自2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）迅速蔓延至全国以及全世界多个国家与地区，对人类的健康与社会经济造成了严重的不良影响[1]。国家卫生健康委于2020年1月23日公开发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》[2]，并于2020年8月19日更新至第八版[3]。世界卫生组织2021年3月2日公布的数据显示，全球现有确诊病例114 140 104例，累计死亡病例2 535 520例[4]。本研究团队根据WHO的快速建议指南手册[5]基于间接证据发布了《新型冠状病毒肺炎诊断与治疗的快速建议指南》[6]。疫情暴发后国内外针对COVID-19的大量临床研究陆续发表，为COVID-19的临床实践管理提供了直接研究证据。这些证据推动本团队更新《新型冠状病毒肺炎药物预防、诊断、治疗与出院管理临床实践指南》（以下简称指南）[7]。但在COVID-19特殊情形下，人力和时间都非常紧张，很多研究者并未进行严格设计，只是选取日常临床诊疗产生的数据进行研究，产生大量的非随机干预性研究，其研究质量参差不齐。因此，本文旨在全面评估指南中COVID-19药物预防、治疗部分的非随机干预性研究（non-randomised studies of the effects of interventions, NRSI）的偏倚风险，以期为COVID-19后续指南的制作及更新提供证据支持。
1 资料与方法
以下方法学部分均来自于已发表指南的相关内容[7]。
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：①研究类型为NRSI；②研究对象为确诊为任何临床类型的COVID-19的成年患者（≥18岁，不包括孕妇），其性别、种族、发病时间、严重程度等均不限；③干预措施为药物治疗，治疗方式不限；④主要结局指标为死亡率、危重转化率、重症监护室的入住率或入住时间以及序贯器官衰竭估计评分，次要结局指标为氧合指数/氧合血红蛋白饱和度、RT-PCR检测阳性转阴性时间/比率、胸部或肺部影像学改善或病变吸收时间/比率、临床改善时间、临床治愈时间/比率、肺炎严重程度指数、体温/体温恢复正常的时间、住院时间、机械通气的发生率/时间以及病毒载量。
排除标准：①重复发表的研究（保留信息最全面或最新的研究）；②无法获取全文的研究；③无法提取数据的研究；④非中英文的文献。
1.2 检索策略
检索文献类型限定为NRSI，其主要包括观察性研究如病例对照研究、队列研究以及类试验。详细检索策略见已发表的系列文章（一）[8]。
1.3 文献筛选
详见已发表的系列文章（一）[8]。
1.4 资料提取
提取纳入研究的基本信息，包括原始研究数量、纳入研究类型、样本量、主要结论等。数据提取完成后，2名研究者进行交叉核对。
1.5 研究质量评价
采用NRSI评价工具ROBINS-I（risk of bias in non-randomised studies of interventions）对纳入的研究进行质量评价。ROBINS-I为Cochrane协作网在偏倚风险工具ROB1.0基础上研发，用于队列研究、病例对照研究、类实验等多种非随机研究类型干预效果的评价工具[9]。
ROBINS-I是领域评估式工具[10-11]，共有7个领域，分为干预分组前、干预分组时和干预分组后。干预分组前包括混杂偏倚、研究对象选择偏倚。干预分组时为干预分类偏倚。干预分组后包括偏离既定干预的偏倚、缺失数据偏倚、结局测量偏倚和结果选择性报告偏倚。每个领域都由多个信号问题组成，共计34个信号问题。先对各领域的特定信号问题作出“NA（不适用）／N（不是）／PN（可能不是）／Y（是）／PY（可能是）／NI（无信息）”的回答，然后进一步形成该领域总偏倚风险，最终形成总体偏倚风险。
