目的  利用孟德尔随机化（MR）探讨炎症因子和炎症性肠病（IBD）[包括克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）]之间的因果关系。

方法  炎症因子数据来自Bristol大学数据库和GWAS Catalog 数据库，IBD数据来自FinnGen 数据库。逆方差加权法作为主要分析方法，加权中位数、加权模式和MR-Egger分析方法作为补充。异质性和多效性等敏感性分析验证结果的稳健性，进行多变量孟德尔随机化（MVMR）分析，进一步增强结果的可靠性。

结果  正向MR分析发现共24种炎症因子与IBD存在因果关系，反向MR分析未发现两者存在因果关系。MVMR 分析结果表明，AXIN1、CD6 与IBD呈正相关；IL-10、CXCL5、TRANCE与UC呈负相关，IL-1α与UC呈正相关；b-FGF、AXIN1、CD6、IL-10Rα与CD呈正相关，TGF-β1与CD呈负相关。

结论  部分炎症因子与IBD存在因果关系，可能在其发病机制中发挥作用。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性非特异性免疫介导的胃肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD），临床表现为腹痛、腹泻、血便和体重减轻[1]。近年来，IBD总体发病率在全球呈增长趋势，年均变化率为2.86%[2]。IBD多伴有营养不良、体重减轻、肛瘘和结直肠癌等并发症，严重影响患者的生活质量，对社会经济和公共卫生造成了巨大负担。目前IBD的病因和发病机制尚不明确，但遗传、环境和免疫系统等因素都可能导致IBD的发病[3]。多项研究表明，吸烟和阑尾切除术是IBD发生发展的重要环境因素，吸烟与CD风险增加有关，而戒烟与UC风险增加相关[4-5]。

细胞因子主要由免疫细胞和非免疫细胞分泌的小肽蛋白（＜40 kDa）组成，具有强大的免疫调节功能，它的异常或稳态失调可能导致自身免疫性疾病[6]。白细胞介素（interleukin，IL）是参与多种炎症通路的重要细胞因子，研究表明IL-35和IL-37主要通过阻断核转录因子κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路来调节免疫系统[7]。此外，还可以通过抑制促炎细胞因子的分泌和调节辅助性T细胞17/调节性T细胞比值平衡来减轻炎症 [8]。一项观察性研究检测了55例UC患者的黏膜细胞因子，检查了10种ILs复发后的表达水平，证实IL-8是UC复发最有效的预测因子 [9]。多项临床研究表明，CD和UC组织中炎症因子和特定趋化因子水平均高于正常组织[10-11]。趋化因子和细胞因子通过促进白细胞迁移到炎症部位，最终导致组织损伤和破坏，在黏膜炎症的调节中起关键作用。一项临床研究报道，与正常健康供体相比，IBD患者的CC基序趋化因子（C-C motif chemokines ligand，CCL）和CXC基序趋化因子（C-X-C motif chemokines ligand，CXCL）显著增加，例如CCL25、CCL23、CXCL5、CXCL13、CXCL10和CXCL11等[11]。尽管上述研究表明部分炎症因子与IBD的关系，但缺乏系统研究。此外，相关研究还存在混杂因素影响和反向因果偏差等局限性，需更可靠的方法来全面评估炎症因子和IBD 之间的因果关系。

孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）通过使用遗传变异作为暴露的工具变量（instrumental variable，IV）来评估暴露与结局之间的因果关系，可解决反向因果关系和混杂因素的影响[12]。随着全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）数据库的共享和扩大，MR研究结果的可靠性和可解释性得到了大大增强。本研究旨在利用单变量和多变量孟德尔随机化（multivariable Mendelian randomization，MVMR）方法探究炎症因子与IBD的双向因果关系，进一步探讨IBD的发病机制，为IBD的防治提供理论依据和新思路。

1 资料与方法

1.1 研究设计

双向MR分析的总体设置如图1所示。MR分析应满足三个关键性假设：①相关性假设：遗传变异应与暴露密切相关；②独立性假设：遗传变异不应与潜在的混杂因素相关；③排他性假设：遗传变异仅通过暴露对结果产生影响。在正向分析中，使用来自两个数据库的132种炎症因子作为暴露，IBD、UC和CD作为结局；在反向分析中，IBD、UC和CD作为暴露，炎症因子作为结局，评估暴露与结局之间的因果关系。最后，对两个数据库的阳性或潜在阳性结果进行MVMR分析，以增强最终结果的可靠性。

