糖尿病是一种与高血糖相关的慢性代谢性疾病，由于胰岛素分泌和（或）胰岛素活性受损而导致，最终因糖脂代谢紊乱、循环和神经系统受损而引起一系列并发症。糖尿病现已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题[1]。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是因高血糖所导致的神经损伤，属于糖尿病常见的微血管并发症。据统计，大约一半的糖尿病患者会出现DPN，且患病风险随着年龄的增长而增加[2]。DPN主要影响身体的感觉神经，伴随不同程度的自主神经及运动神经受累，这也是导致糖尿病患者死亡和残疾的主要原因[3]。
葛根素是从传统中药葛根植物的根部提取的一种异黄酮化合物，在传统医学和现代药理学中广泛应用。目前，葛根素已用于治疗神经系统疾病、心血管疾病、肿瘤、糖尿病及糖尿病相关并发症[4-6]。多项研究证实，葛根素可通过改善胰岛β细胞功能缺陷、抑制炎症因子释放、减少胰岛素抵抗等途径降低血糖水平，延缓糖尿病及其并发症的发生发展[7-8]。且已有研究表明，葛根素注射液治疗糖尿病患者能够减轻周围神经病变引发的肢体麻木、疼痛等症状，改善患者生活质量，提示葛根素对DPN具有良好的治疗作用[9]。然而，葛根素在DPN中发挥作用的详细机制尚未完全阐明。研究发现，晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）及其受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）通路在糖尿病及其并发症的发展中起着关键作用[10]。AGEs通过与细胞膜上的受体RAGE结合，诱导细胞内信号通路激活，导致细胞应激和凋亡，引发炎症反应，从而促进糖尿病及其并发症的发生。因此，通过抑制AGEs生成或加速其清除以及抑制AGEs/RAGE通路的激活，可以改善糖尿病相关并发症。本研究旨在探索葛根素对DPN大鼠的改善作用及其可能的作用机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物
雄性无特定病原体级SD大鼠共50只，体重180~220 g，购于新疆医科大学动物实验中心，动物质量合格证号：SYXK（新）2023-0003，生产许可证号：SCXK（新）2023-0001。在温度25 ℃、相对湿度50%、明暗交替（12 h/12 h）的环境下饲养，期间给予充足的食物和水分，由大鼠自由摄取，喂养7 d后用于实验。本研究经新疆医科大学实验动物伦理委员会审批（批号：IACUC-JT-20230830-54）。
1.2 主要试剂
葛根素（纯度≥98%，货号S30646）购于上海源叶生物科技有限公司，RAGE抑制剂FPS-ZM1（货号M05743-OSX）购于北京百奥莱博科技有限公司，链脲佐菌素（货号S0130-1G）和聚偏二氟乙烯膜（货号182702-100g）购于美国Sigma公司，IL-1β（货号LM3018）、IL-6（货号LM3269）、TNF-α（货号LM5127）等ELISA测定试剂盒购于上海联迈生物工程有限公司，HE染色试剂盒（货号DH0006）购于北京雷根生物技术有限公司，戊二醛（货号P1116）和锇酸（货号P109046）购于江西江蓝纯生物试剂公司，环氧树脂（货号30186850）购于深圳海思安生物技术有限公司，醋酸铀（货号ZTL-U-011001）购于上海甄准生物科技有限公司，柠檬酸铅（货号L26640-5g）购于上海吉至生化科技有限公司，AGEs检测试剂盒（货号JK--ELISA-11485）购于上海晶抗生物工程有限公司，RIPA裂解液（货号WLA016a）购于沈阳万类生物科技有限公司，BCA蛋白浓度测定试剂盒（货号YT8173）购于北京伊塔生物科技有限公司，超敏型化学发光液（货号P0018M）购于上海碧云天生物技术研究所，兔抗RAGE多克隆抗体（货号ab216329）、兔抗GAPDH多克隆抗体（货号ab181602）和抗生素偶联的山羊抗兔IgG抗体（货号ab172730）购于英国Abcam公司。
1.3 方法
1.3.1 动物造模、分组及给药
