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纳米材料用于诊治胰腺炎的研究进展

发表时间:2024年06月01日阅读量:178次下载量:307次下载手机版

作者: 欧阳冰清 李芸峰 齐璐瑶 许开亮

作者单位: 上海中医药大学附属第七人民医院重症医学科(上海 201203)

关键词: 胰腺炎 纳米材料 诊疗技术

DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202310022

基金项目: 基金项目: 上海市浦东新区科技发展基金事业单位民生科研专项(PKJ2022-Y14);上海中医药大学预算内项目(2021LK056);上海市浦东新区卫生健康委员会年度卫生科技项目(PW2021D-05)

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摘要|Abstract

酗酒、暴饮暴食等不良生活习惯使得胰腺炎的患病率日益上升,带来了严重的疾病负担。目前,纳米技术与医学研究联系日益紧密,基于纳米技术提出了许多用于胰腺炎诊断和治疗的新方法。本文从有机、无机、仿生细胞膜纳米层面对其在诊断和治疗急慢性胰腺炎方面的作用进行归纳总结,并为促进相关产品向临床应用的转化提供理论支持。

全文|Full-text

根据病因及病情发展将胰腺炎分为急性胰腺炎、慢性胰腺炎、重症急性胰腺炎三种。胰腺炎的发展是一个连续的过程,从宿主免疫细胞的炎症反应开始,产生了促炎细胞因子和趋化因子,炎症介质如TNF-α、IL-1和单核细胞化学诱导蛋白升高[1],并在大量炎症细胞的浸润下,胰腺外泌体输出胰腺星状细胞。胰腺星状细胞是慢性胰腺炎纤维化的重要环节[2],其促使巨噬细胞M1向M2极化,并促进慢性胰腺炎的发展;或大量炎症因子刺激水肿的胰腺腺泡细胞,导致胰腺周围或胰腺坏死,进展为重症急性胰腺炎并导致多器官衰竭甚至死亡。

纳米材料因具有特殊的物理、化学和生物特性,如较高溶解度、体内稳定性、最小化副作用和优越的治疗指数等,在胰腺炎诊疗领域受到广泛关注。当纳米颗粒通过体外孵育或全身给药暴露于生物介质时,它们可与蛋白质发生相互作用,致使纳米粒子具有了靶向目的蛋白这个新的生物身份,可以实现被动靶向治疗[3]。纳米材料不仅可模仿体内的组织生理特性,还可用于药物靶向递送以及信号标记。虽然临床上已有多种针对胰腺炎的诊断治疗方法,包括电子计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)/CT和超声等诊断以及禁食、胃肠减压、手术等治疗方式[4-5],但纳米材料不仅可模仿体内的组织生理特性,还可用于药物靶向递送以及信号标记。通过将药物靶向炎症部位不仅能够减少慢性胰腺炎的炎症因子的释放,并且能发挥抗纤维化的作用,防止慢性炎症发展成为胰腺癌[6]。对纳米材料进行修饰和改良能够增强胰腺癌诊断的精确性[7-9],起到免疫治疗[10]、基因治疗[11]和协同治疗[12]的作用。本文主要讨论纳米材料在胰腺炎诊断和治疗中的研究进展,如图1所示。

  • 图1 纳米材料在胰腺炎诊断和治疗中的应用
    Figure1.Application of nanomaterials in the diagnosis and treatment of pancreatitis
    注:图片通过BioRender绘制。

1 诊断

胰腺炎发生时胰腺腺泡细胞会分泌酶原,即脂肪酶、胰蛋白酶原和淀粉酶进入胰管。通常,这些酶原在十二指肠被激活,但当这些酶原在胰腺腺泡细胞中过早激活时,会导致胰腺本身的消化。这种自我消化的状况导致胰腺炎症、水肿、出血和坏死,大量促炎因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的释放增加,以及损伤的胰腺腺泡细胞分泌IL-6和IL-1β,进一步加重了炎症反应。此外,Edgington-Mitchell等[13]研究显示胰腺炎发生时,巨噬细胞内大量的豆荚蛋白酶促使胰腺腺泡细胞再编码为导管样细胞,同时NF-kB信号通路被激活,促进慢性胰腺炎病情向胰腺癌进展。既往研究发现蛋白与纳米相互作用的机制,即硅纳米颗粒与各种酶之间存在特异性选择,基于此,纳米颗粒可针对性探测各种酶的存在及其浓度。目前,已利用纳米生物技术研制出了可用于诊断的纳米颗粒,如α-淀粉酶以及磷脂酶A2的纳米检测器等[14]。

