葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏症是常见的酶缺陷病，全球有超过5亿人受到影响，患者多为2~10岁儿童，通常为急性起病，表现为急性溶血性贫血，目前临床上G6PD缺乏症患者急性溶血性贫血合并重症肝炎的病例较为少见。本文报告了1例以急性溶血性贫血合并重症肝炎为表现，给予对症支持治疗后迅速恢复的病例。结合患儿临床资料、辅助检查及基因测序结果进行分析，总结G6PD缺乏症导致急性溶血性贫血合并重症肝炎的临床、遗传学特征。此外，本例患儿基因测序检测出1个新的G6PD基因突变位点c.1478G>A（p.Arg493His），扩展了临床对G6PD缺乏症合并严重肝功能损害的遗传学认识。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏症是临床常见的X连锁不完全显性遗传性酶缺陷疾病，全球估计有超过5亿人受到影响，但各地区的患病率差异较大[1]。G6PD缺乏症患者通常无症状，可因蚕豆及其制品饮食、氧化性药物诱发急性溶血性贫血，不及时干预甚至可危及生命。大部分患儿是2~10岁的男孩，临床表现为面色苍黄、黄疸、腹痛、发热、尿色深等[2]。但G6PD缺乏症急性溶血性贫血合并混合性高胆红素血症、肝酶明显升高的病例极为少见，现将我院收治的1例G6PD缺乏症并发严重肝功能损害病例报道如下。

1 临床资料

患儿，男，6岁6个月，因黄疸2天入院，伴食欲减退及腹痛，无发热、皮疹、腹泻、腹胀、腰痛、尿频、尿急、尿痛等症状。门诊以G6PD缺乏症收入院。起病后，患儿精神、食欲差，睡眠可，大便2天前解1次，小便浓茶色，体力下降，体重无明显改变。既往史：出生时因新生儿黄疸住院诊断G6PD缺乏症，但未行遗传学检查，患儿3天前有食用火锅（底料含豆瓣酱）史，无相关用药史。个人史：第1胎第1产，胎龄39周顺产出生，无特殊家族史。入院体格检查：体温36.2℃，脉搏100次/分，呼吸24次/分，血压106/70 mmHg，发育正常，营养中等，意识清楚，精神差，全身皮肤、粘膜及巩膜黄染，无出血点、瘀斑等，口唇稍红润，心肺体检无异常，腹平软，中腹部压痛，无反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及肿大，肠鸣音正常，神经系统体检无异常。入院前辅助检查：血常规提示白细胞 7.87×109/L，血小板 286.00×109/L，血红蛋白为102.0 g/L，红细胞压积为31.10%。肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）5 770 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST） 3 831 U/L，总胆红素（TBIL）662.0 μmol/L，直接胆红素（DBIL）505.0 μmol/L，间接胆红素（IDBIL）157.0 μmol/L，总蛋白（TP）67.7 g/L，白蛋白（Alb）42.8 g/L，球蛋白（Glb） 24.9 g/L，γ谷氨酰基转肽酶（GGT） 99  U/L，碱性磷酸酶（ALP） 415 U/L。尿常规: 颜色深黄色，胆红素阳性（++++），隐血阳性（+），尿胆原阴性（-），红细胞 30.0 个/uL 。溶血性贫血筛查结果见表1。患儿入院诊断为：①重症肝炎；②急性肝功能不全；③G6PD缺乏症。

表1  溶血性贫血筛查结果
Table 1. Hemolytic anemia screening results

入院后根据患儿肝功能结果详细询问病史排除急性药物性或中毒性肝损害，检查了甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、戊肝病毒、EB病毒及巨细胞病毒排除常见病毒性肝炎。结合患儿溶血及肝功能损害，检查血清铜蓝蛋白、角膜K-F环初筛肝豆状核变性，根据患儿入院时血清胆红素结果，行肝胆磁共振平扫及胰胆管造影检查排除胆道梗阻性疾病。检查自身免疫性肝病全套排除自身免疫性肝炎，检查呼吸道病原抗体、血培养、C反应蛋白、降钙素原排除感染。根据患儿临床表现腹痛检查腹部B超、腹部CT、血淀粉酶脂肪酶排除消化系统病变。动态复查肝功能、肾功能、电解质功能、凝血功能、血常规、尿常规、血氨、甲胎蛋白，予以监测生命体征，计24 h出入量、尿量，测腹围，观察面色、精神、黄疸及尿色变化等情况，予以异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、肌苷、维生素B6、地塞米松、碱化尿液治疗，输注红细胞及血浆等对症支持治疗。治疗14天后患儿精神食欲好，黄疸基本消退，尿液由浓茶色转为清亮。入院23天复查血常规、网织红细胞及肝功能，血红蛋白及网织红细胞恢复正常，ALT及AST均正常，总胆红素3.6 mg/dL，直接胆红素2.8 mg/dL，间接胆红素0.8 mg/dL，结果见图1。

