急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是威胁健康的急重症,在临床工作中常见。AKI的发生往往延长患者康复时间并降低其长期生活质量。由于缺乏特定的治疗手段,早诊断并对症治疗是提高AKI患者预后的关键。血清镁浓度的变化与AKI的发生及预后存在一定关联,并在AKI的诊断及治疗中发挥重要作用。本文就镁的分布与稳态调节、血清镁与AKI的相关性及镁离子紊乱诱发AKI的可能机制进行介绍,并列举了镁补充剂在 AKI 防治中的应用实例,旨在加强临床医师对人体镁稳态的认识,及时纠正镁失衡以改善AKI患者的预后。
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急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一种可由诸多病因引起肾功能迅速减退甚至丧失的急重症,患者通常会在短时间内出现肾小球滤过率下降、尿量减少的情况。研究显示,不同患病人群AKI的发生率为11.6%~41.2%[1-4],且与住院时间延长、病死率增高等不良预后显著相关[3-4],给患者和社会带来沉重的经济负担。AKI 的出现往往预示着不良的临床结局,而AKI患者预后不良的主要原因可归纳为两个方面:一是临床中广泛应用的血清肌酐浓度及尿量指标不能及时、准确地预知AKI的发生及恶化状况[5];二是AKI的病理生理机制十分复杂,涉及缺血再灌注损伤、炎症、氧化应激、毒素暴露等诸多因素[6-7]。由于缺乏特异性的治疗方法,目前AKI的治疗方式主要依赖于肾脏替代治疗与对症治疗[8]。上述原因共同导致了AKI的高致死率和高致残率,寻求可早期预测AKI发生的预测因子以改善患者预后是当前最受关注的研究领域之一。
血清镁浓度与急慢性肾脏疾病关系密切。一项全国性研究显示,当血清镁浓度低于2.2 mg·dL-1时,慢性肾脏病的发生风险随着血清镁浓度的升高而显著降低;当血清镁浓度达到或超过2.2 mg·dL-1时,两者之间的关系则呈现相反趋势(类似“J”型关联)[9]。不仅如此,血清镁浓度也被屡次提及与 AKI 存在相关性,并有望成为AKI 的预测因子。本文总结近年来血清镁浓度与AKI研究领域的主要研究成果,客观分析相关性产生的潜在机制,以期为血清镁浓度在AKI诊疗中的应用提供参考。
1 镁的分布与稳态调节
镁是人体内含量最丰富的阳离子之一,其在组织细胞内的含量仅次于钾离子。作为人体必需的矿物质,镁参与多种重要生理过程,如信号转导、氧化磷酸化、糖酵解、蛋白质和脱氧核糖核酸(DNA)合成[10]。这些生理过程主要发生在细胞间或细胞内部,因此大部分镁储存在细胞内,而血清中镁占比不足全身镁总量的1%(血清镁浓度推荐参考范围为1.7~2.5 mg·dL-1)[11]。鉴于血清中镁的占比较低,其含量的变化有时并不能反映人体真实的镁异常情况。血清中镁大部分以电离形式(即游离镁)存在,其余部分则与蛋白质或血液中的一些阴离子结合形成络合物[12]。虽然仅有处于游离态的镁具备生物活性,但在临床实践过程中,血清总镁的检测应用更为广泛。血清镁浓度的动态平衡依赖于镁在日常摄入、肠道吸收、肾脏排泄和骨骼储存等方面的相对恒定[13]。在正常生理条件下,女性每日需补充320 mg镁,而男性每天需420 mg。疾病状态会打破人体镁平衡,例如长期禁食或饥饿可引发肠道镁供给不足,而急、慢性腹泻则可导致镁大量丢失。此外,临床药品对镁平衡的干扰作用亦应引起重视。质子泵抑制剂的长期应用与低镁血症相关[14],可能是肠道酸碱度改变后镁吸收受到影响。氨基糖苷类抗生素、噻嗪类利尿剂、部分化疗药物(如顺铂)与低镁血症的关联主要与肾脏有关[15],因为肾脏在调节和维持镁稳态中具有关键作用。大部分经肾小球滤过的镁将被肾小管重吸收,肾脏还能根据机体镁盈亏情况来调节其重吸收作用:当镁摄入较多时,肾小管对镁的重吸收会减少,镁通过尿液排出增加;而当机体镁缺乏时,肾脏会增加对镁离子的重吸收以维持人体镁含量的相对稳定[16]。AKI作为一种复杂的病理过程,可引发包括血镁异常在内的一系列电解质平衡紊乱。
2 血清镁与AKI的相关性
2.1 “U”型关联