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  图1 双向孟德尔随机化研究设计

  Figure1.Study design of the bidirectional MR analysis

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1.2 数据来源

本研究中使用的炎症因子来自Bristol大学数据库（https://data.bris.ac.uk/data/dataset）（41种炎症因子）和GWAS Catalog数据库（https://www.ebi.ac.uk/gwas/，ID：GCST90274758-GCST90274848）（91种炎症因子）。41种炎症因子数据来自8  293名参与者，涉及3个独立队列研究的信息：FINRISK 1997、FINRISK 2002、YFS[13]。91种炎症因子数据来源于11个队列，共计14 824名欧洲血统参与者[14]。IBD数据来自FinnGen数据库（https://www.finngen.fi/en）版本10，其中IBD数据包括9  083病例，403 098例对照；UC包括5  931例病例，405 386例对照；CD包括2 033例病例，409 940例对照，纳入的人群均为欧洲人群[15]。暴露和结局GWAS来自不同的联盟，最大限度地减少了样本重叠的偏倚风险。

1.3 工具变量的选择

本研究筛选了与暴露显著相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），以P＜5×10^-6为筛选标准，为了去除连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD），筛选的SNP应同时满足r²＜0.001和Kb＞10 000，并且去除等位基因中的回文SNP。使用LDtrait工具（https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait）检测所使用的IV是否与IBD或已知混杂因素（IBD：吸烟、阑尾切除术；CD：吸烟；UC：戒烟）相关，以消除潜在混杂因素的影响 [16]。此外，以F＞10作为筛选条件来排除弱IV[17]。

1.4 统计学分析

1.4.1 单变量MR分析

本研究采用逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）作为主要方法，加权中位数（weighted median estimator，WME）、加权模式（weighted mode，WM）和MR-Egger作为IVW的补充方法。本研究使用Bonferroni校正，当P ＜0.000 38（0.05/132）时，表明结果显著，当0.000 38＜P＜0.05时，表明可能存在潜在的阳性结果。在Bonferroni校正之前显著（P＜0.05）但在校正后不显著（P＞0.000 38）的结果也被列入分析中。

1.4.2 敏感性分析

使用Cochran's Q检验检测结果异质性，当P ＞0.05时，表示不存在异质性。MR-Egger回归截距是定向多效性的指标（P＜0.05被认为存在定向多效性）[18]。MR-PRESSO用于评估和校正水平多效性[19]，其包括三个组成部分：①水平多效性的检测；②通过去除异常值来校正水平多效性；③检验异常值校正前后因果估计值的差异。此外，本研究还进行了“留一法”分析，以探讨单个SNP对因果关联的潜在影响[20]。

1.4.3 MVMR分析

MVMR分析允许联合检测多个危险因素的因果影响[21]，以多变量IVW作为主要分析方法，并辅以多变量MR-Egger、Lasso算法。

2 结果

根据IV选择标准，本研究用于MR分析的SNPs均为强IV，F值在11~1 477之间。在反向MR分析中，所使用的IVs均满足上述筛选条件。

2.1 正向MR分析

IVW分析发现24种炎症因子与IBD存在因果关系。其中VEGF、IL-12p70、IL-5、FLT3、LIF、NRTN、TRANCE与IBD呈负相关关系，AXIN1、CD5、CD6、CXCL10、IL- 10Rα、IL- 1α、TNFSF12与IBD呈正相关关系；IL- 10、CXCL5、IL- 17C、LIF、TRANCE与UC呈负相关；IL- 16、IL- 10Rα、IL-1α与UC呈正相关；CCL28、CX3CL1、TGF-β1与CD呈负相关，SDF- 1α、MIG/ CXCL9、b-FGF、AXIN1、CD5、CD6、IL- 10Rα与CD呈正相关，见表1。其余MR-Egger、WME、WM方法与IVW均具有相同的趋势，见附件表1。敏感性分析结果显示，CXCL10、FLT3、TRANCE与IBD之间结果存在异质性，CD5与CD之间存在异质性，因此将它们排除；在炎症因子与IBD的水平多效性分析中，发现IL-10Rα与IBD和UC之间存在水平多效性，因此将其排除。最后对数据进行了留一法分析，结果表明没有单个SNP显著影响总体结果，见表2。

