垂体腺瘤是颅内常见良性肿瘤,约占颅内肿瘤的10%~15%,是最常见的内分泌神经系统肿瘤 [1-2]。随着人们健康意识的提高及诊疗技术的发展,垂体腺瘤的确诊率呈上升趋势,从7.5~ 15/10万上升至75~113/10万[3]。目前手术治疗是临床上治疗垂体腺瘤的主要方式,因经鼻蝶入路手术创伤小,术后恢复快等特点,在临床上被广泛应用[4]。但由于鼻蝶窦内有多种定植菌,鼻腔—蝶窦通道通常难以保证彻底无菌,会增加术后颅内感染的风险。颅内感染是经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术后的并发症之一,会加重患者的病情,严重时甚至会危及生命,死亡率为3%~ 33%[5]。即使患者颅内感染被完全治愈,也可能留下不同程度的神经功能障碍,并且增加医疗风险和医疗费用[6]。因此,了解经鼻蝶入路行垂体腺瘤切除术后并发颅内感染的现状及相关因素并采取措施来控制颅内感染的发生,对促进患者预后具有重要意义,但目前尚无针对垂体腺瘤患者经鼻蝶入路术后并发颅内感染危险因素的循证研究或相关指南。鉴于此,本研究旨在采用Meta分析方法对中国垂体腺瘤患者经鼻蝶入路手术切除术后并发颅内感染的危险因素进行系统评价,以期为医务人员制定预防和控制措施提供参考。
1 资料与方法
本研究Meta分析方案已在PROSPERO平台注册(注册号:CRD42024549687)。
1.1 纳入与排除标准
纳入标准:①研究对象明确诊断为垂体腺瘤;②研究对象接受经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术治疗;③文献类型为队列研究、病例对照研究或横断面研究;④研究对象年龄≥18岁;⑤文献语言为中英文;⑥研究结果提供原始数据。
排除标准:①数据缺失及无法获取全文文献;②研究类型为动物实验、会议文献、个案报告、综述等;③重复发表、翻译文献;④数据明显错误的文献;⑤未明确研究对象来源、纳入及排除标准的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方和维普数据库,检索时限为建库至2024年12月1日。采用医学主题词和自由词结合的方式,中文检索词为垂体瘤、垂体腺瘤、颅内感染、手术部位感染、病原菌、脑膜炎、影响因素、危险因素、相关因素及高危因素等;英文检索词为pituitary tumor、pituitary adenoma、intracranial infection、surgical site infection、pathogenic bacteria、meningitis、risk factor、influence factor、relevant factor、predictive factor、factor。PubMed检索策略见框1。
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框图1 PubMed检索策略
Box1.Search strategy in PubMed
1.3 文献筛选与资料提取
2名研究者独立按照纳排标准实施文献筛选,阅读标题和摘要后,排除不符合纳排标准的文献,进一步阅读全文筛选符合条件的文献。同时追踪参考文献及被引文献以纳入其他可能的相关研究。两名研究人员对所纳入研究进行数据提取。提取内容包括第一作者、发表年份、省份、手术方式、研究类型、样本量、感染发生率、危险因素等。文献筛选及数据提取后,进行交叉核对,若意见无法达成一致时由第3名研究者裁定。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
病例对照研究和队列研究的偏倚风险评价依据纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)标准[7]进行,该量表包括3个维度(研究人群选择、可比性、暴露/结果评价),共8个条目,总分为9分。低质量文献被界定为总分 ≤4分,中等质量为总分5~6分,高质量为总分≥7分。横断面研究的偏倚风险评价依据美国卫生保健研究与质量机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)推荐的11条评价标准[8]进行评估,总分11分,低质量定义为0~3分,中等质量为4~7分,8~11分表示高质量。由2名研究者单独进行评价并进行交叉核对,若意见无法达成一致时由第3名研究者裁定。
1.5 统计学分析