总体偏倚评估原则：7个领域均为低风险，则总体偏倚风险“低”；若7个领域中至少存在一个中风险，但不存在高和极高风险时，则总体偏倚风险为“中”；若至少一个领域风险高但无任何领域为极高风险，则总体偏倚风险“高”；7个领域中至少有一个领域风险极高则总体偏倚风险“极高”；若风险高或极高/不清楚/缺乏关键领域的相关信息则总体偏倚风险“缺乏信息不能评估”。
2 结果
2.1 纳入研究基本特征
本文共纳入40篇NRSI，其中前瞻性队列研究5篇、回顾性队列研究30篇、非随机对照试验4篇、准实验1篇。研究主题涉及药物预防、治疗，其中中药治疗4篇、免疫治疗16篇、抗病毒药物20篇。研究人群涉及8个国家，其中中国23篇、意大利6篇、西班牙4篇、美国2篇、法国2篇、巴西1篇、古巴1篇、印度1篇。纳入研究的基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征
Table 1. Basic characteristics of the included studies
2.2 纳入研究偏倚风险评估结果
ROBINS-I评价结果显示40篇研究总体偏倚风险均为“中”或“高”，其中15个研究（37.5%）总体风险“高”，25个研究（62.5%）总体风险“中”。结果显示，ROBINS-I评价工具的7个领域中有3个偏倚域风险为“中”或“高”，其中15个研究（37.5%）混杂偏倚风险“高”，25个研究（62.5%）混杂偏倚风险“中”，16个研究（40.0%）偏离既定干预的偏倚风险“中”。7个领域中有2个偏倚域风险“低”，其中38个研究（95.0%）研究对象选择偏倚风险“低”，40个研究（100.0%）缺失数据偏倚风险“低”。结果选择性报告的偏倚域虽然有38个研究（95.0%）研究偏倚风险“低”，但仍有1个研究（2.5%）偏倚风险“高”。7个领域中有4个领域存在评估信息不全、不清楚的现象，其中研究对象选择偏倚域、干预分类偏倚域和偏离既定干预的偏倚域“无信息”各有2个研究（5.0%），结局测量的偏倚域有1个研究（2.5%）。具体评价结果见表2。
表2 ROBINS-I工具评价结果
Table 2. ROBINS-I tool evaluation results
3 讨论
随机对照试验（RCT）是评价干预效果的金标准。然而，临床试验并非总能做到随机，NRSI在临床治疗性研究中比较常见，但容易造成研究结果受各种潜在偏倚的影响。本文采用ROBINS-I对纳入的COVID-19药物预防、治疗类的NRSI进行偏倚风险评价，结果显示大部分文献总体偏倚风险较高。
本研究发现，纳入文献的混杂偏倚风险均为“中”或“高”。大部分文献仅简单提及两组暴露前具有可比性，其中15个研究（37.5%）并未提及采用何种方法对关键混杂因素进行控制，如采用分层分析标准化率分析或多因素分析等来控制混杂因素对结果的影响，即文献没有表明暴露组和非暴露组间均衡性如何，所以评价偏倚风险为“高”。
有研究显示，患者年龄≥50岁、基础疾病、肺部CT分级、发热症状、发热持续时间、消化道症状、潜伏期≥7 d、就医延迟、居住环境差、个人防护差和吸烟史等均会影响COVID-19患者的治疗效果和预后[52-54]。因此，评价不同干预措施的有效性和安全性时，必须在研究设计阶段对可能的混杂因素进行控制或调整，包括基线混杂因素和时变混杂因素。暴露前不同组间患者的一般特征，如年龄、临床分型、合并症等因素需组间均衡，否则将引起混杂偏倚，从而掩盖或夸大干预措施的效果。
本文结果显示，有38个研究（95.0%）的研究对象选择的偏倚风险为“低”，所有满足标准的受试者都被包括在研究中，并且他们的随访开始时间与干预开始时间一致，仅有2个研究（5.0%）没有提供条目相关信息，评价为“无信息”。纳入的文献中大多数研究明确表述了该研究遵循中华人民共和国国家卫生健康委办公厅和国家中医药管理局办公室发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行第三版至第七版或世界卫生组织发布的《疑似新型冠状病毒感染造成严重急性呼吸道感染的临床处置指南》[55]或本国官方文件拟定的纳排标准。
