骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤[1-3]。青少年时期为发病高峰，10岁以下儿童的年发病率为1.7/10万，而10~19岁患者年发病率为8.2/10万[4]。虽然局限性骨肉瘤患者的5年生存率可达65%~70%[5]，但整体而言，其生存率仍有待提高[6-7]。一旦疾病发展至转移阶段，患者的5年生存率显著下降，仅为19%~30％ [8- 9]，早期诊断和治疗对改善骨肉瘤患者的预后至关重要。多项研究建立了骨肉瘤特异性生存率、总生存率、远处转移风险的预测模型 [10-11]，然而，这些研究纳入的研究对象均包含成年人。美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）数据库现已被用于构建多种癌症类型的预后模型[12-13]，因此，本研究旨在利用SEER数据库，针对儿童群体构建骨肉瘤的预后预测模型，为儿童骨肉瘤的预后评估和临床治疗提供参 考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究基于SEER数据库，提取2000年至2021年期间确诊为骨肉瘤且年龄小于14岁的儿童患者数据。SEER数据库覆盖约28%的美国人口，包含18个癌症登记处[14]，包括患者的人口统计学信息（年龄、性别、种族）、肿瘤特征（肿瘤分级、分期、大小、原发部位、转移部位）、治疗（放疗、化疗、手术）、随访结果（生存状态、生存时间）等信息。
研究对象纳入标准：①年龄小于14岁；② 采用《国际疾病分类肿瘤学专辑（第3版）》对骨肉瘤患者进行分类（ICD-O-3组织学类型：9180- 9187、9192-9195），包括未特指的骨肉瘤、成软骨细胞性骨肉瘤、毛细血管扩张性骨肉瘤、纤维母细胞性骨肉瘤、Paget病性骨肉瘤、小细胞骨肉瘤、中心性骨肉瘤、骨内高分化骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、高级别表面骨肉瘤。排除标准：①手术方式不明；② 非原发性肿瘤；③肿瘤大小不明；④肿瘤位置不精确；⑤生存时间少于1个月。由于SEER数据公开匿名，因此本研究无需获伦理委员会审批。
1.2 数据收集
基于SEER数据库提取的儿童骨肉瘤患者相关变量涉及：①人口统计学信息，包括年龄、性别、种族；②肿瘤特征，包括诊断年份、原发部位、分级（期）、SEER扩展分期、肿瘤大小（以mm为单位测量的最大直径）、是否淋巴结转移、是否骨转移、是否脑转移、是否肺转移等，其中，肿瘤的分级基于组织学恶性程度进行划分，分期则根据TNM系统确定；③治疗相关信息，包括手术方式、是否放疗、是否化疗；④肿瘤特异性生存期，定义为从诊断日期到排除非肿瘤因素导致的死亡后计算的生存时间；1 年、3年和5年生存率分别定义为诊断后1年、3年和5年内仍然存活的患者比例。
1.3 统计学分析
采用SPSS 26.0和R 4.3.0软件进行统计分析。正态分布的连续变量使用均值和标准差（
）表示，组间比较采用独立样本t检验或方差分析；不符合正态分布的的连续变量使用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann- Whitney U检验；计数资料以例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。
纳入数据按7 ∶ 3的比例随机分为训练集和验证集。通过单因素Cox回归分析筛选预后影响因素，并使用多因素Cox回归在训练集中确定影响因素，计算影响因素的风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI），并构建列线图预测骨肉瘤患儿1年、3年和5年的生存率。采用一致性指数（C-index）、受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）及其曲线下面积（area under curve，AUC）、校准曲线、临床决策曲线评价模型的区分度、校准度和临床适用性[15]。时间依赖性ROC曲线用于评估列线图模型在不同随访时间点的判别能力，通过计算不同时间点的AUC值来反映模型预测准确性随时间的变化趋势。在训练集和验证集中，根据列线图模型为每位患者计算总的风险评分，并按照总风险评分的中位数将患者分为高危组和低危组，通过Kaplan- Meier生存曲线和Log-rank检验比较高低风险组之间的生存差异。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入726名儿童骨肉瘤患者，其中训练集508例（69.97%）、验证集218例（30.03%）。除肿瘤原发部位存在显著差异外（P=0.008），训练集和验证集之间其他人口统计学特征和临床特征均无显著差异（P＞0.05），见表1。
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表格1 训练集和验证集基线资料比较（n，%）
Table1.Comparison of baseline characteristics between the training set and the validation set (n, %)
注：*不符合正态分布的的连续变量使用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示；#组间比较采用Fisher确切概率法。
2.2 单变量和多变量Cox回归分析