参考文献[11]中方法构建DPN模型，给予高脂高糖饲料（1%胆酸钠、2.5%胆固醇、10%猪油、20%蔗糖、66.5%基础饲料）喂养；5周后，对照组大鼠通过腹腔注射枸橼酸缓冲液，造模大鼠腹腔注射35 mg/kg链脲佐菌素，每日1次，连续注射1 周。于注射结束后72 h、96 h检测大鼠空腹血糖，当血糖＞16.7 mmol/L，并在造模结束1周后监测到运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV)低于对照组且差异具有统计学意义时，视为DPN大鼠造模成功。将50只大鼠采用随机数表法随机分为5组，每组10只，各组处理措施如下：①对照组，给予普通饲料喂养，通过腹腔注射生理盐水；② 模型组，构建DPN模型，通过腹腔注射生理盐水；③葛根素低剂量组，构建DPN模型，通过腹腔注射20 mg/kg葛根素；④葛根素高剂量组，构建DPN模型，通过腹腔注射40 mg/kg葛根素；⑤RAGE抑制剂组，构建DPN模型，通过腹腔注射0.5 mg/kg FPS-ZM1。参考文献[12]设置葛根素低、高剂量及给药时间，各组给药均为每日1次，连续注射5 d。
1.3.2 大鼠血糖和血脂水平检测
末次给药后，各组大鼠禁食12 h后，收集尾静脉血，利用动物血糖仪检测大鼠空腹血糖；将血液静置30 min后离心，吸取上清，利用全自动生化分析仪测定大鼠总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）水平。
1.3.3 ELISA 测定炎症因子水平
收集各组大鼠血清，采用ELISA法测定大鼠血清中IL-1β、IL-6及TNF-α，参照试剂盒说明书操作，绘制标准曲线，应用酶标仪检测光密度值，计算各样本中IL-1β、IL-6和TNF-α浓度。
1.3.4 大鼠机械痛阈值和热痛阈值检测
将大鼠置于实验台上适应30 min后，使用Von Frey纤维丝垂直接触大鼠后肢足底，期间施加刺激压力，观察并记录大鼠出现缩足或抬起肢体时该纤维丝对应的力值，即为机械痛阈值。将热板仪温度设定为55 ℃，启动热板仪器计时，将大鼠放置在加热的板面上，使其足底接触热板，并罩上透明罩固定大鼠，观察大鼠在接触热板后的行为反应，记录出现舔足、抬足或跳跃的时间，即为热痛阈值。每只大鼠重复监测3次，结果取平均值。
1.3.5 大鼠坐骨神经传导速度检测
通过腹腔注射3%戊巴比妥钠麻醉大鼠，分离坐骨神经，连接多通道生理记录仪（美国BIOPAC公司MP160型），记录坐骨远端神经肌肉动作电位潜伏期与感觉神经电位潜伏期，测量两个记录电极之间的距离，分别计算MNCV与SNCV。
1.3.6 HE染色观察坐骨神经病理学变化
从大鼠中取坐骨神经组织，放入固定液固定过夜。将组织样本进行脱水与透明化处理，石蜡渗透后，制成组织切片。依次使用苏木素、伊红染料染色，冲洗染色后的切片，透明化后封片，在光学显微镜下观察并评估坐骨神经内神经纤维、髓鞘和其他组织结构的病理变化，摄像系统采集图片。
1.3.7 透射电镜观察坐骨神经超微结构
将大鼠坐骨神经组织裁剪为1 mm3的小块，依次用2.5%戊二醛、1%四氧化锇固定，脱水后包埋，制成超薄切片，用醋酸双氧铀和柠檬酸铅溶液染色，冲洗染色后的切片，滤纸吸干，通过透射电子显微镜(日本JEOL公司JEM-1011型)观察坐骨神经内髓鞘、轴突等超微结构，成像系统拍摄高分辨率图像。
1.3.8 比色法测定坐骨神经中AGEs含量
取大鼠坐骨神经，加入PBS制备匀浆液，12 000 r/min离心5 min，吸取上清，根据AGEs检测试剂盒说明书操作，测定各样本中AGEs含 量。
1.3.9 Western blot检测坐骨神经中RAGE蛋白表达
在大鼠坐骨神经中加入液氮研磨，采用RIPA裂解液分离总蛋白，BCA法检测上清液蛋白浓度。蛋白加热变性，取等量30 μg样品进行电泳分离，将蛋白印迹转至聚偏二氟乙烯膜，5%脱脂奶粉封闭后，加入RAGE抗体（1 ∶ 1 000），4 ℃摇床中孵育过夜，次日，加入抗生素偶联的山羊抗兔IgG抗体（1 ∶ 5 000），室温孵育1 h，滴加超敏型化学发光液显像，Image J软件分析各组蛋白条带的灰度值，以GAPDH作为内参对RAGE蛋白表达水平进行量化。
1.4 统计学分析