1.1 α-淀粉酶

α-淀粉酶是淀粉酶中的一种,当罹患胰腺疾病,或有胰腺外分泌功能障碍时均可引起淀粉酶的活性升高或降低。α-淀粉酶广泛分布于唾液、尿液、血液等体液中,并保持正常水平。当患者血清α-淀粉酶水平高于正常值3倍时,可提示急性胰腺炎。Attia等[15]在溶胶-凝胶基质中掺杂双核钯铬搭载2-氨基噻唑以及尿素的发光纳米光学传感器,检测α-淀粉酶在尿液和血清中的含量以诊断胰腺炎疾病,该方法是通过测量纳米光学传感器在最佳条件下的发光强度来实现的,具有灵敏度高、线性范围宽等优势。Shi等 [16- 17]研制出了一种可直接检测体液中α-淀粉酶含量的超灵敏四苯乙烯基探针,后又将四苯乙烯基和γ环糊精组成一个新的主客体包合的探针。其中,γ环糊精由多个葡萄糖单元通过1,4-糖苷键连接而成,是α-淀粉酶适配底物。该探针在水介质中不发射信号,经α-淀粉酶水解后可被释放,继而产生荧光。

1.2 胰蛋白酶

胰蛋白酶的前体胰蛋白酶原在胰脏被合成后,作为胰液的成分而分泌,受肠激酶或胰蛋白酶的限制分解成为活化胰蛋白酶。Hou等[18]研制出一款碳纳米颗粒-多肽荧光传感器,其纳米探针由6个氨基酸残基及5-羧基荧光素在其表面合成,由酸氧化改性形成带有负电荷且可以快速探测胰蛋白酶活性的一种新型技术,当探针与胰蛋白酶反应时,残基和荧光素会从其表面分解并产生荧光,可用于检测人体尿液中的胰蛋白酶并判断胰腺状态。

1.3 磷脂酶A2

磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)是一种炎性细胞分泌的能促使氧化磷脂水解的磷脂酶,在一项前瞻性临床试验中,证实了PLA2诊断胰腺炎的突出能力[19]。PLA2是磷脂酶的一个亚家族,细胞因子IL-6和TNF-α刺激PLA2的产生,进而催化磷脂的sn-2脂肪酸酰基链水解,生成脂肪酸和溶血磷脂[20]。Chapman等设计了一个侧向流动装置,利用多价金纳米技术的相互作用使其耦合在一起,建立了一个对于PLA2快速且相当敏感的护理点侧流检测的多价金纳米平台,此设备可在10 min内实现对血清中1 nmoL人PLA2的裸眼检测[21]。

1.4 影像学检测

目前临床上胰腺炎最常用的影像诊断为CT,但是仍然无法精准辨别胰腺炎的病情状况。为了解决临床上核磁共振难以对重症急性胰腺炎辅助诊断的问题,Long等[22]基于二乙烯三胺五乙酸螯合物(Gd-DTPA-Cy5.5-Ps Lm Ab)构建了一种新型的P-选择素靶向、近红外荧光染料(Cy 5.5)标记的双模态纳米探针,用于重症急性胰腺炎早期的双模态成像。Li等[23]研制了半导体荧光聚合物纳米平台,研究团队在超声下将四氢呋喃注入水中沉淀形成纳米粒子,并将1,2-二肉豆醇基-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-[甲氧基(聚乙二醇)](DSPE-PEG)通过疏水相互作用固定在聚合物纳米颗粒表面,使其具有水溶性,形成[2,4,5-三氯6-(戊氧羰基)苯基,CPPO] CPPO@PFO纳米球。在该纳米平台中,利用CPPO的化学发光底物作为能量供体,利用半导体聚合物(PFODBT)的近红外荧光发射作为能量受体,使CPPO到PFODBT的化学发光共振能量转移系统在H2O2存在下发射近红外光。该平台因其可结合不同的活性氧(H2O2最为明显)发出不同荧光,从而达到将CPPO@PFO纳米球尾静脉注射小鼠后判断小鼠急性胰腺炎的严重程度。除了近红外光成像检测[24-25]之外,为了在早期及时地诊断胰腺癌,有团队基于纳米材料研制出更灵敏、更清晰的影像学检测材料及方法[26-27]。Chen等[28]通过乳化法和挥发法制备了一种具有特异性靶向的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米超声造影剂,Kumar Shukla还发现石墨烯量子点(GQDs)在诊断胰腺癌时出色的靶向和荧光成像的特性,是一个具有前景的纳米造影剂[29]。除了对于造影剂的研究,随着诊断仪器不断地革新,正电子发射计算机断层显像PET/CT也越来越受到整个医学界的关注[30],其诊断效果比光动力更好[31]。PET/CT联合具有高效的肾脏清除率、良好的药代动力学和最小的体内毒性的超小铜纳米粒子能够靶向趋化因子受体2从而精准定位诊断胰腺导管腺癌[32]。为了进一步了解组织部位,研究者发现结合纳米探针的磁共振成像(MRI)不仅能够精准靶向患病部位,而且能够实时观察组织部位乏氧状态[33]。Wang等制备了能够靶向非神经元性烯醇化酶(ENO1)重组蛋白的超顺磁性氧化铁纳米颗粒,能够显著增强MRI对胰腺导管腺癌的检出[34]。