采用Stata 16.0软件进行Meta分析。垂体腺瘤患者经鼻蝶入路垂体瘤切除术后并发颅内感染的发生率合并效应量采用发生率及95%CI表示,危险因素合并效应量采用OR值及95%CI表示。纳入研究结果采用χ2检验和I2值进行异质性评价,当I2≤50%且P≥0.05时,采用固定效应模型进行分析;若P<0.05和(或)I2>50%时采用随机效应模型,并进行亚组分析探讨异质性来源[9]。采用变换合并效应量的模型和逐个剔除纳入文献的方法进行敏感性分析。对提供原始数据且纳入文献数≥2的影响因素进行Meta分析。对纳入文献数≥10的结局指标通过Begg检验、Egger检验进行发表偏倚分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初步检索获得文献912篇,根据纳排标准逐步筛选后,最终纳入Meta分析文献共37篇[4, 10- 45],见图1。
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图1 文献筛选流程及结果
Figure1.Literature screening flow chart and results
注:*检索的数据库及检出文献数具体为PubMed(n=290),Embase(n=169),The Cochrane Library(n=12),Web of Science(n=67),中国知网(n=195),维普(n=44),万方(n=84),中国生物医学文献数据库(n=51)。
2.2 纳入文献基本特征与偏倚风险评价
纳入的37项研究包括33篇[4, 10-20, 22-23, 26- 37, 39- 45]病例对照研究与4篇[21, 24-25, 38]横断面研究。发表时间为2011至2024年,共包含12 792例患者,发生颅内感染716例。文献中共报道28个颅内感染的危险因素。病例对照研究的偏倚风险评价得分为5~8分,横断面研究的偏倚风险评价得分为5~9分,所有研究均为中、高等质量文献,见表1。
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表格1 纳入文献的基本特征与偏倚风险评价结果
Table1.Basic characteristics and results of bias risk assessment of included studies
注:①BMI≥24 kg/m2;②Kelly分级>2级;③鞍隔破损;④二次手术;⑤肺部感染;⑥合并脑脊液漏;⑦颅内积气;⑧年龄≥60岁;⑨生长激素型肿瘤;⑩手术时间≥1 h;⑪手术时间>1 h;⑫手术时间≥2 h;⑬手术时间>3 h;⑭手术时间≥4 h;⑮手术时间>4 h;⑯手术时间 ≥ 7 h;⑰术后应用抗生素>7 d;⑱术后留置引流管;⑲术后脑脊液漏;⑳术后使用激素;㉑术前使用激素;㉒术前应用抗菌药物;㉓术中出血 ≥120 mL;㉔术中出血>120 mL;㉕术中脑脊液漏;㉖合并糖尿病;㉗肿瘤长径≥3 cm;㉘肿瘤长径>3 cm;-.未报告。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 颅内感染发生率
37项[4, 10-45]研究均报道了垂体腺瘤患者经鼻蝶入路垂体瘤切除术后并发颅内感染的发生率,各研究之间存在统计学异质性(I2=87.51%,P <0.001),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示术后并发颅内感染的发生率为7.4%[95%CI(6.0%,8.8%)]。
根据发表时间、地区、样本量、手术方式、研究类型对经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术后并发颅内感染发生率进行亚组分析,结果显示各亚组内仍存在统计学异质性。发表年份为2021—2024年研究的发生率高于2011—2015、2016—2020年的研究(9.1% vs. 8.4% vs. 6.1%);南方地区研究的颅内感染发生率高于北方地区研究(8.5% vs. 6.1%);样本量<500研究的发生率高于样本量 ≥500的研究(7.9% vs. 4.7%);行显微镜下经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术的研究感染发生率高于行神经内镜下术式的研究(7.8% vs. 6.9%);横断面研究的发生率高于病例对照研究(7.6% vs. 7.3%),见表2。
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表格2 亚组分析结果