使用SPSS 23.0软件对实验数据进行统计学分析，并用GraphPad 8.0软件绘制相关图片。计量数据以均数和标准差（
）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组内两两比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组大鼠血糖与血脂水平比较
模型组空腹血糖、TC、TG、LDL水平显著高于对照组，HDL水平显著低于对照组（P＜0.05）；与模型组比较，葛根素低剂量组、葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组的空腹血糖、TC、TG、LDL水平均显著降低，HDL水平显著升高（P＜ 0.05）；此外，葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组的空腹血糖、TC、TG、LDL水平显著低于葛根素低剂量组，HDL水平显著高于葛根素低剂量组（P ＜0.05）（表1）。
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表格1 各组大鼠血糖、TC、TG、LDL及HDL水平比较（ x ± s）
Table1.Comparison of the leves of blood glucose, TC, TG, LDL and HDL in rats of each group ( x ± s)
注：*与对照组相比，P<0.05；#与模型组相比，P<0.05；△与葛根素低剂量组相比，P<0.05。
2.2 各组大鼠血清炎症因子水平比较
与对照组比较，模型组IL-1β、IL-6、TNF-α含量显著增加（P＜0.05）；与模型组比较，葛根素低剂量组、葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组的IL-1β、IL-6、TNF-α含量显著减少（P ＜0.05）。此外，葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组的IL-1β、IL-6及TNF-α含量均显著低于葛根素低剂量组（P＜0.05）（表2）。
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表格2 各组大鼠血清IL-1β、IL-6及TNF-α含量比较（ x ± s）
Table2.Comparison of the levels of IL-1β, IL-6 and TNF-α in the serum of rats in each group ( x ± s)
注：*与对照组相比，P<0.05；#与模型组相比，P<0.05；△与葛根素低剂量组相比，P<0.05。
2.3 各组大鼠机械痛阈值、热痛阈值及坐骨神经传导情况比较
大鼠机械痛阈值、热痛阈值及坐骨神经传导检测结果显示，模型组的机械痛阈值、MNCV、SNCV显著低于对照组，热痛阈值显著高于对照组（P＜0.05）；葛根素低剂量组、葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组的机械痛阈值、MNCV、SNCV显著高于模型组，热痛阈值显著低于模型组（P＜0.05）。此外，葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组的机械痛阈值、MNCV、SNCV均显著高于葛根素低剂量组，热痛阈值显著低于葛根素低剂量组（P＜0.05）（表3）。
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表格3 各组大鼠机械痛阈值、热痛阈值、MNCV及SNCV比较（ x ± s）
Table3.Comparison of mechanical pain threshold, thermal pain threshold, MNCV and SNCV in rats of each group ( x ± s)
注：*与对照组相比，P<0.05；#与模型组相比，P<0.05；△与葛根素低剂量组相比，P<0.05。