2 治疗

胰腺炎根据其病因差异,治疗方式存在不同。急性胰腺炎患者死亡的主要原因是体内炎症反应不平衡,因此,免疫调节被认为是改善急性胰腺炎患者预后的重要策略。重症急性胰腺炎的患者80%是急性胰腺炎发展而来,大量促炎因子形成细胞因子风暴,全身炎症反应严重,抗炎则是重中之重。慢性胰腺炎是急性胰腺炎反复发作,迁延不愈,胰腺组织进而纤维化,抗纤维化在慢性胰腺炎的治疗中更为重要。随着纳米技术的日益发展,纳米材料的抗炎和抗纤维化的作用已被大量实验研究所证实,不同的纳米材料对于治疗不同类型的胰腺炎发挥着不同的作用。

2.1 急性胰腺炎

追本溯源,急性胰腺炎在整个胰腺炎的发展过程中起着启动作用,治疗急性胰腺炎是治疗胰腺炎及防止病情进展的关键。既往研究采用无机、有机以及细胞膜纳米材料研制了针对急性胰腺炎的药物,以防止疾病进一步恶化并发挥了治疗作用(表1)。

  • 表格1 治疗急性胰腺炎的纳米材料种类及作用
    Table1.Types and therapeutic effects of nanomaterials used to treat acute pancreatitis
    注:-:未报道。

2.1.1 无机纳米材料

无机纳米粒子主要由无机物质组成,其在控释、抑制炎症等方面具有良好的治疗效果。纳米硒抑制胰腺腺泡和胰岛细胞NF-kB信号通路的激活,可明显缓解中性粒细胞浸润和胰腺腺泡细胞的水肿,通过抗炎、抗氧化和促凋亡作用改善急性胰腺炎胰腺功能的恶化,可用于预防急性胰腺炎、降低急性胰腺炎导致的高血糖以及接受内镜逆行胰胆管造影术的患者等[35]。多孔氧化硅与氧化硒结合形成的超微纳米球[36]以及纳米铈[37]通过降低活性氧达到缓解雨蛙素引发小鼠急性胰腺炎的目的,超微纳米球抑制TLR4/MyD88/p-p65通路,增加NQO1、Nrf2和HO-1蛋白表达,超氧化物歧物酶类似物纳米铈呈现剂量依赖性清除自由基活性,降低p65的表达且调控组蛋白H3在赖氨酸K14、K56和K79位点的乙酰化。Xie等[38]制备的多酶活性的聚乙烯吡咯烷酮修饰的硒化钼纳米粒子(MoSe2-PVP NPs),具有抗氧化、清除过氧化氢以及自由基、氧化还原酶样活性、谷胱甘肽过氧化物酶样活性的能力,能够从根本上改善急性胰腺炎的氧化应激状态。

2.1.2 有机纳米材料

有机纳米材料主要是由有机分子或聚合物构成的,常见的有机纳米材料包括脂质体、有机分子纳米粒子、有机聚合物纳米颗粒、有机纳米棒、纳米纤维等,其中脂质体纳米具有良好的生物相容性,能够很好地缓解人体内的氧化应激压力。Shahin等[39]研制了一款装载咖啡酸苯乙酯的纳米脂质体制剂,该制剂能够调节Nrf2和NF-κB信号并缓解实验性大鼠急性胰腺炎模型胰腺损伤。起源于蚕丝的丝素蛋白能制备成膜、凝胶等生物制品,在有关酶的领域中研究颇多。经过大量实验发现,丝素蛋白包裹的纳米颗粒可选择性递送至胰腺的炎症病灶处,并以酶响应的方式释放胆红素,其治疗机制与NF-κB和Nrf2/HO-1通路减轻胰腺腺泡细胞氧化应激损伤有关[40]。