以P＜0.1为标准，单因素Cox回归分析结果显示肺转移、脑转移、骨转移、淋巴结转移、肿瘤大小、分级（期）、手术方式、放疗、SEER扩展分期9个因素影响患者预后，见表 2。将这9个变量纳入多因素Cox回归模型中，采用后退法选择最佳模型，最终确定肿瘤大小[HR=1.002，95%CI（1.001，1.004）]、淋巴结转移[HR=3.341，95%CI（2.368，4.712）]、根治性切除手术[HR=0.382，95%CI（0.219，0.665）]和截肢[HR=0.471，95%CI（0.255，0.870）]是患者预后的影响因素，见表2。根据肿瘤大小、淋巴结转移和手术3个影响因素构建了预测骨肉瘤患儿肿瘤特异性生存率的列线图，见图1。
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表格2 训练集中儿童骨肉瘤患者特异生存率相关单因素和多因素的Cox比例风险分析
Table2.Univariate and multivariate Cox proportional hazards analysis of factors associated with tumor-specific survival in the training set
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图1 儿童骨肉瘤患者预后生存率的列线图
Figure1.Nomogram for predicting the survival prognosis of pediatric osteosarcoma patients
2.3 列线图模型效能评估
该列线图在训练集和验证集的一致性指数分别为0.715[95%CI（0.670，0.760）]和0.690[95%CI（0.612，0.768）]。训练集中，该列线图预测1 年、3年、5年生存率的AUC分别为0.833[95%CI （0.716，0.951）]、0.751[95%CI（0.694，0.808）]、0.708[95%CI（0.651，0.766）]。验证集中，列线图预测1年、3年、5年生存率的AUC分别为0.810[95%CI（0.654，0.967）]、0.718[95%CI（0.617，0.819）]和0.657[95%CI（0.554，0.761）]，见图2。
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图2 列线图模型的ROC曲线及AUC
Figure2.ROC curves and AUC for the nomogram model
注：A.训练集；B.验证集。
训练集和验证集的时间依赖性ROC曲线表明，在不同的阈值设置下，模型的识别能力随时间增加AUC值下降，至第20个月AUC数值趋于稳定，维持在0.7水平附近，见图3。训练集和验证集的校准曲线显示该列线图的预测值与观测值具有较高的一致性，证明该列线图具有良好的准确度，见图4。
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图3 列线图模型的时间依赖性ROC曲线
Figure3.Time-dependent ROC curves for the nomogram model
注：A.训练集；B.验证集。
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图4 列线图模型预测1年、3年、5年生存情况的校准曲线
Figure4.Calibration curves for predicting 1-, 3-, and 5-year survival using the nomogram model
注：A、B、C分别为训练集1年、3年、5年生存情况校准曲线；D、E、F分别为验证集1年、3年、5年生存情况校准曲线。
临床决策曲线显示，该模型在1年、3年、5年时均显示出了一定的临床净效益。训练集中预测1年、3年、5年生存情况时，根据模型的预测概率进行干预的临床净收益高于对所有人不进行干预和对所有人进行干预对应的预测概率，阈值范围分别为0.01~0.33、0.14~0.73、0.19~0.61；验证集中该阈值范围分别为0.01~0.72、0.12~0.87、0.17~0.57，见图5。
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图5 列线图模型预测1年、3年、5年生存期的决策分析曲线
Figure5.Decision curve analysis for predicting 1-, 3-, and 5-year survival using the nomogram model
注：A、B、C分别为训练集1年、3年、5年生存情况的临床决策曲线；D、E、F分别为验证集1年、3年、5年生存情况的临床决策曲线。
2.4 生存分析
在训练集中，1年、3年、5年的生存率分别为88.19%（448/508）、63.19%（321/508）和48.62%（247/508）。在验证集中，1年、3年和5年的生存率分别为85.32%（186/218）、64.78%（141/218）和48.17%（105/218）。根据列线图模型计算每位患者的总风险评分，并以中位数为界将患者划分为高危组和低危组。在训练集中，总风险评分的中位数为49.92，其中高危组254例，低危组254例；在验证集中以训练集总风险评分中位数划分，其中高危组109例，低危组109例。Kaplan-Meier生存分析结果显示，无论在训练集还是验证集中，高危组患者的肿瘤特异性生存率均显著低于低危组，差异具有统计学意义（P ＜0.05），见图6。