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  表格1 24种炎症因子与IBD之间的因果关系

  Table1.Causal relationship between 24 inflammatory cytokines and IBD

  注：OR＜1表示暴露与结局呈负相关，OR＞1表示暴露与结局呈正相关；OR.优势比；CI.置信区间；IVW.逆方差加权法（inverse-variance weighted）；WME.加权中位数法（weighted median estimator）；WM.加权模式法（weighted mode）；MR-Egger. MR-Egger回归法；VEGF.血管内皮生长因子；SDF-1α/CXCL12.基质细胞衍生因子1α；IL-16.白细胞介素16；MIG/CXCL9.干扰素γ诱导的单核因子；IL-12p70.白细胞介素12 p70；IL-10.白细胞介素10；IL-5.白细胞介素5；b-FGF.碱性成纤维细胞生长因子；AXIN1.体轴发育抑制因子1；CD5.细胞表面糖蛋白CD5；CD6.细胞表面糖蛋白CD6；CXCL10.基序趋化因子10；FLT3.FMS样酪氨酸激酶3配体；IL-10Rα.白细胞介素10受体亚基α；IL-1α.白细胞介素1α；LIF.白血病抑制因子；NRTN.血浆中神经turin水平；TRANCE.肿瘤坏死因子相关活化诱导细胞因子；TNFSF12.肿瘤坏死因子配体超家族成员12；CXCL5.基序趋化因子5；IL-17C.白细胞介素17C；CCL28.C-C基序趋化因子28；CX3CL1.C-X3-C基序趋化因子配体1；TGF-β1.转化生长因子β1。

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  表格2 炎症因子对IBD的敏感性分析结果

  Table2.Results of the sensitivity analysis of inflammatory cytokines on IBD

  注：VEGF.血管内皮生长因子；SDF-1α/CXCL12.基质细胞衍生因子1α；IL-16.白细胞介素16；MIG/CXCL9.干扰素γ诱导的单核因子；IL- 12p70.白细胞介素12 p70；IL-10.白细胞介素10；IL-5.白细胞介素5；b-FGF.碱性成纤维细胞生长因子；AXIN1.体轴发育抑制因子1；CD5.细胞表面糖蛋白CD5；CD6.细胞表面糖蛋白CD6；CXCL10.基序趋化因子10；FLT3.FMS样酪氨酸激酶3配体；IL-10Rα.白细胞介素10受体亚基α；IL-1α.白细胞介素1α；LIF.白血病抑制因子；NRTN.血浆中神经turin水平；TRANCE.肿瘤坏死因子相关活化诱导细胞因子；TNFSF12.肿瘤坏死因子配体超家族成员12；CXCL5.基序趋化因子5；IL-17C.白细胞介素17C；CCL28.C-C基序趋化因子28；CX3CL1.C-X3-C基序趋化因子配体 1；TGF-β1.转化生长因子β1。

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2.2 反向MR分析

反向MR分析未发现IBD与炎症因子之间存在显著的因果关系。

2.3 MVMR分析

MVMR进一步分析其因果效应，在调整BMI、饮酒变量后，AXIN1、CD6与IBD呈正相关关系。IL-10、CXCL5、TRANCE与UC呈负相关，IL-1α与UC呈正相关。b-FGF、AXIN1、CD6、IL-10Rα与CD呈正相关，TGF-β1与CD呈负相关。对于上述结果，均未检测到多效性。MVMR分析主要展示IVW结果，见表3。

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  表格3 炎症因子和 IBD 的多变量孟德尔随机化

  Table3.Multivariate Mendelian randomization of some inflammatory cytokines and IBD

  注：OR.优势比；CI.置信区间；IVW.逆方差加权法；AXIN1.体轴发育抑制因子1；CD6.细胞表面糖蛋白CD6；IL-10.白细胞介素10；CXCL5.基序趋化因子5；IL-1α.白细胞介素1α；TRANCE.肿瘤坏死因子相关活化诱导细胞因子；b-FGF.碱性成纤维细胞生长因子；IL-10Rα.白细胞介素10受体亚基α；TGF-β1.转化生长因子β-1。