2015年,Cheungpasitporn等[17]为探讨入院血清镁浓度与住院期间 AKI 发生风险的关联性,将患者血清镁浓度划分为 6 个组别(血清镁浓度 <1.5、1.5~1.7、1.7~1.9、1.9~2.1、2.1~2.3以及>2.3 mg·dL-1),结果显示,血清镁浓度在1.9~2.1 mg·dL-1范围内的患者AKI发生率最低;以该组作为参照组进行的Logistic回归分析发现,血清镁浓度<1.5 mg·dL-1和>2.3 mg·dL-1与 AKI 发生风险增加相关。血清镁紊乱和AKI之间的关联在不同人群的研究中表现出相似性。对比剂诱导的急性肾损伤(contrast induced acute kidney injury,CI-AKI)是经皮冠状动脉介入治疗术后的严重并发症,发病率呈上升趋势[18]。Lv等[19]在对4 386例经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉造影患者的回顾性研究发现,入院血清镁水平与CI-AKI的发病率呈“U”型相关,当血清镁水平处于2.2~2.6 mg·dL-1时CI-AKI发生率最低。此外,血镁异常还可影响某些患者的预后。有研究表明,ICU入院时的低镁血症(< 1.6 mg·dL-1)和高镁血症
(>2.4 mg·dL-1)均与重症患者较高的死亡风险独立相关[20]。
血镁异常与AKI及患者预后之间存在关联,可能表明疾病的复杂性和严重程度增加。血镁稳态的维持对人体至关重要,涉及多种生理机制的共同作用,能够代偿血镁浓度的微小变化。然而,血镁异常的出现可能是多种疾病并存或疾病恶化的信号,表明人体自然调节机制失效。分析发现,虽然不同研究最低AKI发生率下的血清镁浓度与参考值接近,但仍存在差异,这可能与不同临床情境下最佳血镁浓度控制范围的不同有关。因此,维持适宜的血镁水平对于预防AKI和改善患者预后具有重要意义。
2.2 血清高镁与AKI
尽管任何血清镁异常都可能在AKI的发生和发展过程中扮演重要角色,对患者的预后产生显著影响,但仍有部分研究仅发现较高的血清镁浓度与AKI发生风险的升高存在相关性。近期一项研究分析了术后早期血清镁浓度与成人心脏手术相关性急性肾损伤(cardiac surgery associated AKI,CSA-AKI)的关系,将患者按照术后24 h内血清镁浓度分为:Q1组(<2.0 mg·dL-1)、Q2组(2.0~<2.3 mg·dL-1)、Q3组(2.3~<2.7 mg·dL-1)、Q4组(≥2.7 mg·dL-1),结果显示,当血清镁浓度每增加1 mg·dL-1时,CSA-AKI的发生风险增加1.46倍;相较于Q1组,Q2~Q4组术后AKI校正OR值分别为1.11(0.95,1.29)、1.30(1.12,1.52)和1.72(1.47,2.02)(趋势性分析P值<0.001),研究推测血清镁水平可能在血清肌酐或尿排出量标准诊断前就开始升高,术后血清高镁可能成为CSA-AKI发生的早期预警信号[21]。国内一项单中心回顾性研究表明,发生AKI的急诊住院患者入院血清镁浓度显著高于未发生AKI的患者(P=0.007)[22]。不仅如此,高血清镁水平(血清镁浓度≥2.4 mg·dL-1)也被认为可能是肝硬化患者肾功能受损的敏感指标[23]。此外,血清高镁还可能与某些住院患者不良预后存在关联。Stevens等 [24]对1 685例新冠肺炎住院患者开展的回顾性研究发现,合并高镁血症(定义为整个住院期间血清镁中位数水平>2.4 mg·dL-1)的患者AKI及需要肾脏替代治疗的AKI发生率、死亡率均高于无高镁血症患者,高镁血症可能提示细胞更新加快和疾病严重程度增加。
理论上,AKI的发生通常伴随肾小球滤过率下降及尿量减少,而尿液是镁的排泄途径之一。因此,血清镁浓度上升往往被认为是AKI发生后镁排泄减少的结果[25]。此外,AKI的出现通常与机体严重创伤、感染、大型手术等应激事件相关,疾病应激状态释放的儿茶酚胺类物质和皮质类固醇可促使镁从细胞内转移到细胞外[26]。高镁与AKI的相关性可能受到研究人群选择的影响。譬如对于上述在大型三甲医院就诊的急诊患者而言,其创伤打击或病情恶化可能在院前已经发生,AKI的实际发生时间可能早于入院血清镁检测时间;而心脏手术后的患者亦可能于术中即已出现AKI。
2.3 血清低镁与AKI
