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基于生物信息学与相关实验探究ACLY与食管癌的关系

发表时间:2023年08月29日阅读量:774次下载量:260次下载手机版

作者: 王萌 张阳阳 刘静

作者单位: 武汉大学中南医院消化内科(武汉 430071)

关键词: 食管癌 ATP- 柠檬酸裂解酶 生物信息学 细胞增殖

DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202211002

基金项目: 基金项目: 国家自然科学基金面上项目(82072753)

引用格式:王萌,张阳阳, 刘静. 基于生物信息学与相关实验探究ACLY与食管癌的关系[J]. 医学新知, 2023, 33(5): 334-342. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202211002.

Wang M, Zhang YY, Liu J. Exploration of the relationship between ACLY and esophageal cancer based on bioinformatics and related experiments[J]. Yixue Xinzhi Zazhi, 2023, 33(5): 334-342. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202211002. [Article in Chinese]

摘要|Abstract

目的  本研究以ATP-柠檬酸裂解酶(ATP citrate lyase,ACLY)为研究重点,以食管癌细胞以及在线数据库为主要研究对象,通过生物信息技术以及细胞生物实验进一步探索ACLY在食管癌细胞中的表达及其对细胞生长、增殖的影响,以期为食管癌临床诊治提供新靶点。

方法  利用TCGA等数据库分析ACLY在食管癌患者中的表达情况,以及ACLY在不同人群食管癌患者及不同临床分期食管癌中的表达情况。同时通过CCK-8法、EdU染色实验、平板克隆实验以及流式细胞仪等细胞基础实验,检测了ACLY变化对食管癌细胞增殖能力和细胞周期的影响。

结果  研究发现ACLY在包括食管癌在内的多种肿瘤组织中高表达。ACLY的表达与人种及性别无关,具有普遍性。ACLY的表达与食管癌的分期及淋巴结转移相关。进一步通过细胞生物学实验,研究证实了敲低ACLY可抑制食管癌细胞的增殖能力且可使细胞周期阻滞,过表达ACLY可提高食管癌细胞的增殖能力且可促进细胞周期进展。

结论  ACLY分子可影响食管癌细胞的增殖能力,ACLY可能是食管癌治疗及预后的潜在靶标。

全文|Full-text

食管癌作为世界范围内发病率第七和致死率第六的癌症,是威胁人类健康的主要疾病之一,尤其在弱势人群中,食管癌危害性相对更高[1]。全球疾病负担研究(GBD)数据发现,全球因食管癌死亡的人数从1990年的319 332人增至2019年的498 067人,相对增幅达55.97%[2]。根据全球癌症观察2020年线上平台(GLOBOCAN 2020)数据,全球食管癌病例数攀升至60.41万,占所有癌症的3.1%,2020年每18例由于癌症死亡的病例中就有1例与食管癌相关[3]。有数据显示,50%以上的食管癌发病患者位于中国,国内食管癌的组织学亚型中,鳞状细胞癌占比90%以上[4]。因此,深入研究食管癌的发病机制并寻找相关肿瘤标志物显得尤为重要。

ATP-柠檬酸裂解酶(ATP citrate lyase,ACLY)是脂肪酸生物合成中的关键酶,负责将柠檬酸以及辅酶A催化为乙酰辅酶A及草酰乙酸[5]。ACLY主要分布于细胞质基质以及细胞核中[6],其异常增多与多种恶性肿瘤有关,比如乳腺癌、前列腺癌、肝癌、宫颈癌、骨肉瘤和肺癌[6-8],此外,ACLY在肺腺癌以及急性髓系白血病中提示了不良的预后[9-10]。目前,ACLY在食管癌中发挥的作用尚未有研究。本研究利用TCGA、UALCAN等数据库,同时采用生物信息学技术以及CCK8细胞增殖、平板克隆等体外细胞实验,对食管癌组织中ACLY分子的功能进行分析,以期为食管癌的发病机制及预后提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在线数据来源于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库(https://portal.gdc.cancer.gov/)、癌症数据在线分析(UALCAN)数据库(http://ualcan.path.uab.edu)、基因表达谱数据动态分析(Gene Expression Profiling Interactive Analysis,GEPIA)数据库(http://gepia.cancer-pku.cn/)。