Table2.Results of subgroup analysis
注:手术方式亚组中,文献11、24、29、40中对患者经鼻蝶垂体瘤切除术后并发颅内感染的单因素分析均包含显微镜或神经内镜两种手术方式,因此按手术方式进行亚组分析时,这四篇文献在单纯神经内镜及单纯显微镜中均出现。
2.3.2 颅内感染的危险因素
对垂体腺瘤患者经鼻蝶入路垂体瘤切除术后并发颅内感染的危险因素进行Meta分析,结果显示Kelly分级>2级、术中鞍隔破损、二次手术、肺部感染、术中和术后合并脑脊液漏、颅内积气、生长激素型肿瘤、手术时间>1 h、术后留置引流管、术前使用激素、术中出血量>120 mL、合并糖尿病、肿瘤长径>3 cm是发生感染的危险因素,术前应用抗菌药物为保护因素,见表3。
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表格3 经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术后并发颅内感染危险因素的Meta分析结果
Table3.Meta-analysis of risk factors for intracranial infection after pituitary tumor resection by transnasal sphenoidal approach
注:RE.随机效应模型;FE.固定效应模型;*代表感染组和非感染组中分别符合、不符合该危险因素的人数。
2.3.3 敏感性分析与发表偏倚检验
敏感性分析结果显示,术后抗生素使用>7 d由随机效应模型变为固定效应模型后,Meta分析结果由2.36[95%CI(0.79,7.07)]变为2.12[95%CI(1.32,3.41)];年龄≥60岁由随机效应模型变为固定效应模型后,Meta分析结果由1.41[95%CI(0.77,2.57)]变为1.58[95%CI(1.15,2.17)],结果不稳定。其他危险因素在更换效应模型后进行Meta分析,效应量值未发生差异性改变,表明分析结果基本稳健可靠。
年龄≥60岁在剔除李东峰等[25]研究后合并效应量发生了明显变化,合并效应量变为[OR=1.83,95%CI(1.32,2.53),P<0.001]。其余影响因素在逐一剔除单个研究后合并效应量未发生明显改变,表明结果稳定性较好。
本研究对纳入文献数为10篇及以上的因素进行Egger及Begg检验,结果显示年龄≥60岁、合并脑脊液漏、生长激素瘤、手术时间≥4 h、术后脑脊液漏、术前使用激素、术前应用抗菌药物、术后留置引流管、术中脑脊液漏及合并糖尿病等指标发表偏倚存在的可能性小,见表4。
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表格4 发表偏倚检验结果
Table4.Results of publication bias analysis
3 讨论
经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术后如果颅内感染未得到及时有效的治疗及控制,不但会增加患者的就医成本,严重者甚至威胁患者的生命安全 [46]。本研究对经鼻蝶垂体瘤切除术后发生颅内感染的危险因素进行系统评价,颅内感染发生率7.4%,低于梁新慧等[47]报道的颅脑手术患者术后手术部位感染发生率(8.40%),低于郑海军等[48]研究报道的经鼻内镜颅底肿瘤切除术后颅内感染发生率(14.52%)。本研究通过亚组分析未发现主要的异质性来源,可能是多个研究之间的多因素相互影响所导致。
本研究结果显示二次手术、生长激素瘤、合并糖尿病、肿瘤长径>3 cm及术前使用激素是发生颅内感染的危险因素。既往手术经历致鼻腔-蝶窦入路解剖标志区域消失并伴有解剖结构改变,同时伴有瘢痕及黏连,而使手术难度增加;而且既往手术区域因炎症反应可能会形成脓腔或脓肿,这些因素均会导致感染风险的增加[17]。肿瘤类型为生长激素瘤的患者因机体内生长激素产生量增多、肿瘤组织压迫等因素,使鞍隔组织变薄,且此类患者肿瘤质地硬胶原化、纤维化程度高,与周围组织粘连性大,导致术者术中操作时易对鞍隔组织造成损伤引起脑脊液漏,增加颅内感染的发生率[49]。罹患糖尿病的患者机体蛋白质分解及合成失调,氧代谢功能紊乱导致机体免疫力降低;同时体内高糖环境有利于细菌繁殖及定植,增加了感染风险[36]。直径>3 cm的巨大肿瘤容易压迫、包绕及粘连周围的血管组织及神经,使手术难度增加及术野暴露时间延长,增加污染机会从而导致感染的风险增加[11]。垂体腺瘤患者术前大剂量使用糖皮质激素可产生明显的脑保护作用,从而减轻应激反应[42]。但术前应用激素会引起免疫系统失常、糖代谢障碍及伤口延迟愈合等副作用,从而增加颅内感染的风险[17]。
