代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一种与胰岛素抵抗、营养过剩和遗传易感密切相关的慢性代谢应激性肝病，疾病谱包括代谢相关脂肪肝、代谢相关脂肪性肝炎、代谢相关脂肪性肝纤维化、代谢相关脂肪性肝硬化和肝细胞癌 [1- 4]。MASLD已经成为全球慢性肝病的主要原因，普通成人患病率为6.3%~45%，包括中国在内的亚洲多数国家MASLD患病率处于中上水平（＞25%）[5-6]。非肥胖MASLD通常是指体重指数（body mass index，BMI）＜25 kg/ m2的人群出现MASLD，且多发生在亚洲[7- 8]。我国非肥胖MASLD患病率为4.2%~19.33%，占MASLD患者的15%~56%[9]。可视化瞬时弹性成像（visualized transient elastography，ViTE）是瞬时弹性成像的进一步优化，可用于诊断肝脂肪变性及肝脏纤维化[10]。相较于肥胖型MASLD患者，非肥胖型MASLD患者BMI正常，通常体形正常，体表脂肪分布较均匀，外表看似正常[11]，但同样具有与肥胖型MASLD患者类似的代谢异常问题，且易被忽视，进而进展恶化。因此，寻找无创、准确、简便的血清学诊断依据显得尤为重要。本研究旨在分析非肥胖型MASLD的预测指标并构建诊断模型，为BMI正常人群的MASLD早期筛查提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为回顾性研究，以2022年8月至2024年7月于南京医科大学第二附属医院健康管理中心进行健康体检的人群为研究对象。纳入标准：①体检期间完成血压、身高体重、血常规、肝肾功能、血脂、血糖、肝脏ViTE检查者；② 无过量饮酒史（过去12个月每周饮用酒精，男性＜210 g，女性＜140 g）；③BMI ＜25 kg/ m2。排除标准：①伴有肝脏其他疾病如病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等；②合并其他重大器质性疾病或因本身疾病需要药物治疗从而影响本研究结果者；③一般资料及既往病史不全者。本研究已获得南京医科大学第二附属医院伦理委员会批准（批号：2024-KY-249-01），并获患者知情同意。
1.2 资料收集
收集指标包括年龄、身高、体重、血压、饮酒史、既往疾病史（高血压病史、糖尿病病史）和服药史。此外，要求体检人员禁食禁水至少8 h，于次日清晨空腹采集静脉血。检测项目包括血常规、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase，AST）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、白蛋白（albumin，ALb）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，Cr）等指标，计算尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（uric acid to high-density lipoprotein cholesterol ratio，UHR）以及甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值（triglyceride to high- density lipoprotein cholesterol ratio，THR）。采用Mindray Resona 6W（迈瑞医疗）设备，基于肝脏ViTE，全程实时二维超声可视引导获得体检人群脂肪肝情况，进行肝脏脂肪变性情况分析（liver steatosis analysis，LiSA）。
1.3 MASLD诊断标准
基于影像学或肝脏活检证实存在脂肪性肝病（肝细胞发生脂肪变性≥5%）；其次，至少存在以下代谢危险因素中的1种：①BMI≥25 kg/ m2 （亚洲人23 kg/m2）或腰围 ＞94 cm（男性）/ 80 cm（女性）或种族调整；②FPG≥5.6 mmol/ L或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/ L或糖化血红蛋白 ≥5.7%或2型糖尿病或治疗中的2型糖尿病；③血压 ≥130/85 mmHg或降压药物治疗；④TG≥1.7 mmol/L或降脂药物治疗；⑤HDL-C男性＜1.0 mmol/L，女性＜1.3 mmol/L或降脂药物治疗[12]。基于此标准，本研究将影像学或肝脏活检证实存在脂肪性肝病（肝细胞发生脂肪变性≥5%）、LiSA值≥238 dB/m，且至少存在②③④⑤危险因素中的1种定义为非肥胖型MASLD患者，并将体检人群分为对照组与非肥胖型MASLD组。
1.4 质量控制
体检所采用的仪器均严格按照仪器校准方法进行校准，采血及检测人员均由医院培训考核合格后上岗。ViTE检查操作人员已接受规范培训并严格遵守操作规程，且操作次数＞500。体检人群在ViTE检查前需禁食2~3 h以上，在安静情况下，取仰卧位，右上肢充分外展，右手放于头后，暴露肝右叶区的肋间隙，选取剑突水平线、右腋中线及肋骨下缘所包围的区域为检测区域，选择探头LFP5-1U进行探测，同一检测点至少有效检测10次，且检测值的四分位数间距与中位数比值＜30%。