2.4 各组大鼠坐骨神经病理形态变化比较
HE染色后通过显微镜观察大鼠坐骨神经组织（图1）。与对照组比较，模型组坐骨神经中神经纤维排列稀疏、紊乱，数量明显减少，间隙增大，髓鞘变性、肿胀或溶解；与模型组比较，葛根素低剂量组、葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组坐骨神经损伤情况得到不同程度的改善，神经纤维和髓鞘病变均减轻，葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组的改善效果更加明显。
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图1 各组大鼠坐骨神经病理学变化检测（HE染色，×100）
Figure1.Detection of pathological changes of sciatic nerve in rats of each group (HE staining, ×100)
透射电镜观察大鼠坐骨神经组织超微结构（图2）。与对照组比较，模型组坐骨神经横截面层状断裂，髓鞘肿胀，轴突收缩，线粒体嵴溶解或空泡化；与模型组比较，葛根素低剂量组、葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组髓鞘病理结构均有不同程度的改善。其中，葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组趋近于正常形态。
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图2 各组大鼠坐骨神经超微结构观察结果
Figure2.Ultrastructural observation results of sciatic nerve in rats of each group
注：第一行图比例尺为2 μm，第二行图比例尺为1 μm。
2.5 各组大鼠坐骨神经中AGEs/RAGE信号通路相关蛋白表达比较
大鼠坐骨神经中AGEs含量、RAGE蛋白表达测定结果显示，模型组大鼠坐骨神经中AGEs含量较对照组显著增加（P＜0.05）；葛根素低剂量组、葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组坐骨神经中AGEs含量较模型组显著减少（P＜0.05）；葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组坐骨神经中AGEs含量要显著少于葛根素低剂量组（P ＜0.05），见图3-A。同时，模型组RAGE蛋白相对表达量较对照组也显著上调（P＜0.05）；与模型组比较，葛根素低剂量组、葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组RAGE蛋白相对表达量显著下调（P ＜ 0.05）；与葛根素低剂量组比较，葛根素高剂量组和RAGE抑制剂组RAGE蛋白相对表达量显著下调（P＜0.05），见图3-B。
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图3 各组大鼠坐骨神经中AGEs含量与RAGE蛋白表达比较
Figure3.Comparison of AGEs content and RAGE protein expression in sciatic nerve of rats in each group
注：A.各组大鼠坐骨神经中AGEs含量比较；B.各组大鼠坐骨神经中RAGE蛋白表达比较；*与对照组相比，P<0.05；#与模型组相比，P<0.05；△与葛根素低剂量组相比，P<0.05。
3 讨论
全球糖尿病患病率逐年上升，2021年已达10.5%，约5.366亿人，预计到2045年将增至12.2%[13]。如果长期血糖控制不佳，糖尿病并发症如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和DPN也会明显增加。其中，DPN影响多达50%的糖尿病患者，患病初期较为隐匿，随疾病进展主要表现为双手双足对称性麻木疼痛和感觉异常，进一步引起糖尿病足溃疡甚至致残或死亡[14]。目前，临床上主要通过控制血糖水平及对症药物来改善糖尿病病程和缓解症状，但尚无针对DPN的有效治疗措施。