1.2 细胞系及培养

食管癌细胞系EC109购自中国科学院上海生物科学研究所细胞库(目录号:1101HUM-PUMC 000246)。用含10%胎牛血清(FBS)(Gibco,美国)的RPMI-1640培养基(Servicebio,中国)培养,置于37℃,5% CO2恒温培养箱中,每2~3 d传代。

1.3 细胞转染

取对数生长期的EC109细胞,常规培养24 h后按照Lipofectamine 2000(Invitrogen,美国)说明书进行转染,分为siNC组、siACLY#1组、siACLY#2组,转染后的细胞用于后续实验。ACLY siRNA两条序列(siACLY#1,GCTCGATTATGCACTGGAA;siACLY#2,GACCA AAGATGGAGTCTAT)及其阴性对照(siNC)由广州锐博生物技术有限公司合成和提供。取对数生长期的EC109细胞,常规培养24 h后按照Lipofectamine 8000(碧云天,中国)说明书进行转染,分为vec组以及oeACLY组,转染后的细胞用于后续实验。pcDNA3.1(+) 以及 pcDNA3.1(+) -ACLY购自武汉淼灵生物科技有限公司。

1.4 实时荧光定量RT-PCR检测mRNA表达

根据Trizol试剂(Invitrogen,美国)说明书提取细胞RNA,按照逆转录试剂盒(TOYOBO,日本)说明书将RNA逆转录为cDNA。采用实时荧光定量PCR(Roche,瑞士)检测目的基因(GAPDH-R:GTCTCCTCTGACTTCAACAGCG;GAPDH-F:ACCACCCTGTT GCTGT AGCCAA;ACLY-R:AACTTTGCCTCTCTCCGC;ACLY-F:GATGGTCACTCCCTT CTG)表达水平。

1.5 Western印迹检测蛋白表达

预冷的NP40蛋白裂解液(碧云天,中国)冰浴裂解抽提蛋白,于4℃、12 000 r/min条件下离心20 min后取上清,按BCA试剂盒(碧云天,中国)说明书测定蛋白浓度,蛋白变性后取30 μg加入至10%Bis-Tris胶(GE Healthcare,美国)中电泳,电泳结束后将蛋白转至PVDF膜上,5%脱脂牛奶封闭2 h。分别加入抗体ACLY(15421-1-AP,武汉三鹰生物技术有限公司;稀释比1 ∶ 2 000)、p21(25614-1-AP,武汉三鹰生物技术有限公司;稀释比1 ∶ 2 000)、p27(10355-1-AP,武汉三鹰生物技术有限公司;稀释比1 ∶ 2 000),4℃孵育过夜。次日TBST洗膜3次,每次10 min,加入HRP标记的羊抗兔IgG(Servicebio,中国;稀释比1 ∶ 5 000)后室温下孵育2 h,TBST再次洗膜3次后采用ECL化学发光法显影检测目的条带。

1.6 CCK-8法检测细胞的增殖活力

将处理后的EC109细胞接种至96孔细胞培养板中,每孔接种约2 000个细胞,每组设5个复孔。常规培养24、48、72 h后,按照CCK-8试剂盒(Biosharp,中国)说明书加入CCK-8试剂,孵育2 h后在酶联仪(BioTek, 美国)上测450 nm波长处的吸光度值(OD Value)。

1.7 平板克隆实验

取处理后的EC109细胞接种至6孔细胞培养板中,每孔500个。培养10~14 d后,用4%多聚甲醛固定细胞30 min,PBS清洗后用0.5%结晶紫(Biosharp,中国)染色30 min,清水冲洗后晾干拍照。

1.8 EdU染色实验

处理过的EC109细胞用含EdU染色溶液(RIBOBIO,中国)的培养基换液,在培养箱中孵育2 h后,在4%多聚甲醛中固定并用0.5% TritonX-100透化。然后将细胞在1X Apollo®染色反应液中孵育,用DAPI溶液再次染色,最后在荧光显微镜(Olympus,日本)下检测。