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图6 高危组和低危组骨肉瘤患者的Kaplan-Meier生存曲线分析
Figure6.Kaplan-Meier survival analysis of osteosarcoma patients in high-risk group and low-risk group
注：A.训练集，B.验证集。
3 讨论
骨肉瘤是儿童常见的恶性骨肿瘤，其发病高峰主要集中在青少年时期。当前辅助化疗的应用使骨肉瘤患者的生存率由单纯手术治疗的15%~17%提高到70%[16-18]。然而，近30年来整体生存率并未取得显著提升，提示尽管治疗手段不断进步，疾病本身的生物学特性依然对预后有较大影响，既往研究表明各种预后因素（年龄、肿瘤部位、手术类型、局部复发）均会影响患者的生存期[19-20]。在本研究中，通过对SEER数据库中2000年至2021年间确诊的儿童骨肉瘤病例进行回顾性分析，发现肿瘤大小、淋巴结转移和手术方式影响患者的生存率。
肿瘤大小作为评估肿瘤负荷和生物学侵袭性的关键指标，在多项研究中均被证实与患者预后密切相关[5, 8]。徐志等[21]对脊柱骨肉瘤的研究发现，肿瘤尺寸越大，患者生存率越低，且肿瘤尺寸超过100 mm时死亡风险明显升高，提示肿瘤体积对预后具有重大影响。本研究结果亦显示，随着肿瘤尺寸的增大，患者的风险比呈现逐步上升的趋势，原因可能是大体积肿瘤更易发生局部侵袭及微转移，从而使早期治疗的效果受到影响。较大的肿瘤不仅提示肿瘤细胞增殖较快、恶性程度较高，同时也可能在影像学检查中提示病灶边界不清、局部浸润现象明显。
淋巴结转移作为衡量肿瘤播散能力的重要指标，在本研究中也表现出显著的独立预后意义。既往研究和临床实践中，骨肉瘤的转移评估多聚焦于远处器官，尤其是肺部的转移情况[8-9]，但本研究结果显示，淋巴结转移同样对儿童骨肉瘤患者的生存具有较大影响。淋巴结作为免疫监控的重要节点，其受累不仅反映了肿瘤局部侵袭力的增强，同时也可能标志着肿瘤已通过淋巴系统播散至其他区域。因此，对于存在淋巴结转移迹象的患者，常规化疗的同时，如何进一步开展局部淋巴结清扫或探索针对性免疫治疗措施，将成为提高局部控制率和整体生存率的重要内容。本研究结果也提示临床医生在评估儿童骨肉瘤时，不能仅局限于对远处转移的关注，淋巴结状态的评估同样不可忽视。
手术治疗在骨肉瘤的综合治疗中占据核心地位，其方式直接关系到局部病灶的彻底清除和患者生活质量的保障。本研究也发现，采用根治性切除手术和截肢的患者具有更好的预后。根治性手术通常伴随更广泛的切除范围和可能的辅助化疗或放疗，其优势在于能够更彻底地清除局部病灶，从而降低局部复发风险。相较而言，截肢虽然在某些预后较差的病例中显示出较高的生存概率，但同时也不可避免地对患者的肢体功能和心理状态造成长期较大的影响，其应用需要权衡利弊。因此，如何在保证肿瘤彻底切除的前提下尽可能保留肢体功能，是当前骨肉瘤外科治疗亟待解决的问题。在临床实践中，根据患者的具体病情、肿瘤部位和预后风险，制定个体化的手术方案将更有助于改善整体生存率和生活质量。
除上述三个主要指标外，文献中常报道年龄、性别、种族、肿瘤分级以及原发部位等因素对骨肉瘤预后具有一定影响[10-11, 22-23]。在本研究中，年龄、性别和种族不是独立的预后因素，这可能与儿童骨肉瘤患者年龄分布较为集中、样本量限制以及数据记录不全有关。值得注意的是，年龄在儿童群体内的差异较小，其生物学意义可能不如成人阶段那样明显。性别和种族因素则可能受到社会和环境等多方面因素的干扰，导致在统计学上未显示独立意义。对于肿瘤分级，尽管部分文献表明高级别肿瘤预后较差，但本研究因病例分级信息不全，统计结果未能充分反映这一点。原发部位方面，虽然已有研究认为靠近中轴线（如脊柱、骨盆）的肿瘤预后较差[22-23]，但由于本研究中绝大部分病例集中在四肢，其影响未能得到充分展示。
本研究仍存在一定局限性。首先，由于数据来源于数据库，部分关键临床变量（如手术切缘状态、局部复发情况以及分子生物学指标）未能获得，可能影响预后影响因素的全面评估。其次，数据中部分信息记录不全，如肿瘤分级和转移状态的不明确，可能在一定程度上掩盖了其他潜在预后影响因素的影响。此外，研究对象仅限于美国地区的儿童患者，其结果的外推性有待进一步验证。未来的研究应考虑整合多中心数据和前瞻性队列，同时引入更多分子生物学及免疫学指标，以期构建出更加精准和个体化的预后评估体系，为临床治疗决策提供更可靠的依据。
综上所述，本研究基于SEER数据库构建了儿童骨肉瘤预后的预测模型，识别出多个独立预后因素，除传统关注的远处转移外，淋巴结转移、手术方式、肿瘤大小等因素同样对生存具有显著影响。所构建的列线图模型具有良好的预测性能和临床实用性。本研究为精准评估儿童骨肉瘤患者的预后风险提供了有力工具，也为个体化治疗策略的制定提供了理论支持，具有一定的临床推广价值。
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计：张磊；数据收集与论文撰写：张磊、李豫皖、吴吟丹、徐志；研究指导与论文修改：邵金富
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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