考虑到镁对人体的有益影响,研究人员可能更倾向于认为较低的血清镁浓度患者在罹患某些疾病或经历特定手术时,发生AKI的风险更高。在一项纳入9 766例接受心脏手术成年患者的回顾性队列研究中,Koh等[27]发现术前低镁血症(动脉血清镁离子浓度<1.09 mg·dL-1)与CSA-AKI显著相关(校正OR=1.39)。在接受择期心内直视术的老年患者(≥70岁)研究中同样发现,术后发生CSA-AKI的患者术前血清镁浓度低于未发生CSA-AKI的患者[28]。另一项关于急性胰腺炎患者的回顾性研究表明,血清镁水平下降是急性胰腺炎患者并发 AKI的独立危险因素,血清镁水平为0.755 mg·dL-1被确定为预测急性胰腺炎患者住院期间发生AKI的截断值,其敏感性为77.7%,特异性为63.5%[29]。在创伤性脑损伤[30]和恶性肿瘤[31]患者的研究中也有类似结论。此外,低血清镁浓度还可阻碍AKI患者的肾脏恢复,导致不良肾脏结局。李晶等[32]的研究发现,第90天eGFR<60 mL· min-1·(1.73 m2)-1或需要长期行肾脏替代治疗的AKI患者,其确诊AKI时的血镁浓度更低。一项回顾性研究通过对5 368名心脏手术患者的生化和临床数据进行分析,构建了用于预测CSA-AKI病程持续时间超过2 d(术后持续性AKI)的临床预测模型,术后血清镁浓度低于1.9 mg·dL-1是其预测因子之一[33]。
尽管血清镁浓度与AKI的关联已经获得了较多的关注,但这一领域仍存在一些局限性。首先,多数研究主要聚焦于患者某一特定时间点的血清镁浓度,如入院时首次检测或手术前后的数据,而缺乏对住院期间血清镁浓度的持续、动态监测,这种研究方法忽略了血清镁浓度在AKI发生和发展过程中的动态变化,因此可能无法全面反映血清镁浓度与AKI之间的真实关系。其次,目前大多数探讨血清镁浓度与AKI相关性的研究为回顾性观察性研究(如表1所示),未进行血清镁浓度检测的患者将被排除,这也导致难以确定AKI与血清镁浓度异常之间的因果关系。值得注意得是,在临床实践与科学研究中,低镁血症的出现频率通常高于高镁血症[15],这可能与公众尚未形成良好的日常补镁习惯有关。在探讨镁离子紊乱诱发AKI的潜在机制时,尽管有研究涉及血清镁浓度升高诱发AKI的可能机制,但低血清镁水平导致AKI的机制研究更为深入。
3 镁离子紊乱诱发AKI的可能机制
3.1 血管张力平衡失调
镁是天然的钙离子拮抗剂,可促进一氧化氮等扩血管物质的产生,对血管张力的调节起重要作用。在小鼠动脉血管模型研究中发现,硫酸镁诱导的血管舒张作用可能是多个信号通路共同作用的结果,镁可通过诱导一氧化氮、内皮源性超极化因子等扩血管物质释放以及拮抗平滑肌细胞中钙离子等途径扩张血管[34]。一项研究为观察镁离子对长期力竭运动后大鼠血管功能的影响,将40只雄性SD大鼠随机分为对照组与力竭运动组(每组20只),力竭运动组SD大鼠经过1 周适应性游泳运动和3周的力竭运动干预后,其离体后的胸主动脉对氯化钾的收缩反应增强,对乙酰胆碱的舒张反应减弱,镁可明显改善疲劳大鼠血管舒缩功能(P<0.01)[35]。血清镁浓度降低可能导致扩血管物质减少,进而引发肾血管收缩和肾血流灌注减少,从而诱发AKI(如图1所示)。另一项研究探究了血清镁浓度与慢性肾脏病患者血压的关系,将患者血清镁浓度按四分位数分类(Q1:≤1.8 mg·dL-1、Q2:1.9~2.0 mg·dL-1、Q3:2.1 mg·dL-1、Q4>2.2 mg·dL-1),分析结果显示,随着血清镁浓度的增加,患者的收缩压及舒张压均呈现下降趋势[36]。血清镁浓度升高可能通过促进扩血管物质的产生等途径导致血压下降,而血压下降可能会进一步引起肾血流灌注减少,可能增加AKI的发生风险(如图1所示),但仍需深入研究来确认。
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图1 镁离子紊乱诱发AKI的可能机制Figure1.Possible mechanism of magnesium ion disorder induced AKI注:NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸;NF-κB:核因子-κB;AKI:急性肾损伤。
3.2 缺血再灌注损伤
缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IRI)是指组织或器官在经历一段时间的缺血后,重新获得血液供应时发生的损伤,是AKI发生的常见原因[6]。硫酸镁常被用于IRI大鼠模型的研究。Akan等[37]为探讨硫酸镁对糖尿病大鼠肾IRI模型的保护作用,将35只链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠分为5组,通过分析组织形态学和免疫组化结果发现,预防性和治疗性给予硫酸镁均能减轻肾IRI。与之类似,在雌性SD大鼠卵巢扭转模型中,通过对各组大鼠的组织病理学和生化分析发现,硫酸镁预处理可能对大鼠卵巢扭转模型缺血再灌注所致卵巢损伤具有保护作用[38]。当人体血清镁浓度较低时,肾脏可能更容易发生IRI,或者肾IRI可能进一步发展。低镁可能在肾脏IRI的发生和发展中具有一定促进作用。
3.3 炎症激活
炎症是低镁诱发AKI的又一潜在机制。当人体内镁的含量低于正常水平时,可通过激活吞噬细胞、开放钙通道、激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和核因子(NF)-κB等途径诱发炎症反应[39]。同时,低镁引起急性期蛋白及促炎因子的升高也揭示镁与炎症的潜在关联。C反应蛋白(C-reactive proten,CRP)升高可用于反映炎症急性期,并被认为是AKI的危险因素之一[40]。一项针对中国成年冠心病患者的横断面研究显示,血清镁浓度与CRP浓度呈负相关[41]。此外,循环促炎细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8 和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等的升高也与体内低镁含量相关[42]。基于镁与炎症的潜在关联,低镁可能通过介导CRP升高和增加促炎细胞因子的分泌等途径加重炎症和氧化应激,而炎症加重肾脏缺血缺氧则可能是AKI患者肾功能难以恢复的原因之一。一项Meta分析显示补充镁可以显著降低血清CRP等炎症标志物的水平 [43]。另有研究发现,对于代谢综合征患者,每日口服补充400 mg的镁可以降低其IL-6水平[44]。这表明镁补充剂在减轻炎症反应方面具有潜力,为改善炎症诱导的AKI提供了新的治疗希望。
3.4 其他
镁作为细胞内能量代谢的重要参与者,其水平的降低可能直接影响肾小管上皮细胞的能量代谢过程。在一项围绕美国成人开展的横断面调查中发现膳食镁摄入量与贫血呈负相关[45],贫血可引起肾脏供氧不足。因此,低镁还可能引发肾脏缺血缺氧及能量代谢紊乱,增加AKI的发生风险。低镁诱发AKI的潜在机制涵盖多个层面,涉及血管收缩引起的肾血流灌注减少、肾IRI、能量代谢紊乱以及炎症反应的激活等;血清镁浓度的升高则可能通过引起血压下降而增加AKI发生风险(如图1所示)。然而,这些可能的机制目前大多仍处在理论探讨和实验验证阶段。尽管目前缺乏直接证据表明纠正高镁血症状态可降低AKI发生风险,但镁补充剂在AKI防治中展现出的积极效果正逐步为低镁诱发AKI的潜在机制提供实证支持。
4 镁补充剂在AKI防治中的应用
2019年一项回顾性研究发现,在腹腔镜下腹部大手术中,从麻醉诱导开始至手术结束全程使用硫酸镁与术后3 d内AKI较低发生率相关(OR=0.37),具体方法为在麻醉诱导期间,将50 mg·kg-1硫酸镁与100 mL等渗生理盐水混合,并在15 min内输注完毕;随后,在整个手术过程中,根据患者的生命体征,以15 mg·kg-1·h-1的参考速率调整硫酸镁的输注速率[46]。韩国的一项研究同样发现,术中补充镁的患者发生术后AKI的概率显著低于未补充镁的患者(校正后OR=0.77)[27]。然而,该研究并未对具体的镁补充方案进行详细描述。硫酸镁作为围手术期常用药物,廉价且易于获取,但却较少用于保护肾脏。这些发现为运用硫酸镁防治围手术期AKI带来契机与挑战,一方面,鉴于回顾性研究的局限性,硫酸镁在围手术期AKI防治中的确切功效仍需通过临床试验予以证实;另一方面,如何选取适宜的剂量和时机以防治围手术期AKI依旧是亟待解决的难题。