1.9 流式细胞实验

处理过的EC109细胞用不含EDTA的0.25%胰蛋白酶消化液处理细胞3~5 min,弃去胰酶,加入2 mL培养基吹打细胞,将细胞悬液转移至经高压灭菌的无酶2 mL EP管中。1 000 rpm离心5 min。离心后丢弃上层培养基,加入1 mL PBS洗涤细胞,1 000 rpm离心5 min,共3次。最后一次洗涤后弃去PBS,加入2 mL 70%乙醇以固定细胞,根据细胞周期检测试剂盒(凯基,中国)说明书进行上机检测,并将数据导入CytExpert软件进一步分析。

1.10 统计学分析

采用GraphPad Prism8.0统计学软件进行分析,P<0.05为有统计学意义。统计分析之前检验组间变量同质性,所有数据均服从正态分布。两组连续型正态分布的数据比较采用两独立样本t检验,三组及以上连续型正态分布的数据采用单因素方差分析。除另外说明,实验均重复3次。

2 结果

2.1 ACLY在不同肿瘤中的表达

根据GEPIA数据库对33种不同肿瘤类型的分析结果发现,ACLY的mRNA表达水平在结肠腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、脑低级别胶质瘤、肝细胞肝癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠腺癌、皮肤黑色素瘤、胃癌以及胸腺癌等14种肿瘤中表达上调(图1)。此外,GEPIA数据库和TCGA数据库分析结果表明ACLY在食管癌中显著高表达(图2)。以上结果提示了ACLY可能是不良的肿瘤相关分子。

  • 图1 GEPIA数据库分析ACLY在不同肿瘤组织中的表达
    Figure1.Expression of ACLY in different tumor tissues by GEPIA database
    注:红色为肿瘤组织,绿色为正常组织;X轴:不同肿瘤组织和正常组织样本数量;Y轴:TPM(transcripts per kilobase million):每千个碱基的转录每百万映射读取的转录本;ACC:肾上腺皮质癌;BLCA:膀胱尿路上皮癌;BRCA:乳腺浸润癌;CESC:宫颈鳞癌和腺癌;CHOL:胆管癌;COAD:结肠腺癌;DLBC:弥漫性大B细胞淋巴瘤;ESCA:食管癌;GBM:多形性胶质母细胞瘤;HNSC:头颈部鳞状细胞癌;KICH:肾嫌色细胞癌;KIRC:肾透明细胞癌;KIRP:肾乳头状细胞癌;LAML:急性髓细胞样白血病;LGG:脑低级别胶质瘤;LIHC:肝细胞肝癌;LUAD:肺腺癌;LUSC:肺鳞癌;MESO:间皮瘤;OV:卵巢浆液性囊腺癌;PAAD:胰腺癌;PCPG:嗜铬细胞瘤;PRAD:前列腺癌;READ:直肠腺癌;SARC:肉瘤;SKCM:皮肤黑色素瘤;STAD:胃癌;TGCT:睾丸癌;THCA:甲状腺癌;THYM:胸腺癌;UCEC:子宫内膜癌;UCS:子宫肉瘤;UVM:葡萄膜黑色素瘤

  • 图2 ACLY在食管癌中的表达
    Figure2.ACLY expression in esophageal cancer
    注:A:GEPIA数据库分析ACLY在食管癌中的表达,图中红色为肿瘤组织,黑色为正常组织对照;B:TCGA数据库分析ACLY在食管癌中的表达,图中红色为肿瘤组织,蓝色为正常组织对照;***P<0.001;X轴:肿瘤组织和正常对照组织样本数量,Y轴:TPM(transcripts per kilobase million):每千个碱基的转录每百万映射读取的转录本

2.2 ACLY在不同人种食管癌患者中的表达

UALCAN数据库分析表明,ACLY在不同种族、性别食管癌患者肿瘤组织中的表达无显著差异(图3),提示ACLY在食管癌患者中的分布具有普遍性。

  • 图3 ACLY在不同人群中的表达
    Figure3.ACLY expression in different groups
    注:A:ACLY在不同种族人群中的表达;B:ACLY在不同性别人群中的表达;ns表示组间比较差异无统计学意义(P>0.05)