1.5 统计学分析
采用SPSS 27.0和R 4.3.2软件进行统计学分析。根据体检时间，将2022年8月至2024年5月完成检查的对象设为建模组，2024年6月至2024年7月完成检查的对象设为验证组。对于符合正态分布的计量资料用均数和标准差（
）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用频数和百分率（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Lasso回归筛选变量，并使用单因素及多因素Logistic回归确定预测指标，构建诊断模型。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（area under curve，AUC）评估模型的区分能力；采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和校准曲线分析（calibration curve analysis，CCA）评估模型的校准能力；采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型的临床效用。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入791名体检对象，其中建模组607例，验证组184例。非肥胖型MASLD 292例，患病率为36.92%。两组人群的人口学、人体测量学指标、血液生化指标等比较差异均无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。在建模组中，对照组与非肥胖型MASLD组在年龄、BMI、收缩压、舒张压、FBG、TG、TC、Hb、WBC、ALT、AST、GGT、TP、ALb、UA、UHR、THR、高血压、Cr、HDL-C方面差异具有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。
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表格1 不同组别研究对象基本特征比较[M（P25，P75）]
Table1.Comparison of basic characteristics of research subjects in different groups [M (P25, P75)]
BMI.体重指数；FBG.空腹血糖；TG.甘油三酯；TC.总胆固醇；HDL-C.高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C.低密度脂蛋白胆固醇；Hb.血红蛋白；RBC.红细胞；WBC.白细胞；PLT.血小板；ALT.丙氨酸氨基转移酶；AST.天门冬氨酸氨基转移酶；GGT.γ-谷氨酰转移酶；TBIL.总胆红素；DBIL.直接胆红素；TP.总蛋白；ALB.白蛋白；Urea.尿素；UA.尿酸；Cr.肌酐；UHR.尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值；THR.甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值；*计数资料用频数和百分率（n，%）表示；#符合正态分布的计量资料用均数和标准差（）表示。
2.2 Lasso回归分析
以建模组健康体检人群是否为非肥胖型MASLD为因变量，将表1中各因素作为自变量行Lasso回归分析，结果显示，lambda.1se对应的变量数为6，最终得到6个变量，分别为年龄、BMI、FBG、TG、GGT、UHR（图1）。
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图1 Lasso回归结果
Figure1.Lasso regression results
注：A.Lasso回归的系数路径；B.Lasso回归交叉验证结果。
2.3 单因素及多因素Logistic回归分析
将上述6个变量进行多重共线性检验，方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）均＜5，纳入的自变量不存在多重共线性。以上述6个变量为自变量，以是否为非肥胖型MASLD为因变量（赋值：对照组为0，非肥胖型MASLD组为1）进行单因素及多因素Logistic回归，多因素Logistic回归分析显示BMI[OR=1.860，95%CI（1.559，2.219）]、FBG[OR=1.415，95%CI（1.174，1.707）]、TG[OR=1.308，95%CI（1.021，1.675）]、GGT[OR=1.012，95%CI（1.005，1.020）]、UHR[OR=1.004，95%CI（1.002，1.007）]为非肥胖型MASLD的预测指标（P＜0.05）（表2）。
