏感度较差，只有60.9%~65.0%，敏感度随着脂肪变性程度的增加而增加，对于中重度脂肪肝（＞20%~30%脂肪变性）其总体敏感度和特异度分别为84.8%和93.6%[3]。B超的另一缺点是无法诊断炎症和纤维化，无法区分单纯肝脂肪变性和MASH，而且它依赖于检查者的主观印象且无法量化肝脏脂肪，腹部气体或肥胖也可能降低B超的适用性[4]。因此B超在诊断MASLD中作为一种无创、便捷的初步筛查工具，能够识别单纯脂肪变性，但在量化和分期方面有一定局限性。

受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）是使用带有振动控制弹性成像的超声技术来测量肝脏脂肪变性引起的超声衰减程度，进而转化成一种反相射频信号参数。一项纳入19项研究包括2 735例患者的Meta分析发现，轻度脂肪变性（S＞0）的CAP最佳临界值为248 dB·m^-1；显著脂肪变性（S＞1）临界值为268 dB·m^-1；严重脂肪变性（S＞2）的临界值为280（268~294）dB·m^-1[5]。Cai等研究显示，CAP在检测脂肪变性≥S1级时具有较高的诊断准确性，平均阈值为272 dB·m^-1，受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）为0.90，但是随着脂肪变性分级的进展，准确性降低，脂肪变性分级≥S2和≥S3的AUC分别为0.83和0.79，而对于BMI≥28 kg·m^-2患者的准确率比较低[6]。根据皮肤到肝包膜距离而选择的M和XL探针可以解决这个问题，在体重超重和肥胖I级（BMI≤35 kg·m^-2）、腰围≤117 cm的人群中，M探针鉴别纤维化和脂肪变性的适用性和准确性较好，XL探针在II-III级肥胖（BMI＞35 kg·m^-2）中效果比较好[7]。与传统的超声相比，CAP提供了更高的定量准确性，可快速评估脂肪变性。此外，CAP已被证明能够在不受纤维化或肝硬化影响的情况下区分不同的脂肪变性等级[8]。

磁共振成像质子密度脂肪分数（magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction，MRI-PDFF）是一种定量成像生物标志物，能够精确地定量评估肝脏脂肪，在鉴别0级和1级或更高级别脂肪变性时，其AUC为0.961，敏感度为84%[9]。MRI-PDFF值的降低与肝脂肪变性和其他组织学特征（纤维化、球囊变性和小叶炎症）的改善密切相关，且MRI-PDFF与肝脏疾病风险（肝恶性肿瘤、酒精性肝病、肝纤维化和肝硬化）存在显著正遗传相关[10]。Tang等的研究表明，连续性脂肪变性评分与MRI-PDFF之间存在较强的相关性，MRI-PDFF阈值为6.4%时，可用于区分0级（5%的肝细胞）和≥1级脂肪变性（≥5%的肝细胞），其敏感度和特异度分别为86%和83%[9]。Loomba等开展的一项多中心研究中，78名成年患者被分为奥贝胆酸或安慰剂组，以组织学为参考，在72周时通过MRI-PDFF评估脂肪变性，MRI-PDFF被证明可以准确地分类肝脂肪变性的分级和变化[11]。尽管在非侵入性成像技术中，MRI-PDFF对于肝脂肪变性的诊断准确率最高，但其成本较高，需使用特殊设备并专业培训，应用仍局限于研究。

计算机断层扫描（computed tomography，CT）可以快速获取数据，且比MRI扫描成本更低。通过利用非增强CT扫描肝脏和脾脏之间的衰减差，获得的多种CT参数可用于肝脂肪变性和肝纤维化分期的识别和分级，敏感度和特异度高达94%和92%[12]，但对轻度脂肪变性的敏感度较低（29.5%），AUC为0.662；中度脂肪变性的敏感度为91.4%，AUC为0.866[13]。相较于中度脂肪变性，CT扫描对诊断轻度脂肪变性的可靠性不足，二者AUC分别为0.93和0.74[14]。在过去的10年中，双能CT广泛应用于肝脂肪变性临床研究中，其可准确量化脂肪含量，较传统的CT成像更有前景，但对于双能CT在定量评估肝脏脂肪变性方面是否优于常规单能CT尚存争议[15]。CT在诊断MASLD中能够准确评估肝脏脂肪含量和分布，但因辐射暴露和高成本限制了其常规应用。单纯脂肪变性影像学诊断的应用场景及优劣势汇总见表1。

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  表格1 单纯脂肪变性影像学诊断的应用场景及优劣势

  Table1.Application scenarios and advantages and disadvantages of imaging diagnosis of simple steatosis

  注：CAP.受控衰减参数（controlled attenuation parameter）；MRI-PDFF.磁共振成像质子密度脂肪分数（magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction）；CT.计算机断层扫描（computed tomography）。

