目的  探讨驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）免疫跨线治疗的临床疗效及预后。

方法  回顾性分析武汉大学中南医院2019年6 月至2023年12月期间，一线治疗采用程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）单抗联合含铂双药化疗，二线治疗使用PD-1单抗联合化疗的晚期NSCLC患者的临床资料。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，使用Log-rank检验评估生存差异，采用Cox比例风险回归模型分析影响预后的危险因素，并通过亚组分析探讨其对患者预后的影响。

结果  共纳入112例驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，免疫跨线治疗组客观缓解率为20.54%，疾病控制率为49.11%，中位总生存期（overall survival，OS）为26.6个月，中位一线治疗无进展生存期（progression free survival-1，PFS-1）为7.3个月，中位二线治疗无进展生存期（progression free survival-2，PFS-2）是5.4个月。亚组分析显示，与PFS- 1≤10个月的患者相比，PFS-1 ＞10个月的患者有更好的中位OS（44.3个月vs. 13.8个月，P ＜0.001）和中位PFS-2（10.0个月vs. 3.5个月，P＜0.01）；与BMI≤25  kg/m²的患者相比，BMI ＞25  kg/m²的患者有更长的PFS-2（10.0个月vs. 4.2个月，P＜0.01）；与低表达PD-L1（肿瘤细胞或组织中PD-L1表达＜1%）的患者相比，高表达PD-L1患者有更长的中位PFS-2（6.9个月vs. 2.5个月，P＜0.05）。多因素Cox比例风险回归分析显示与PFS-1≤10个月的患者相比，PFS-1＞10个月的患者疾病进展风险下降52%[HR=0.48，95%CI（0.27，0.87），P＜0.05]。

结论  驱动基因阴性的晚期NSCLC患者一线免疫治疗进展后免疫跨线治疗的获益可能并不明显，但PFS-1＞10个月的患者可能获得更好的预后。

2022年全球癌症统计数据显示肺癌是全球发病率第一位的恶性肿瘤，也是癌症死亡的首要原因[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺恶性肿瘤中的主要病理类型，约占80%~85%[2]。超过50%的肺癌患者在初治时就处于晚期肿瘤阶段，五年生存率较低[3]。尤其对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，可选择治疗方案较少。而免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可改善部分肺癌患者的预后，尤其对于驱动基因阴性的NSCLC患者，ICIs单药或联合治疗已成为晚期NSCLC一线标准治疗方案[4]。

对于一线免疫治疗失败的晚期NSCLC患者，目前指南推荐标准二线治疗为单药化疗，但疗效欠佳。《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》推荐，对于一线治疗采用免疫联合化疗方案患者疾病进展后的二线治疗，单药化疗仍为首选方案，或考虑化疗联合抗血管生成治疗 [5]。对一线免疫治疗后进展的晚期NSCLC患者，二线治疗是否继续使用ICIs尚未形成共识。而这种一线使用含铂双药化疗联合ICIs，进展后更换化疗方案，继续联合ICIs的治疗即为免疫跨线治疗。在KEYNOTE-010研究的长期随访中，14名接受免疫跨线治疗的患者中超过50%患者获得疾病控制，表明对于经治晚期PD-L1阳性NSCLC患者，与化疗相比，细胞程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）单抗单药可持续提供长期生存获益[6]。此外有研究显示，接受免疫跨线治疗的NSCLC患者具有更好的临床结局[7-10]。但也有研究表明，接受免疫跨线治疗的NSCLC患者并未见显著的临床获益[11-12]。鉴于免疫跨线治疗在NSCLC 患者中的效果获益情况尚存争议，本研究通过回顾性分析接受免疫治疗跨线的晚期NSCLC患者的临床资料，探讨其治疗效果以及对患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2019年6月至2023年12月在武汉大学中南医院就诊并且接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①病理学明确诊断为NSCLC；②表皮生长因子受体、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶或间变性淋巴瘤激酶驱动基因阴性；③不可切除局部晚期的III B/III C或IV期且至少有一个可测量病灶；④年龄≥18岁；⑤未合并活动性第二原发肿瘤；⑥有完整可靠的临床病历信息及随访资料。排除标准：①一线治疗期间使用免疫治疗少于两周期；②随访期间一线免疫治疗始终未进展；③二线免疫治疗少于两周期；④ 孕妇或哺乳期妇女、合并严重其他系统疾病而无法接受免疫治疗、患有精神或心理疾病等。本研究通过武汉大学中南医院伦理委员会批准（批号：临研伦[2022032K]），并豁免知情同意。