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3 讨论

本研究结果表明CD5与IBD、CD6与IBD和CD的疾病风险增加有关。研究显示CD5与回肠型CD、UC预后不良相关，CD6与回肠型CD和左侧或广泛性UC相关[22]。CD5和CD6是旁系同源物，在组织表达模式、结构和功能方面具有同源性。目前已经鉴定出的CD5和CD6功能相关的SNPs，在自身免疫和肿瘤过程中充当易感标志物或疾病修饰物的作用。CD5的SNPs（rs2241002、rs2229177）等位基因组合会导致T细胞受体复合体刺激的高反应性，与更严重的系统性红斑狼疮形式相关[22]。有研究指出CD6相关SNP可作为银屑病、多发性硬化症和白塞病等免疫性疾病的易感标志物和疾病修饰物[23-24]，与本研究结果一 致。

本研究表明TRANCE是UC的保护因素。TRANCE是TNF家族成员，可调节免疫反应和骨重塑[25]，主要在成骨细胞和基质上表达，诱导破骨细胞前体的成熟和活化，这些前体能够在全功能破骨细胞中降解骨基质[26]。在活化的T细胞上表达的TRANCE还可以调节辅助性T细胞对病毒感染的反应。TRANCE可促进破骨细胞形成、融合、分化和激活，从而增强骨吸收和骨质流失，调节骨稳态[27]。炎症免疫性疾病与骨骼破坏有关，IBD不仅表现为胃肠道症状，还表现为肠外骨关节病，例如骨关节炎、骨质减少和骨质疏松症。

趋化因子在调节免疫系统和炎症反应中起着重要作用，它主要分为四个亚家族：CXC、CC、CX3C和C。SDF-1α（也称为CXCL12）是SDF-1的主要亚型，SDF-1α在炎症、血管生成、造血和胚胎发生中发挥重要作用[28]。有研究发现SDF-1在IBD的肠上皮细胞中表达增加，可能与IBD的发病机制有关[29]。CXCL12/CXCR4趋化因子轴参与多种炎症性疾病，在结肠炎小鼠模型中，阻断 SDF-1 受体可减轻结肠炎症，并减少其他促炎介质的释放[30]。MIG/CXCL9是一种 Th1 细胞的化学引诱剂，可刺激干扰素γ和肿瘤坏死因子α的表达，并介导炎症和组织损伤[31]。MIG募集单核细胞和粒细胞，可能与CD的风险增加有关[32]。CCL28主要由胃肠道中的柱状上皮细胞表达，并在黏膜的炎症细胞运输中起关键作用[33]。CX3CL1是CX3C 家族的唯一成员，并与特异性受体CX3CR1结合。CX3CL1-CX3CR1轴参与调节巨噬细胞和肠道免疫功能，CX3CL1和CX3CR1的缺失会导致肠道微生物组易位并增加IBD的严重程度[34]。b-FGF是一种多功能肽生长因子，通过与酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体结合来激活细胞内信号级联反应[35]，参与胚胎发育、血管生成、伤口修复以及癌症的发生和发展。此前尚无研究发现b-FGF在CD中的作用，需要进一步验证。

本研究采用MR设计模拟了随机对照试验，有效减少了潜在的偏差，如混杂因素和反向因果关系，从而增强了因果推理。其次，IV的F值 ＞10，表明结果不太可能受到弱IV偏倚的影响。此外，去除离群值和严格控制混杂因素，加强了结果的稳健性。GWAS汇总数据主要基于欧洲血统人群，暴露和结局来自不同的数据库，有效减少了差异和样本重叠。但研究也存在一定局限性。首先，GWAS数据来自欧洲人群，此项研究发现是否适用于其他人群仍有待调查。其次，水平多效性是MR研究中的一个自然缺陷，虽然已经使用了几种统计方法减少偏差，但仍无法消除水平多效性的影响。在异质性分析中，发现CXCL10、FLT3、TRANCE与IBD之间，CD5与CD之间存在异质性。异质性可能是由于不同的数据源造成的。此外，该研究结果是统计分析的产物，仍需更多的基础研究和临床研究来支持本项研究的发现。

本研究通过MR系统评估了132种细胞因子与IBD及其亚型之间的因果关系，并对阳性结果进行了MVMR分析，以提高统计功效。研究结果支持部分炎症因子在IBD及其亚型中发挥重要作用，为后续IBD患者靶向免疫治疗的研究提供思路。

附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202410098.pdf）

伦理声明：不适用

作者贡献：研究设计：王小玲、张坤；数据分析、论文撰写：王小玲；查阅文献、图像处理：张惠玲；研究指导、论文审定：张坤

数据获取：本研究中分析的数据可在Bristol大学数据库（https://data.bris.ac.uk/data/dataset）、GWAS Catalog数据库（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）和FinnGen数据库（https://www.finngen.fi/en）中获取

利益冲突声明：无

致谢：不适用

1.Bruner LP, White AM, Proksell S. Inflammatory bowel disease[J]. Prim Care, 2023, 50(3): 411-427. DOI: 10.1016/j.pop.2023.03.009.