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1.2 血清标志物评分

脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）包括四个变量：BMI、腰围（WC）、甘油三酯和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。FLI≥60即诊断为脂肪变性，＜30则排除诊断。在日本的一项6 927人的研究中，FLI诊断脂肪变性的AUC为0.884，但敏感度仅为28.2%，在晚期纤维化高危人群中FLI的敏感度高达83.3%[16]。Mertens等研究结果类似，其AUC为0.83[95%CI（0.74，0.91）]，但用于判定（FLI≥60）的常规截断值敏感度和特异度较低，分别为0.62和0.78[17]。肝脂肪变性指数（hepatic steatosis index，HSI）是由谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、BMI组成，HSI评分对脂肪变性（AUC=0.814）的筛查优于NAFLD（AUC=0.803）[18]。HSI在T2DM患者代谢性脂肪病变筛查的效果较好，敏感度和特异度分别为89.55%和95.24%[19]。SteatoTest是一个包含更多具体参数的指标，用于诊断脂肪变性。除了BMI、胆固醇、甘油三酯和血糖外，它还结合了六种FibroTest元素（α₂-巨球蛋白、触珠蛋白、载脂蛋白A1、GGT、总胆红素和ALT），且对性别和年龄进行了调整，但它对肝活检证实的肝脂肪变性的预测准确度中等（AUC=0.77）[20]。而在严重肥胖的个体中诊断＞S0脂肪变性时具有较高的敏感度（89.7%），但在诊断＞S1时敏感度只有38.4%[21]。在Zelber-Sagi等研究中，SteatoTest和FLI高度相关，诊断脂肪肝的κ值达到了0.73[22]。但它们无法区分不同程度的脂肪变性且成本较高，未被广泛使用。目前单纯脂肪变性的无创诊断性能评价汇总见表2。

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  表格2 单纯脂肪变性的无创诊断性能

  Table2.Non-invasive diagnostic performance of simple steatosis

  注：AUC. 受试者曲线下面积；PPV. 阳性预测值；NPV. 阴性预测值。

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2 MASH的诊断

2.1 生物标志物

目前研究较多的预测MASH生物标志物是细胞角蛋白18（CK-18）。CK-18是肝脏中主要的中间丝蛋白，其可溶性部分在细胞死亡过程中被释放到细胞外。全长CK-18可被caspase-6、caspase-3和caspase-7切割，分别产生约30kDa和45kDa的片段。30kDa片段可以用一种特异度抗体（M30）检测，而另一种抗体（M65）可以检测全长和片段形式[24]。Zhang等研究表明，CK-18的M30对于MASH的AUC为0.750（0.714~0.787），敏感度（55%）和阳性预测值PPV（59%）均不理想[25]。CK-18对MASLD患者炎症诊断中的准确性研究发现，M30和M65的诊断效果不太理想（敏感度：49.23% vs. 38.46%；特异度：85.71% vs. 94.20%）[26]。因此，尽管CK-18特异度相对较高，但其较低的敏感度水平严重限制了其在筛查MASH方面的应用。但CK-18与其他方式联合使用，可大幅提高MASH患者识别的诊断性能。Alhinai等将CAP+CK-18联合使用，其诊断MASH的准确率为82%，而CAP单独诊断MASLD的准确率为76%[27]。Huang等将CK-18联合尿酸预测MASH疾病严重程度，F1的敏感度和特异度分别为60.9%和64.2%，F2的敏感度和特异度分别为96.4%和28.6%，F3-4的敏感度和特异度分别为97.1%和54.1%[28]。此外，成纤维细胞生长因子12（FGF12）和CK-18联合检测的敏感度和特异度均高于90%[29]。

2.2 血清标志物评分

除CK-18外，还可通过临床标志物评分来进行诊断。结合AST、年龄、BMI和13-羟基十八烯二烯酸（13-HODE）与亚油酸（LA）比值的OXNASH评分与MASH的组织学特征相关，在截断值为54.6时，诊断MASH的敏感度和特异度分别为84%、63%[30]。Zhang等研究发现，较单独使用LPA（AUC=0.67）预测MASH，LPA在联合ALT和AST之后，可显著增加预测的准确性（AUC=0.83），表明LPA、ALT和AST的联合使用可能有助于预测MASH[31]。一项Meta分析评估了血清miRNA谱诊断MASH，以及样本量最大的三种miRNA（miR-34a、miR-122和miR-99a）作为总MASLD的血清学生物标志物的诊断效果，结果发现血清miRNA对MASH的诊断效果优于对MASLD的诊断效果，且在区分MASH和单纯脂肪变性方面具有较高的准确性，其中miR-34a的异质性最低，效果最稳定[32]。一项结合了miR122、miR192、miR21、ALT和CK-18-Asp396的组合评分对MASH的评估显示出较高的敏感度（91%）和特异度（83%）[33]。