本研究在DPN大鼠中检测到坐骨神经中AGEs含量和RAGE蛋白相对表达量增加，提示AGEs/RAGE信号通路被激活，参与DPN进程；并观察到DPN造模后大鼠出现典型的代谢紊乱、血清炎症因子含量增加、神经功能损伤及组织学损害。AGEs/RAGE 信号通路在 DPN 的发生发展中扮演着关键角色。AGEs是糖与蛋白质相互聚合产生的有害产物，在正常生理状态下，随着年龄增长会在组织中缓慢产生和积累。而在高血糖环境下，AGEs的形成速度加快，是糖尿病慢性并发症发生的主要因素[15]。当AGEs与受体RAGE结合后，会触发氧化应激和炎症反应，致使神经元功能改变、神经纤维缺失，加速脱髓鞘进程，进一步积累还会导致周围神经组织血液流速减慢，最终引发DPN[16-17]。在糖尿病发展进程中，高血糖引起代谢紊乱，导致一系列代谢通路异常，从而激活炎症信号转导机制，促进炎性因子的释放，引发神经功能损伤。研究表明，炎症因子水平与DPN的发生密切相关，IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子的增加不仅会加剧神经细胞损伤与凋亡，还会引起外周神经元轴突退变和脱髓鞘，破坏髓鞘的正常结构和功能，使神经冲动传导受阻[18]。
本研究发现经过葛根素治疗DPN大鼠后，其空腹血糖、TC、TG及LDL水平均降低，HDL水平升高，说明其能降低DPN大鼠的血糖血脂水平；大鼠机械痛阈值、MNCV、SNCV均升高，热痛阈值降低，说明葛根素能够改善DPN大鼠的坐骨神经功能；此外，坐骨神经损伤情况得到不同程度的改善，神经纤维和髓鞘病变均减轻，进一步表明其对DPN大鼠坐骨神经损伤起到治疗作用；且AGEs含量和RAGE蛋白相对表达量均减少，提示葛根素改善DPN大鼠坐骨神经损伤的作用可能与抑制AGEs/RAGE信号通路的激活有关。使用RAGE抑制剂FPS-ZM1干预DPN大鼠，发现其与葛根素高剂量具有类似的功效，进一步说明AGEs/RAGE信号通路参与DPN坐骨神经损伤，也表明葛根素具有抑制AGEs/RAGE信号通路激活的效果。近年来，多项研究表明中医药在治疗DPN方面已显示出良好的效果，可以通过多个靶点和多种途径来协调治疗疾病[19]。研究证实，葛根素可以通过增加葡萄糖转运蛋白4表达、激活过氧化物酶体增殖物激活受体、促进骨骼肌细胞和脂肪细胞中的脂肪酸氧化来改善胰岛素抵抗并增强葡萄糖摄取，从而降低血糖[20]。糖尿病并发症以长期慢性高血糖为基础，会对肾脏、眼睛以及心脏等各器官产生不良影响。此外，高血糖还会诱导周围神经系统中髓鞘细胞异常，使神经纤维脱髓鞘、周围神经再生能力降低和轴突萎缩，从而导致 DPN 的发展[21]。葛根素对包括DPN在内的多种糖尿病并发症均具有良好的改善效果，其能够增加DPN患者的MNCV和SNCV，降低血糖水平[22]。
本研究也存在一定的局限性。本研究仅探讨了AGEs/RAGE信号通路，但DPN发病机制复杂，可能存在其他机制，这可能导致对葛根素作用机制的理解不够全面。此外，不同剂量葛根素的效果差异仍需进一步研究，目前无法明确最优剂量范围。后续研究将深入探索葛根素对DPN的其他作用机制，如氧化应激、凋亡、自噬等多条信号通路，全面解析其作用机制。
综上所述，本研究表明葛根素通过抑制AGEs/RAGE信号通路改善DPN大鼠症状，该作用涉及降低血糖血脂水平，调节机械痛阈值和热痛阈值，改善坐骨神经传导功能及坐骨神经损伤，为 DPN 的治疗提供新的潜在药物和治疗思路。
伦理声明：本研究经新疆医科大学实验动物伦理委员会审核批准（批号：IACUC-JT-20230830-54）
作者贡献：实验操作和数据采集：史名扬；数据分析：陈妍；论文撰写：郝璐；研究设计、论文审定、经费支持：杨珊
数据获取：本研究中使用和（或）分析的所有数据均可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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