2.3 ACLY表达与食管癌患者临床病理特征的关系

UALCAN数据库分析表明,ACLY在食管肿瘤鳞状细胞癌和腺癌组织中的表达差异无统计学意义(图4-A)。食管癌肿瘤分期I期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期肿瘤组织中ACLY表达量与正常组织相比高表达(图4-B),肿瘤组织淋巴结转移状态N0、 N1、N2和N3中ACLY表达量与正常组织相比高表达(图4-C),提示ACLY的异常表达与食管癌的临床表征有关。

  • 图4 ACLY表达与食管癌患者临床分型的关系
    Figure4.Relationship between ACLY expression and clinical classification of patients with esophageal cancer
    注:A:ACLY表达与肿瘤组织学的关系;B:ALCY表达与肿瘤分期的关系;C:ACLY表达与淋巴结转移的关系;**P<0.01,***P<0.001,ns表示组间比较差异无统计学意义(P>0.05)

2.4 敲低以及过表达ACLY后对食管癌细胞增殖能力的影响

实时荧光定量RT-PCR(图5-A、6-A)与Western印迹(图5-B、6-B)检测结果表明,与siNC组相比,siACLY#1组、siACLY#2组ACLY的表达水平均显著下调;与vec组相比,oeACLY组ACLY的表达水平显著上调。CCK-8实验结果显示,在EC109细胞中siACLY#1组、siACLY#2组细胞的OD值均低于siNC组,说明敲低ACLY后,EC109细胞的活力明显下降(图5-C);在EC109细胞中oeACLY组细胞的OD值高于vec组,说明过表达ACLY之后,EC109细胞的活力明显上升(图6-C),差异均具有统计学意义。平板克隆实验提示,siACLY#1组、siACLY#2组的细胞克隆数明显少于siNC组,说明敲低ACLY抑制了食管癌的增殖能力(图5-D),而oeACLY组细胞克隆数明显高于vec组,说明过表达ACLY促进了食管癌的增殖能力(图6-D),差异均具有统计学意义。EdU染色实验显示,siACLY#1组、siACLY#2组中处于增殖分裂期的细胞占所有细胞的比例明显低于siNC组(图5-E),而oeACLY组中处于增殖分裂期的细胞占所有细胞的比例明显高于vec组(图6-E)。以上结果均提示ACLY可影响食管癌细胞的增殖,具体体现为敲低ACLY可抑制食管癌细胞的增殖,过表达ACLY可促进食管癌细胞的增殖。

  • 图5 ACLY敲低后对EC109细胞增殖能力的影响
    Figure5.Effect of ACLY knockdown on the proliferative capacity of EC109 cells
    注:A:实时荧光定量RT-PCR检测转染效果;B:Western印迹检测转染效果;C:CCK8实验检测敲低ACLY后细胞活力变化;D:平板克隆实验检测敲低ACLY后细胞增殖速度;E:EdU染色实验检测敲低ACLY后细胞增殖变化;**P<0.01,***P<0.001

  • 图6 过表达ACLY对EC109细胞增殖能力的影响
    Figure6.Effect of overexpression of ACLY on the proliferative capacity of EC109 cells
    注:A:实时荧光定量RT-PCR检测转染效果;B:Western印迹检测转染效果;C:CCK8实验检测过表达ACLY后细胞活力变化;D:平板克隆实验检测过表达ACLY后细胞增殖速度;E:EdU染色实验检测过表达ACLY后细胞增殖变化;**P<0.01,***P<0.001

2.5 敲低以及过表达ACLY后对食管癌细胞周期的影响

细胞周期检测结果表明,与siNC组相比,siACLY#1组、siACLY#2组G1期细胞增加,而G2和S期细胞减少(图7-A、图7-B);与vec组相比,oeACLY组G1期细胞减少,而G2和S期细胞增加(图8-A、图8-B),差异均具有统计学意义。Western印迹结果表明,siACLY#1组、siACLY#2组中周期调节蛋白p21、p27蛋白的表达水平均显著高于siNC组(图7-C),而oeACLY组中周期调节蛋白p21、p27蛋白的表达水平均显著低于vec组(图8-C)。以上结果表明ACLY可影响细胞周期,具体表现为敲低ACLY后食管癌细胞发生周期阻滞,过表达ACLY后细胞周期得到促进。