2.3 机器学习模型

随着机器学习在临床医学的应用，各种模型与算法预测MASH也取得了一定进展。Li等研究表明其构建的神经网络LEARN算法在训练组[AUC=0.81（0.77，0.84）]和验证组[AUC=0.80（0.73，0.87）]中均表现出良好的识别MASH能力[34]。Suárez等通过传统机器学习的5种模型对215名活检确诊的MASH患者进行训练，最终eXtreme Gradient Booster（XGB）模型对MASH的诊断效果最好，敏感度和准确率分别达到了95%和95.30%，且高密度脂蛋白胆固醇、全身性动脉高血压和TG在模型中所占权重最高，是MASH患者肝纤维化进展的最重要危险因素[35]。

单纯性脂肪变性与MASH的临床鉴别有助于对预后不同的患者亚组进行风险分层。血清生物标志物和评分在过去几年中得到了验证评估，而在影像学领域，MASH诊断没有显著进展。机器学习算法预测MASH的方法可能在一个特定的数据集上表现良好，但其泛化到其他人群或地区时可能表现不佳，所以尚需大规模验证。

3 纤维化的诊断

3.1 影像学诊断

瞬时弹性成像（transient elastography，TE）无痛、快速，易于在床边或诊所进行。它可快速、无创地评估各种慢性肝病患者的肝纤维化状况，同时测量肝脏刚度和CAP，可作为诊断和监测晚期肝纤维化的一线诊断工具[36]。Garg等研究发现TE可用于病态肥胖患者的晚期肝纤维化和严重肝脂肪变性方面的诊断，在预测显著纤维化（F2-4 vs. F0-1）和晚期纤维化（F3-4 vs. F0-2）的AUC分别为0.65（0.52，0.77）和0.83（0.72，0.94）[37]。尽管TE可以很好的排除晚期纤维化，但其准确性可能受到肥胖患者和肝炎症状态的影响，限制了其应用范围。此外，纤维扫描XL探针可用于肥胖患者（BMI＞30 kg·m^-2）的评估，一项对992名肥胖患者使用XL探针对纤维化的评估发现，XL探针的可靠性高（＞95%），失败率较低（3.2%），克服了M探针在极度肥胖患者中无法获得有效读数的局限性[38]。

磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是另一种检测纤维化的非侵入性技术。它结合了磁共振和声波来创建一个可见的弹性地图，显示肝脏组织的刚性，通过改进的相位对比法来成像[39]。一项包含9项研究的Meta分析中，以肝活检结果为参照，发现MRE在检测MASLD纤维化方面具有较高的诊断准确性，诊断轻度（≥1期）、显著（≥2期）、晚期纤维化（≥3期）和肝硬化的平均AUC分别为0.86（0.82，0.90）、0.87（0.82，0.93）、0.90（0.84，0.94）和0.91（0.76，0.95），且不受BMI和炎症程度的影响[40]。此外，MRE在各个阶段也显示出较好的效果，其检测显著纤维化的AUC为0.92（敏感度=79%，特异度=89%），对于晚期纤维化的AUC为0.92（敏感度=87%，特异度=88%），对于肝硬化的AUC为0.94（敏感度=88%，特异度=89%）[41]。美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南也强调了MRE在区分不同程度纤维化中的作用，并建议将这种成像方式作为诊断MASLD合并晚期肝纤维化患者的工具[42]。MRE在MASLD诊断中被视为高度精确的方法，提供详细的组织硬度图像，尽管其成本较高和可接受性可能受限。

声辐射力脉冲成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI）技术是利用超声发出激励给组织施加压力，同时产生横向剪切波，测量并计算出组织内剪切波速度，从而估算组织的弹性特征。ARFI技术克服了传统弹性成像对深部组织无法有效施压的局限性，使ARFI技术的应用范围更为广阔，ARFI技术在操作过程中不依赖操作者的手动施压，图像具有更好的分辨力，避免外力带来的伪影，改善了组织深部的信噪比。Lee等研究发现，与显著纤维化（F0-1 vs. F2-4的AUC仅为0.657）相比，ARFI对晚期纤维化（F0-3 vs. F4的AUC为0.92）具有更好的诊断效果[43]。而在BMI＜42 kg·m^-2的肥胖患者中，ARFI弹性成像能够以较高的准确性预测显著纤维化，其敏感度为92.3%，特异度为82.6%，AUC为0.86，截断值为1.32 m·s^-1，但ARFI在重度肥胖患者中的适用性和准确性有限[44]。ARFI在MASLD诊断中是一种新兴技术，能够提供实时肝脏硬度评估，但其普及和准确性仍需进一步提高和验证。肝纤维化影像学诊断的应用场景及优劣势见表3。