图1  血红蛋白、网织红细胞百分比、凝血功能及肝功能动态变化
Figure 1. Dynamic changes of hemoglobin, reticulocyte percentage, coagulation function and liver function
注：A胆红素、血红蛋白及网织红细胞百分比的变化趋势，黑色箭头标识处为入院后第2、3天输注悬浮红细胞；B肝酶、凝血酶原活动度、国际标准化比值的变化趋势

经患儿父母知情同意，对患儿及其父母采血外送深圳安吉康尔医学检验实验室进行全外显子检测，测序结果显示患者G6PD基因存在一个半合子变异：G6PD,Exon12|13,chrX:153760472,NM_000402.3:c.1478G>A(p.Arg493His)，此序列变化导致G6PD基因第1478位核苷酸G被替换为A(c.1478G>A)，导致第493号氨基酸由精氨酸变成组氨酸（p.Arg493His）。该突变为错义突变。先证者的父亲未见突变，母亲为杂合突变。 

结合临床特点及辅助检查排除常见病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及一些遗传代谢病后，最终确诊患儿为G6PD缺乏症、重症黄疸型肝炎、急性溶血性贫血、急性肝功能不全。本例报道获患儿家属知情同意。

2 讨论

G6PD缺乏症是一种X连锁不完全显性红细胞酶缺陷病，由G6PD基因突变所致，该基因位于性染色体X长臂2区8带，包含13个外显子及12个内含子，共编码515个氨基酸[3]。本例患儿基因突变为c.1478G>A(p.Arg493His)，其父亲G6PD基因为野生型，母亲为杂合子，先证者为半合子，男性半合子和女性纯合子均表现为G6PD显著缺乏，其酶活性降低程度相当于WHO分类中的II类及I类[4]。Luzzatto等统计了G6PD基因突变导致精氨酸变成组氨酸相应的临床表型，结果提示酶的活性降低大多归于II类及I类，临床表现为急性溶血性贫血、严重新生儿黄疸、慢性非球形红细胞溶血性贫血等[1]。

本例患儿与已有报道病例的不同之处在于患儿出现了严重肝功能损害，这在G6PD缺乏症患者中极其少见，作为个案可扩大临床医师在诊疗工作中对G6PD缺乏症患者不典型临床特征的分析思路。余超等报道的355例G6PD缺乏症儿童多以发热、黄疸、贫血及尿色改变为主要症状，但均无严重肝功能损害的情况[5]。Hundsdoerfer等报道了G6PD基因第10外显子编码的第1 160位核苷酸G被替换成A，导致387号氨基酸由精氨酸变成组氨酸，最终引起慢性溶血性贫血的情况[6]。Singh等报道了1例33岁G6PD缺乏症男性伴有多次严重的横纹肌溶解但无明显溶血的异常现象[7]。 Talwar等报道了1例11岁G6PD缺乏症儿童急性溶血及横纹肌溶解引起的严重急性肾损伤的情况[8]。Cunningham等指出蛋白质变异的序列位置是决定该变异的主要因素，但是原始氨基酸和取代氨基酸之间的化学差异也很重要[9]。每一种变异引起的酶活性改变均有可能引起相应的临床表现，但其临床表现的严重性更多的取决于基因型，而不仅仅是酶的活性[1]。

本例患儿基因结果提示G6PD基因第12外显子编码的第1 478位核苷酸G被替换成A，导致493号氨基酸由精氨酸变成组氨酸，该突变导致的氨基酸替换在Clinvar数据库及Pubmed数据库均报道为致病。目前全球共发现G6PD基因已知突变230种，大部分突变为错义突变及小片段缺失，这会导致异常G6PD蛋白质的产生，从而引起G6PD酶活性的改变[1]。本例患儿基因突变位点在此前的研究[1,10-11]中均未报道过，这也在一定程度上扩展了G6PD缺乏症相关的临床和遗传谱。

本例患儿根据其既往史、临床表现、实验室检查，排除其他原因引起的重症肝炎，通过基因测序诊断G6PD缺乏症。在治疗上，去除诱因，溶血期予以足够水分，碱化尿液，输血治疗，并加用抗炎护肝药物及肝细胞膜保护剂，未进行换血治疗。治疗2周后，患儿明显好转出院，出院1周后复查肝功能基本正常。

综上所述，本研究报道了一例G6PD基因新变异c.1478G>A 导致重症肝炎的少见病例，文献回顾显示，G6PD基因第12外显子c.1478G>A变异可能是G6PD缺乏症患者重症肝炎的遗传学基础。

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