镁补充剂还被应用于肾毒性AKI的防治研究中。顺铂的肾毒性限制了其在抗肿瘤领域中的应用,而镁补充剂有望弥补这一缺陷。一项前瞻性随机对照试验探究了镁预负荷是否可以预防每周小剂量顺铂方案的肾毒性,结果显示,对照组顺铂相关急性肾脏病发生率高于干预组[46.7% VS 6.7%,HR=0.082,95%CI(0.008,0.790),P=0.03],提示在顺铂给药前预先补充镁有望降低顺铂相关急性肾脏病的发生率[47]。Money等[48]在一项病例报告中提出,无论患者的基线血清镁水平如何,都建议在顺铂治疗前静脉给予1~3 g的硫酸镁,以预防顺铂诱导的AKI和低镁血症。然而,由于缺乏充足的临床研究证据,如何在保证顺铂抗肿瘤效果的前提下,选择合适的补镁剂量及时机来减少顺铂诱导AKI的发生,仍有待研究。
重症患者发生低镁血症的病因或诱因具有多元性,如镁日常摄入减少、药物因素(质子泵抑制剂、利尿剂等的应用)、外源性镁补充不足等。补镁治疗在降低重症患者AKI的发生率及改善预后中发挥重要作用。早期一项随机对照试验探究了静脉补充镁对无症状低镁血症危重患者AKI发生率的影响,研究招募了143例低镁血症重症患者,在3 d内每天输注48 mEq镁(约3.95 g,使用250 mL 0.9%生理盐水稀释),在ICU住院期间若发生低镁血症,试验组将重复输注,而对照组则接受相同体积的生理盐水,研究发现,静脉补充镁可降低低镁血症重症患者AKI的发生率(校正后RR=0.27)[49]。此外,万古霉素和哌拉西林他唑巴坦的组合因其病原菌覆盖面广、成本较低,常作为控制重症感染的一线用药方案,但联合应用可能会增加患者AKI发生风险[50]。近期一项随机临床试验在使用万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗的同时,试验组额外采取静脉给予硫酸镁的干预措施(每克硫酸镁使用50 mL生理盐水稀释,至少输注1 h),确保患者血镁浓度控制在3 mg·dL-1左右;对照组血清镁目标水平则被设定为1.9 mg·dL-1,若在治疗过程中其血清镁水平降至该目标水平以下,则接受硫酸镁治疗,若未降至该水平,则给予生理盐水,结果显示,试验组重症患者AKI发生率较低(校正后OR=0.26)[51],但该研究仍然存在样本量较少的问题。一项基于MIMIC-IV数据库的回顾性队列研究发现,硫酸镁的使用(大多数病例硫酸镁补充发生在收入ICU 24 h内,每日剂量以2 g或4 g为主)与脓毒症危重患者较低的28 d全因死亡率相关(HR=0.70)[52]。危重患者可能在维持正常的血清镁浓度中获益,加强对重症患者血镁监测及管理十分必要。除硫酸镁外,其他镁补充剂对AKI的防治作用研究较少。关于镁补充剂对AKI的防治机制及其确切效果,仍需进一步研究加以论证。
5 结语
血清镁与AKI的相关性再次揭示了电解质紊乱与AKI之间的紧密联系。血清镁浓度上升常被视为AKI发生后镁排泄减少的结果,然而,需要注意的是,高镁状态可能会引起血压下降、进而减少肾血流灌注,从而可能增加AKI的发生风险;而低血清镁浓度可能通过诱导肾IRI、激活炎症反应、收缩血管减少肾血流灌注等途径诱发AKI。
与其它新型生物标志物相比,血清镁浓度具有检测便捷、易于推广等优点,加强对血清镁浓度的监测在AKI早期诊断中具有重要意义。然而,鉴于AKI的病因和发病机制极为复杂,仅仅依赖血清镁浓度来预测AKI可能无法兼具高灵敏度和高特异度。因此,将血清镁浓度与其它生物标志物组合应用或可更高效地对 AKI 的发生、发展做出预测。
此外,通过分析镁对实验动物的有益影响来逆向推测低血清镁浓度诱发AKI的潜在机制,这种研究思路具有一定的局限性,有待进一步完善。因为低血镁状态并不能直接等同于镁缺乏,因此在研究相关机制时,应更加关注血清镁浓度的精确检测以及肾功能的全面评估。这样才能更准确地了解血清镁浓度与AKI之间的相互作用,从而为临床决策提供更为可靠的依据。
关于镁补充剂在AKI防治中的作用机制,以及不同剂量、类型、给药方式和时间对其效果的影响有待深入探讨。同时,有必要开展大规模、多中心的临床试验,以验证镁补充剂在不同患者群体中的有效性和安全性,同时应避免高镁血症对患者造成的不良影响,以期提高 AKI 的防治成效。
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