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表格2 非肥胖型MASLD预测指标的单因素与多因素Logistic回归分析结果
Table2.Results of univariate and multivariate Logistic regression analysis of predictors of non-obese MASLD
注：BMI.体重指数；FBG.空腹血糖；TG.甘油三酯；GGT.γ-谷氨酰转移酶；UHR.尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值。
2.4 非肥胖型MASLD发病风险的列线图诊断模型的构建与评价
基于多因素Logistic回归分析筛选出的5个变量（BMI、FBG、TG、GGT、UHR）构建非肥胖型MASLD的列线图诊断模型。根据分数标尺，可得到列线图中各个变量相对应的单项得分，相加计算总分，总分越高，诊断为非肥胖型MASLD的概率越大（图2）。
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图2 非肥胖型MASLD列线图诊断模型的构建
Figure2.Construction of non-obese MASLD nomogram diagnostic model
注：UHR.尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值。
混淆矩阵显示建模组准确率为74.0%，精确率为67.7%（图3-A）；验证组准确率为72.8%，精确率为72.7%，（图3-B）。ROC分析显示建模组中AUC为0.814[95%CI（0.780，0.848），P＜0.001]，灵敏度为74.7%，特异度为72.3%，最佳截断值为0.355（图3-C）；验证组中AUC为0.819[95%CI（0.755，0.883），P ＜0.001]，采用建模组的最佳截断值，验证组中灵敏度为77.3%，特异度为71.6%（图3-D）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，建模组和验证组的χ2值分别为4.820（P=0.777＞0.05）和13.904（P=0.084＞0.05）。CCA分析显示在建模组和验证组中模型的实际观察曲线和预测曲线均基本吻合，“预测概率”和“实际概率”一致性较好（图4-A、4-B）。DCA分析显示在建模组和验证组中，阈值概率分别为15%~81%和12%~82%时，该模型能实现良好的净收益，且所涉及的指标在体检中易获得，具有临床实用性（图 5-A、图5-B）。
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图3 非肥胖型MASLD列线图诊断模型混淆矩阵和ROC分析
Figure3.Confusion matrix and ROC analysis of non-obese MASLD diagnostic nomogram model
注：A.建模组混淆矩阵；B.验证组混淆矩阵；C.建模组；D.验证组。
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图4 非肥胖型MASLD列线图诊断模型校准曲线分析
Figure4.Calibration curve analysis of non-obese MASLD diagnostic nomogram model
注：A.建模组；B.验证组。
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图5 非肥胖型MASLD列线图诊断模型决策曲线分析
Figure5.Decision curve analysis of non-obese MASLD diagnostic nomogram model
注：A.建模组；B.验证组。
3 讨论
MASLD已经成为全球慢性肝病的主要原因，也是我国第一大慢性肝病，是隐源性肝硬化的常见原因，与胰岛素抵抗、代谢紊乱、心血管疾病的发生密切相关，疾病的进展会显著增加患者的疾病负担，降低生活质量[1, 3, 13]。目前，MASLD已成为一个重要的公共卫生问题。肥胖已被证实是MASLD的一大危险因素，然而近年来的临床工作及研究发现，MASLD在非肥胖人群中的患病率同样较高，因其起病隐匿，难以引起人群的重视，易在筛查中被遗漏[11]。本研究显示体检人群中非肥胖型MASLD的发病率为36.92%，高于现存研究得出的4.2%~19.33%[11]。这可能与体检人群职业集中于久坐人群相关，久坐易导致内脏脂肪堆积。非肥胖型MASLD相较于肥胖型MASLD发生肝纤维化等严重肝病的风险增加，且目前尚无针对治疗MASLD的特效药物，要求医务人员能对高危人群做到早发现、早干预，调整饮食结构、改变生活方式[14-17]，从而在一定程度上减轻疾病负担，促进人群健康。因此，针对非肥胖人群建立一个简易、准确的无创诊断模型显得尤其重要。