2.Kaplan GG, Windsor JW. The four epidemiological stages in the global evolution of inflammatory bowel disease[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2021, 18(1): 56-66. DOI: 10.1038/s41575-020-00360-x.

3.Chauhan G, Rieder F. The pathogenesis of inflammatory bowel diseases[J]. Surg Clin North Am, 2025, 105(2): 201-215. DOI: 10.1016/j.suc.2024.10.008.

4.Singh N, Bernstein CN. Environmental risk factors for inflammatory bowel disease[J]. United European Gastroenterol J, 2022, 10(10): 1047-1053. DOI: 10.1002/ueg2.12319.

5.Piovani D, Danese S, Peyrin-Biroulet L, et al. Environmental risk factors for inflammatory bowel diseases: an umbrella review of Meta-analyses[J]. Gastroenterology, 2019, 157(3): 647-659. e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.04.016.

6.Chen X, Zhang S, Wu X, et al. Inflammatory cytokines and oral lichen planus: a Mendelian randomization study[J]. Front Immunol, 2024, 15: 1332317. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1332317.

7.Reza Lahimchi M, Eslami M, Yousefi B. Interleukin-35 and interleukin-37 anti-inflammatory effect on inflammatory bowel disease: application of non-coding RNAs in IBD therapy[J]. Int Immunopharmacol, 2023, 117: 109932. DOI: 10.1016/j.intimp.2023.109932.

8.Fonseca-Camarillo G, Furuzawa-Carballeda J, Yamamoto-Furusho JK. Interleukin 35 (IL-35) and IL-37: intestinal and peripheral expression by T and B regulatory cells in patients with inflammatory bowel disease[J]. Cytokine, 2015, 75(2): 389-402. DOI: 10.1016/j.cyto.2015.04.009.

9.Fang G, Kong F, Zhang H, et al. Association between inflammatory bowel disease and interleukins, chemokines: a two-sample bidirectional Mendelian randomization study[J]. Front Immunol, 2023, 14: 1168188. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1168188.

10.Nemeth ZH, Bogdanovski DA, Barratt-Stopper P, et al. Crohn's disease and ulcerative colitis show unique cytokine profiles[J]. Cureus, 2017, 9(4): e1177. DOI: 10.7759/cureus.1177.

11.Singh UP, Singh NP, Murphy EA, et al. Chemokine and cytokine levels in inflammatory bowel disease patients[J]. Cytokine, 2016, 77: 44-49. DOI: 10.1016/j.cyto.2015.10.008.

12.Qin C, Yu Q, Deng Z, et al. Causal relationship between the immune cells and ankylosing spondylitis: univariable, bidirectional, and multivariable Mendelian randomization[J]. Front Immunol, 2024, 15: 1345416. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1345416.

13.Ahola-Olli AV, Würtz P, Havulinna AS, et al. Genome-wide association study identifies 27 loci influencing concentrations of circulating cytokines and growth factors[J]. Am J Hum Genet, 2017, 100(1): 40-50. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.11.007.

14.Zhao JH, Stacey D, Eriksson N, et al. Genetics of circulating inflammatory proteins identifies drivers of immune-mediated disease risk and therapeutic targets[J]. Nat Immunol, 2023, 24(9): 1540-1551. DOI: 10.1038/s41590-023-01588-w.

15.Kurki MI, Karjalainen J, Palta P, et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population[J]. Nature, 2023, 613(7944): 508-518. DOI: 10.1038/s41586-022-05473-8.

16.Lin SH, Brown DW, Machiela MJ. LDtrait: an online tool for identifying published phenotype associations in linkage disequilibrium[J]. Cancer Res, 2020, 80(16): 3443-3446. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-0985.