本文纳入文献的研究设计大多是回顾性队列研究，大部分文献的数据是从病历系统中采集的，并且这些数据都是实时记录的，干预措施在随访前明确界定，不存在回忆偏倚。但我们需注意到，在临床实际治疗COVID-19过程中，患者常因常规治疗/标准治疗干预效果不佳加用或改用另一种治疗措施，干预的分配若以最初的干预措施划分，而未考虑到后续的病人换组，或因强烈的回忆偏倚导致干预分配出现较大错误，就会产生暴露组与对照组的错误分类。
COVID-19的治疗一般为综合治疗，纳入的文献中大部分研究者将常规治疗/标准治疗作为对照组，常规治疗/标准治疗联合待观察干预措施作为观察组进行各个结局指标的比较。但部分文献对常规疗法或标准治疗，并不予以具体说明或仅进行简单描述，可能存在重要的伴随干预措施组间不均衡的情况。本研究纳入文献的研究目的均为干预依从效应，其中16个研究（40.0%）显示，干预的实施和依从性与预期有偏离，但对结局的影响很小，或重要伴随干预措施组间不平衡，但采用了合适的统计方法分析干预实施和依从性效果，并考虑了可能影响结局的偏离，偏离既定干预的偏倚风险为“中”。
本文所纳入的文献，基线及随访数据较完整，或各组间缺失原因和比例相似，或采取了合适的统计分析方法处理缺失数据，所以40个研究（100.0%）的缺失数据偏倚风险评价为“低”。
本研究关注的主题是COVID-19的药物预防和治疗，关注指标包括症状恢复时间、核酸转阴时间、胸部或肺部影像学改善时间、退热时间和住院天数等。5个研究（12.5%）显示结局的测量与预先计划一致，没有选择性分析和报告结果的迹象。34个研究（85.0%）显示没有从多个分析中选择报告结果的迹象。只有1个研究（2.5%）因文章中信息太少无法做出判断。所纳入文献整体而言，干预组间结局测量方法可比，即使无法实施盲法，结局测量不太可能因知晓研究对象接受的干预而受到影响或结局评估者不知晓研究对象接受的干预，结局测量的所有误差与干预状态无关。
本研究纳入文献的干预方式主要为抗病毒药物治疗、免疫治疗和中药治疗等。多个研究显示，洛匹那韦/利托那韦在COVID-19患者中有良好的治疗效果，体现在病毒核酸转阴时间、肺部影像学改善时间或体温复常时间方面短于对照组[14-16]，与相关指南推荐的一致[56]。而有研究显示，在病毒核酸转阴时间方面，洛匹那韦/利托那韦组长于对照组，并且不良反应也高于对照组[13,17]。因此本指南暂不推荐洛匹那韦/利托那韦治疗任何类型的COVID-19患者[7]。李旷宇等研究显示，与常规抗病毒治疗（奥司他韦、阿比多尔、洛比那韦/利托那韦）相比，清肺排毒汤加常规抗病毒药物治疗组的住院时间、退热时间、肺部CT好转时间均显著缩短[47]。因此，本指南指出轻型、普通型COVID-19患者可考虑使用清肺排毒汤治疗，这与我国国家卫生健康委员会最新版诊疗方案的推荐意见一致[56]。
本文纳入文献的研究设计大多是回顾性队列研究，设计不严谨、研究纳入病例数少、混杂因素多，得出的结论可靠性受到一定的影响，但其满足了COVID-19疫情背景下对临床试验结果的需求，仍可为后续开展COVID-19前瞻性病例对照研究、病毒阴转规律探索等提供一些借鉴与参考。由于指南的检索日期截至 2020 年 7 月 8 日，随着突发事件的发展，未来会获得更多的数据和资源，故后续证据可能会发生变化。
综上所述，虽然指南基于NRSI的相关证据对COVID-19患者的治疗给出了推荐意见，但部分结论尚不能确定，仍需大样本、长期随访的高质量随机对照研究来证实。
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