现存的MASLD诊断模型较多集中于普通人群[18-19]，针对非肥胖人群的模型较少，且灵敏度、特异度欠佳，然而非肥胖型MASLD起病隐匿，临床症状不典型，也存在代谢紊乱，相较于肥胖型MASLD预后更差，病死率更高[20]，因此针对非肥胖人群建立MASLD的诊断模型有显著临床价值。肝活检作为脂肪肝诊断的金标准 [3]，是一种侵入性有创操作，不易被体检人群接受。肝脏超声作为其常用替代工具，对于轻度脂肪肝不敏感，仅能检测出20%~30%以上的脂肪变性 [21]，易遗漏早期患者。ViTE检测对轻度脂肪肝较普通超声更为敏感，灵敏度可达90%以上，可以筛查出5%以上的肝脏脂肪变性[3, 22]。因此，ViTE检测可以更全面的筛查健康体检人群中非肥胖型MASLD患者。然而，肝脏超声和ViTE检测都依赖于操作人员水平，主观性较强，且在经济较为落后的地区难以普及，新的专家共识肯定了血液生物标志物在诊断MASLD中的价值，但仍缺乏有效的预测模型[23]。基于血液生化指标的评价工具可以作为补充工具用于MASLD高危人群的筛选，是近些年来研究的热点之一。
本研究多因素Logistic回归结果显示BMI、FBG、TG、GGT、UHR是诊断非肥胖型MASLD的预测指标，与既往研究结果一致[18]。目前研究表明，在非肥胖人群中MASLD的发病常常与遗传因素、代谢因素、肠道微生物失调有关[11]。MASLD患者常伴有血脂代谢异常，包括高胆固醇血症及高甘油三酯血症，评价血脂水平的指标有TG、TC、HDL-C、LDL-C。当人体的能量摄入高于消耗时，多余的能量就会以脂质的形式储存在身体的各个器官中，血液中游离脂肪酸增加，胰岛素与受体结合后的信号传导受到干扰，导致胰岛素抵抗的发生。游离脂肪酸是MASLD发病机制的核心。胰岛素抵抗可导致脂肪分解失调，导致游离脂肪酸过度转运至肝脏，使得肝脏内TG合成增加，脂质及代谢物持续处于高浓度状态，超过肝脏的转运能力，产生脂毒性，从而引起内质网应激、氧化应激和机体炎症反应，促进MASLD的发生[24-25]。非肥胖型MASLD患者的BMI和腰围较低，BMI处于正常范围，但内脏脂肪沉积、脂肪含量仍高于正常，出现内脏型肥胖，易导致糖、脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的发生，从而加重肝脏炎症及纤维化程度[11]。GGT是常见的肝脏酶学指标之一，主要来源于肝脏组织。当MASLD发生时，肝脏细胞受损，GGT水平升高。尿酸是由嘌呤分解代谢的最终产物，高尿酸血症是痛风的发病基础，同时也会对MASLD的病程进展产生影响。目前国内多项研究发现血清尿酸浓度与MASLD的发生存在相关性，血尿酸水平的升高可以通过减少体内内皮型一氧化氮的生物利用度引发胰岛素抵抗，也可以通过增加线粒体氧化应激促进肝脏脂肪聚集变性[26-27]。HDL-C是MASLD、心脑血管疾病、2型糖尿病（T2DM）的保护性因素，其可以通过激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，调节脂质代谢，延缓MASLD的进展 [28-29]。UHR是一种新型的炎症代谢指标，目前有研究发现UHR升高是T2DM患者发生糖尿病并发症的危险因素，也是血糖控制欠佳的标志物[30]。
本研究也有一定的局限性。研究采用的MASLD诊断标准为ViTE检测，并非活检病理诊断金标准，可能会导致病例错分，从而影响本文结果的准确性。研究采用的人体数据来源于单中心，是一项横断面研究，并且均来源于健康管理中心，这可能会因为人群较为重视自身健康而导致研究产生偏倚，后续可以扩展为多中心研究，补充长期随访数据，进一步完善研究。由于非肥胖型MASLD患者相较于肥胖型患者通常体形正常，体表脂肪分布较均匀，但其仍具有和肥胖型患者一样的代谢异常问题，容易忽视对MASLD疾病的重视，故本研究仅针对非肥胖型人群建立了疾病诊断模型，适用范围受到一定程度的限制，后续可以进一步建立肥胖型及全人群的诊断模型，以获得更为精准且适用范围更广的模型。
本研究基于人体测量指标及血液生化指标建立了一个以ViTE检测诊断非肥胖型MASLD的诊断模型。首次运用新型炎症代谢指标UHR建立模型，并且实现了模型的可视化，简单易推广，其区分度和校准度均较好。目前，尚无特效药物可运用于MASLD的治疗，运用此模型可以早期筛查出非肥胖人群中的隐匿MASLD患者，进行早期干预，调整饮食及生活方式，一定程度上延缓疾病进展，从而缓解疾病压力，减轻疾病负担。
综上，BMI、FBG、TG、GGT、UHR均为诊断非肥胖型MASLD的预测指标，以此建立的诊断模型具有较好的诊断能力，可以帮助医生早期识别高危人群，督促健康体检人群早期针对危险因素采取控制饮食、改善生活方式等措施以延缓病程，减轻疾病负担。
伦理声明：本研究已获得南京医科大学第二附属医院伦理委员会批准（批号：2024-KY-249-01），并获患者知情同意
作者贡献：研究构思与设计、数据分析、撰写论文：王玉丰；数据收集与整理：王玉丰、胡旻萱、朱可欣；论文修订：李云涛；文章审查与修订：季国忠、袁源
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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