本研究结果显示术中合并脑脊液漏、鞍隔破损、Kelly分级>2级、术中出血量>120 mL及手术时间 >1 h是经鼻蝶垂体瘤切除术后发生颅内感染的危险因素。术中患者若发生脑脊液漏和鞍膈缺损,会使脑组织与外界环境相通,从而增加感染的概率。术中出血量>120 mL导致颅内感染发生的原因是多方面的,术中出血量与肿瘤大小及手术时间呈正相关,随着手术难度的增大,术中损伤组织的炎性反应及周围组织的缺血缺氧都会导致感染风险的增加[23]。在颅内手术中,手术时间越长,组织暴露于外界中的时间会越长,从而增加了外界空气中的细菌侵入患者体内的机会 [50- 51]。此外,手术时间长也会导致组织出现缺氧、缺血,从而增加感染的风险[4]。
本研究结果显示术后合并脑脊液漏、颅内积气、肺部感染及术后留置引流管也是经鼻蝶垂体腺瘤切除术后发生颅内感染的危险因素。术后脑脊液漏的患者其鼻蝶窦内细菌可由漏口逆行进入颅内从而造成颅内感染。术后出现颅内积气表示外部环境及颅腔间存在异常通道,细菌可能更容易通过潜在的间隙从外部环境进入颅腔并引起术后感染。肺部感染患者产生的炎症介质等会降低患者的免疫功能,当免疫功能低下及血脑屏障功能减退时,金黄色葡萄球菌等会通过血脑屏障,从而增加颅内感染的风险。术中出现脑脊液漏是患者术后留置引流管的主要原因,引流管的存在会增加颅内与外界接触的机会,从而增加细菌增殖的机会,是发生颅内感染的独立危险因素[52]。而术前使用抗菌药物是预防颅内感染的保护因素,因为术前预防性使用抗生素会减少机体微生物负荷,从而降低术中污染率。
鉴于本研究结果,针对经鼻蝶垂体腺瘤切除术的患者,可采取以下措施:①术前:应密切检测患者的免疫功能及血糖。若术前检查肿瘤直径 >3 cm,应延长抗生素滴鼻时间,并在术前及术中预防性使用抗生素。②术中:对于解剖复杂、二次手术的患者,使用超声定位等方式快速找到肿瘤,根据患者情况选择手术时间短、手术入路相对容易的方案,优化手术流程以便尽可能缩短手术时间。对需留置引流管的患者,操作时应严格按照无菌操作原则实施穿刺、置管、引流等操作。对存在炎性病变的患者,在处理后应再次使用双氧水及黏膜碘进行消毒,使用足量的生理盐水缓慢冲洗鞍区排出颅内气体以防止颅内积气。若发生脑脊液漏,应立即重建鞍底尽可能保留鞍底硬膜完整性[18]。③术后:建议使用面罩和鼻导管吸氧,鼻导管最好放于患者口中 [28]。将床头抬高15 °~30 °,坚持定时进行鼻腔冲洗及外耳道用药。避免打喷嚏、擤鼻涕及用力排便,以防脑脊液漏的发生[10]。待患者病情稳定,应尽早下床活动,避免胸腔积液的发生。定时对引流管进行消毒,以防医源性病菌侵入造成感染,同时应控制引流量在300 mL/d左右,根据拔管指征对引流管尽早拔除,减少感染的发生[19]。
本研究存在一定的局限性。第一,本研究纳入的文献大多为回顾性病例对照研究,在样本选择等方面可能存在偏倚,难以准确判断颅内感染的发生与影响因素之间的因果关系;第二,Meta分析时纳入研究存在统计学异质性,亚组分析未发现异质性来源,对Meta分析结果的可靠性存在一定影响;第三,纳入的大部分文献质量中等,对本研究结果的准确性存在一定影响;第四,纳入研究的样本量差异明显,可能造成结果的异质 性。
综上所述,经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术后颅内感染的发生率为7.4%,Kelly分级>2级、术中鞍隔破损、二次手术、肺部感染、合并脑脊液漏、颅内积气、手术时间>1 h、合并糖尿病、肿瘤长径 >3 cm、术中出血量>120 mL、术前使用激素、术后留置引流管、生长激素型肿瘤是经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术后发生颅内感染的危险因素,术前应用抗菌药物是其保护因素。医务人员应针对以上危险因素,及时识别高危患者并为其制定有效的预防措施,降低颅内感染的发生。
伦理声明:不适用
作者贡献:文献筛选:姜雪和张腊婷;数据提取:张腊婷和韩琳;数据分析:张腊婷;论文撰写:张腊婷;论文审定:姜雪和韩琳
数据获取:本研究中使用和(或)分析的所有数据均包含在本文中
利益冲突声明:无
致谢:不适用
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