17.Pierce BL, Ahsan H, Vanderweele TJ. Power and instrument strength requirements for Mendelian randomization studies using multiple genetic variants[J]. Int J Epidemiol, 2011, 40(3): 740-752. DOI: 10.1093/ije/dyq151.

18.Burgess S, Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method[J]. Eur J Epidemiol, 2017, 32(5): 377-389. DOI: 10.1007/s10654-017-0255-x.

19.Ong JS, MacGregor S. Implementing MR-PRESSO and GCTA-GSMR for pleiotropy assessment in Mendelian randomization studies from a practitioner's perspective[J]. Genet Epidemiol, 2019, 43(6): 609-616. DOI: 10.1002/gepi.22207.

20.Luo S, Li W, Li Q, et al. Causal effects of gut microbiota on the risk of periodontitis: a two-sample Mendelian randomization study[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2023, 13: 1160993. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1160993.

21.Sanderson E. Multivariable Mendelian randomization and mediation[J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2021, 11(2): a038984. DOI: 10.1101/cshperspect.a038984.

22.Casadó-Llombart S, Velasco-de Andrés M, Català C, et al. Experimental and genetic evidence for the impact of CD5 and CD6 expression and variation in inflammatory bowel disease[J]. Front Immunol, 2022, 13: 966184. DOI: 10.3389/fimmu.2022.966184.

23.Zheng M, Zhang L, Yu H, et al. Genetic polymorphisms of cell adhesion molecules in Behcet's disease in a Chinese Han population[J]. Sci Rep, 2016, 6: 24974. DOI: 10.1038/srep24974.

24.Consuegra-Fernández M, Julià M, Martínez-Florensa M, et al. Genetic and experimental evidence for the involvement of the CD6 lymphocyte receptor in psoriasis[J]. Cell Mol Immunol, 2018, 15(10): 898-906. DOI: 10.1038/cmi.2017.119.

25.Wong BR, Josien R, Lee SY, et al. TRANCE (tumor necrosis factor [TNF]-related activation-induced cytokine), a new TNF family member predominantly expressed in T cells, is a dendritic cell-specific survival factor[J]. J Exp Med, 1997, 186(12): 2075-2080. DOI: 10.1084/jem.186.12.2075.

26.Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation[J]. Cell, 1998, 93(2): 165-176. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)81569-x.

27.Hanada R, Hanada T, Sigl V, et al. RANKL/RANK-beyond bones[J]. J Mol Med (Berl), 2011, 89(7): 647-656. DOI: 10.1007/s00109-011-0749-z.

28.Janssens R, Struyf S, Proost P. The unique structural and functional features of CXCL12[J]. Cell Mol Immunol, 2018, 15(4): 299-311. DOI: 10.1038/cmi.2017.107.

29.Werner L, Guzner-Gur H, Dotan I. Involvement of CXCR4/CXCR7/CXCL12 interactions in inflammatory bowel disease[J]. Theranostics, 2013, 3(1): 40-46. DOI: 10.7150/thno.5135.

30.Xia XM, Wang FY, Zhou J, et al. CXCR4 antagonist AMD3100 modulates claudin expression and intestinal barrier function in experimental colitis[J]. PLoS One, 2011, 6(11): e27282. DOI: 10.1371/journal.pone.0027282.

31.Liu B, Qian Y, Li Y, et al. Circulating levels of cytokines and risk of inflammatory bowel disease: evidence from genetic data[J]. Front Immunol, 2023, 14: 1310086. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1310086.

32.Caruso C. MIG in Crohn's disease[J]. Clin Ter, 2019, 170(3): e206-e210. DOI: 10.7417/ct.2019.2134.

33.Chen Z, Kim SJ, Essani AB, et al. Characterising the expression and function of CCL28 and its corresponding receptor, CCR10, in RA pathogenesis[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(10): 1898-1906. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204530.

34.Medina-Contreras O, Geem D, Laur O, et al. CX3CR1 regulates intestinal macrophage homeostasis, bacterial translocation, and colitogenic Th17 responses in mice[J]. J Clin Invest, 2011, 121(12): 4787-4795. DOI: 10.1172/jci59150.

35.Xue H, Luo Q, Chen J, et al. Assessing the causal relationship between genetically determined inflammatory cytokines and Parkinson's disease risk: a bidirectional two-sample Mendelian randomization study[J]. J Immunol Res, 2024, 2024: 9069870. DOI: 10.1155/2024/9069870.