2.1.3 细胞膜纳米材料

细胞膜纳米材料在靶向性递送和生物相容性方面具有较高的价值,是一类将细胞膜负载在共聚体上并搭载药物起到靶向治疗的纳米制剂。研究发现将巨噬细胞膜包裹多聚物搭载药物的纳米粒子呈现很好的稳定性,不仅能通过血胰屏障且能对胰腺靶向治疗,还能缓解胰腺腺泡细胞损伤[41-42]。中性粒细胞膜也呈现出避免巨噬细胞吞噬的优越性,Zhou等[43]将包被有中性粒细胞膜并搭载雷公藤红素的PEG-PLGA纳米粒子用于急性胰腺炎的治疗。前期研究发现粒径在150 nm左右的PEG-PLGA纳米粒子可选择性在急性胰腺炎大鼠胰腺中蓄积,且中性粒细胞膜纳米能克服血-胰屏障并特异性分布于胰腺组织。根据实验结果可知,中性粒细胞膜包裹雷公藤红素的PEG-PLGA纳米粒子显著下调急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶和胰腺髓过氧化物酶水平。此外,使用中性粒细胞膜作为递送载体显著降低了雷公藤红素对急性胰腺炎大鼠的全身毒性。总之,这些结果表明此纳米粒子是一种用于急性胰腺炎靶向治疗非常有前途的递送载体。

2.1.4 口服纳米药物

口服纳米药物的发展尚未成熟,仍需大量的研究和创新促其走向临床。Chegini等[44]发现姜黄素纳米药物可作为辅助性治疗抗炎剂,缓解急性胰腺炎患者胃肠道不适、缩短住院时间、减少镇痛药需求并改善患者整体食欲。Chuang等[45]提出的“变形金刚纳米递送系统”来源于一种气泡载体系统,在口服肠溶明胶胶囊后,该系统可在肠道中自组装含有酸性引发剂的粉末状混合物,包括二乙三胺五醋酸二酐、苯乙烯嵌段共聚物、十二烷基硫酸钠以及难溶于水的姜黄素。变形金刚纳米姜黄素负载纳米乳可被动地靶向肠道M细胞,经过转胞吞之后,通过肠淋巴系统转运至胰腺组织。接受变形金刚纳米治疗的大鼠胰腺产生的姜黄素信号大约是接受游离姜黄素信号的12倍,这可能会改善急性胰腺炎的恢复。这些研究结果表明,变形金刚纳米可以显著增加肠道药物溶解,使口服给药成为一种有利的无创给药方式。

2.2 重症急性胰腺炎

重症急性胰腺炎是胰腺严重的炎症性疾病,伴有组织损伤和坏死。它不仅影响胰腺,还会引发全身炎症反应,导致多器官衰竭甚至死亡。四面体框架核酸是一种基于DNA的新型纳米材料,其在各生理层面表现出优异的抗凋亡作用。该新型DNA纳米材料能够抑制炎症细胞因子的释放,且能调控有关细胞死亡和凋亡的Caspase-3、Bax、BCL-2蛋白,对治疗重症急性胰腺炎有一定作用[46]。

2.3 慢性胰腺炎

有研究发现结缔组织生长因子(CTGF/CCN2)和microRNA-21是慢性胰腺炎时胰腺星状细胞中正反馈环路的组成部分,胰腺星状细胞在乙醇暴露后产生的外泌体可促进CTGF/CCN2和miRNA-21的输出,进而促使胰腺组织纤维化,而慢性胰腺炎的反复发作会引发KRAS基因突变发展为胰腺癌[47]。为了治疗和防止慢性胰腺炎的进一步发展,Wang等[48]发现生长抑制素搭载在巨噬细胞膜PLGA的纳米递送系统中能保护慢性胰腺炎的胰腺组织免受伤害,显著降低血清中IL-6、IL-1β、TNF-α、血清淀粉酶、胰蛋白酶、脂肪酶的含量。

3 结语

综上所述,目前从诊断到治疗急性胰腺炎相关纳米药物的研发较多,为治疗急性胰腺炎和防止病情恶化做出了重大贡献。但重症急性胰腺炎是胰腺炎死亡率居高不下的主要原因之一,对于重症急性胰腺炎来说,24 h内是其黄金治疗时间,因此尽早确诊显得尤为重要,单一的检测指标难以快速、准确地诊断胰腺炎,这也是目前纳米材料检测多酶的不足之处。有研究表示无机杂交纳米花够准确快速地检测多酶并且展现出很强的稳定性[49],但该纳米材料目前主要用于工业生产,未来可开展跨学科合作,对其进一步改良后应用于PLA2、α-淀粉酶以及脂肪酶的联合检测,增强胰腺炎分类诊断的精确性。

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《医学新知》由国家新闻出版总署批准,中国农工民主党湖北省委主管,武汉大学中南医院和中国农工民主党湖北省委医药卫生工作委员会主办的综合性医学学术期刊,国内外公开发行。

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