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  表格3 肝纤维化影像学诊断的应用场景及优劣势

  Table3.Application scenarios and advantages and disadvantages of imaging diagnosis of liver fibrosis

  注：TE.瞬时弹性成像（transient elastography）；MRE.磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography）；AFRI.声辐射力脉冲成像（acoustic radiation force impulse imaging）。

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3.2 生物标志物评分

血清标志物不能直接测量纤维生成或纤维蛋白溶解，但通常与纤维化的危险因素相关，为了提高预测纤维化的准确性，通常把这些标志物联合使用。

NAFLD纤维化评分（NAFLD Fibrosis Score，NFS）综合了年龄、是否患有糖尿病、BMI、血小板、白蛋白和AAR（AST与ALT的比值）。Kjaergaard等研究发现相较于纤维化程度 ≥F2（AUC和敏感度分别为0.56和88%），NFS对于≥F3（AUC和敏感度分别为0.66和94%）的诊断效果更好[45]。Angulo等通过NFS成功预测了（AUC＞0.8）的晚期纤维化，高截断阈值（＞0.676）可以准确检测晚期纤维化（PPV=90%），而较低的截断值（＜-1.455）可以高精度地排除晚期纤维化（NPV=93%），使用该模型，75%的患者可以避免活检，90%的患者预测正确[46]。

FIB-4评分（fibrosis 4 score）用于MASLD纤维化评分，由年龄、AST、ALT和血小板组成，已得到良好验证。Park等研究发现FIB-4的AUC高于NFS（0.832 vs. 0.772），但是FIB-4和NFS的敏感度、特异度、PPV和NPV在高危组和MASLD组间无差异，因此，FIB-4在性能上优于NFS，其在高危个体中的表现与MASLD患者相似[47]。Kiyoaki等验证了FIB-4在MASLD患者纤维化中的应用，并将其与Mac-2结合蛋白糖基化异构体（M2BPGi）进行联合，发现两种标志物联合检测的特异度（77.4%）、PPV（87.9%）和准确性（80.6%）均优于M2BPGi和FIB-4单独检测[48]。FIB-4指数在MASLD诊断中是一种常用且成本效益高的评估工具，提供初步筛查功能，但在年轻患者和老年患者中的预测准确性可能较低。

强化肝纤维化试验（enhanced liver fibrosis test，ELF）是一种分析纤维化直接标志物的方法，用于检测细胞外基质成分。ELF基于三种纤维化生物标志物（透明质酸、金属蛋白酶-1抑制剂和血清III型前胶原氨基末端肽）检测。与FIB-4和NFS相比，ELF单独或联合FIB-4用于普通人群和高危人群的肝纤维化筛查减少了无效转诊的数量，保障了检测准确性[45]。ELF检测诊断晚期纤维化的AUC[0.802（0.757，0.847）]高于FIB-4指数的AUC[0.775（0.727，0.823）]，在9.80的低临界值下，ELF试验对≥3期和≥4期纤维化的敏感度分别为91.1%和96.7%[49]。Younossi等研究表明，ELF检测在识别MASLD晚期纤维化风险增加的患者方面表现良好，且结合FIB-4可用于临床评估MASLD患者是否存在晚期纤维化；ELF评分≥7.2或FIB-4评分≥0.74时，PPV为95.1%（91.8%，98.4%），敏感度为92.5%（87.4%，97.5%），可以准确地排除晚期纤维化；而当ELF评分≥9.8或FIB-4评分≥2.9时，PPV为95.0%（85.5%，100%），特异度为99.7%（99.1%，100%），可用于判断晚期纤维化[50]。纤维化的无创诊断性能评价见表4。

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  表格4 纤维化的无创诊断性能

  Table4.Performance of the non-invasive diagnostic for fibrosis

  注：AUC. 受试者曲线下面积；PPV. 阳性预测值；NPV. 阴性预测值。

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4 结语

MASLD仍是全球医疗保健中的一大难题。本研究对MASLD的非侵入性诊断的最新进展进行了综述，旨在为促进其无创诊断提供参考。基因组学在非侵入性时代极大地促进了生物标志物的发展，提高了对MASLD分子生物学和病理生理学的认识。然而，这些基因组学研究在应用于临床实践之前，需要在更大、更异质的队列中进行验证。随着人工智能和机器学习的进步，更准确的诊断模型被开发，尤其是在早期疾病识别和风险评估方面。此外，结合影像学和生物标志物的综合诊断工具正在被开发，以提高诊断的敏感度和特异度。而且新的光学成像方法，如近红外光谱成像和光声成像，可能在未来用于无创检测肝脏组织的代谢变化和MASLD诊断。随着对MASLD发病机制的深入研究以及科学技术的进步，相信在不远的未来，能够开发出更简单、有效的无创诊断MASLD的方法。

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