  • 图7 ACLY敲低后对EC109细胞周期的影响
    Figure7.Effect of ACLY knockdown on the cell cycle of EC109 cells
    注:A、B:流式细胞技术检测敲低ACLY后细胞周期变化;C:Western印迹检测敲低ACLY后细胞周期相关蛋白的变化;***P<0.001

  • 图8 过表达ACLY对EC109细胞周期的影响
    Figure8.Effect of ACLY overexpression on the cell cycle of EC109 cells
    注:A、B:流式细胞技术检测过表达ACLY后细胞周期变化;C:Western印迹检测过表达ACLY后细胞周期相关蛋白的变化;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

3 讨论

ACLY作为一种关键代谢酶,在肿瘤细胞中发挥中枢作用,还可通过脂肪酸的从头合成路径以支持膜的生物合成,对肿瘤细胞的生长和增殖非常重要。PI3K-Akt途径的激活可以通过磷酸化ACLY以刺激其生物活性[11],此外,ACLY还可以在多种位点被其他激酶磷酸化,例如核苷二磷酸激酶[12]和环腺苷酸依赖性蛋白激酶[13]。如前所述,ACLY在多数肿瘤中表达上升,在临床中,ACLY在人卵巢癌中同样高表达,可以作为预后因素。ACLY敲低可抑制细胞增殖,并在体外诱导细胞周期停滞,提示ACLY可作为卵巢癌的新型治疗靶点[14];抑制ACLY同样可导致肺癌细胞的生长停滞[9],此观点在临床患者标本中得到了证实[15],在本研究中也得到了一致的结果。有趣的是,补充胰岛素可以挽救上述的增殖停滞;相反,脂肪酸棕榈酸酯可进一步诱导细胞死亡,表明ACLY的作用机制极可能与营养代谢有关[16],这为本研究探究ACLY在食管癌中发挥作用的潜在分子机制提供了方向。在与ACLY相关的抗肿瘤治疗方面,用特定药物抑制ACLY不仅可以抑制对葡萄糖依赖性生长的肿瘤细胞,还可以通过诱导细胞分化来抑制癌症进展[17]。ACLY抑制剂可阻碍甲状腺癌细胞的三维生长和细胞侵袭,此外,ACLY抑制剂协同使用可以增强索拉非尼的细胞毒性[18]。在结直肠癌中,ACLY通过诱导肿瘤干细胞休眠从而造成肿瘤的耐药性甚至复发[19];同样地,ACLY也是前列腺癌特异性治疗的可能靶点[20]。以上说明了ACLY的临床意义,ACLY分子在抗肿瘤治疗中的潜力,提示其可作为食管癌治疗的靶点。

本研究利用TCGA等数据库分析表明了ACLY在结肠腺癌、肾细胞癌以及肺癌等肿瘤组织中的异常表达,这一结果与以往的研究一致。此外,数据库分析还发现了ACLY在食管癌组织中也呈高表达状态,并且ACLY在不同人群食管癌患者肿瘤组织中的表达无显著差异,提示ACLY在食管癌患者中的分布具有普遍性。本研究进一步利用细胞生物学实验证实,敲低ACLY可抑制细胞的增殖能力且使细胞周期阻滞。

本研究通过生物信息学技术以及细胞生物学实验,重点对食管癌中ACLY基因进行分析,揭示了ACLY在食管癌中发挥的促癌作用。ACLY表达与食管癌细胞侵袭转移之间的关系可做进一步的研究。本研究不足之处在于并未更深一步探究ACLY与食管癌发生与发展之间的分子机制,以及没有开展体内动物实验进行验证。综上所述,ACLY基因表现出了其在肿瘤发生发展方面的潜在作用,预示其可能是食管癌治疗与预后的潜在靶标。

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