1.2 资料收集

所有患者均按照第8版TNM分类进行分期。通过回顾性查阅电子病历数据库，收集患者基线数据包括年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、TNM分期、病理组织类型、吸烟史、美国东部肿瘤协作组体力状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）评分、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、脑转移、肝转移、肺转移、骨转移情况。

基因检测方法采用PCR法或二代测序技术。采用Leica Bond max平台、E1L3N试剂盒（艾德生物），对肿瘤组织的细胞程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达水平进行免疫组化检测。

1.3 治疗方案

一线治疗选择PD-1单抗联合含铂双药化疗，PD-1单抗为国内可及且获得中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南推荐的药物（包括信迪利单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗），一线治疗过程中根据病情需要决定是否行局部放疗，一线治疗进展后，对未出现III级及以上不良反应的患者，给予二线化疗，同时保留PD-1单抗免疫治疗。在二线治疗中根据患者临床症状选择合适的姑息性放疗剂量和放疗技术：骨转移伴疼痛，立体定向体部放射治疗（SBRT）（Dt=30Gy/10F）；脑转移根据转移灶数量行全脑放射治疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS），脑转移灶≥5个，WBRT(Dt=30Gy/10F)；脑转移灶≤4个，SRS (Dt=30Gy/5F)；肝转移灶≤3个且直径＜5 cm，SBRT(Dt=24Gy/3F)。

1.4 疗效与不良事件

按照实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版 [13]，将近期疗效分为进展（progressive disease，PD）、稳定（stable disease，SD）、部分缓解（partial response，PR）和完全缓解（complete response，CR）。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（SD+PR+CR）/n，客观缓解率（overall response rate，ORR）=（PR+CR）/n。将一线免疫治疗后近期疗效评价为CR和PR的患者定义为对一线免疫治疗反应良好，而一线免疫治疗后近期疗效评价为SD和PD的患者定义为对一线免疫治疗反应不佳。

不良事件依据不良事件常用术语评价标准5.0版进行评估。不良事件由管床医生及时登记分级，记录与施行的医学治疗或程序有时间相关性的任何不利或者非预期的体征（包括异常的实验室检查发现）、症状、疾病，不论是否认为与医学治疗或者处理相关。

1.5 随访与指标定义

采用住院、电话和门诊等方式收集患者的生存随访信息。患者在接受初次一线治疗后开始接受随访，随访间隔时间为6~8周，2024年10月为末次随访时间。结局采用无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）来评价。一线治疗无进展生存期（PFS-1）定义为患者在一线治疗后出现任何部位病情进展的时间减去一线治疗开始的时间。二线治疗无进展生存期（PFS-2）定义为患者在二线治疗后出现病情任何部位的进展或因任何原因死亡的时间减去二线治疗开始的时间。OS定义为从患者一线治疗开始至患者死亡时间。

1.6 统计学分析

采用R 4.0.5软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数和标准差（）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M （P₂₅，P₇₅）]表示，计数资料以例数和百分比（n，%）表示。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，使用Log-rank检验评估生存差异，采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析影响预后的危险因素，并进行亚组分析探讨其对患者预后的影响。以P ＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共纳入112名符合纳排标准的NSCLC患者，筛选流程如图1所示。112例患者中，男性93例，女性19例；55例患者年龄 ＜ 61 岁；88 例患者BMI≤25 kg/m²；84 例患者NLR≤5.5；91例患者ECOG PS评分为1分，患者基线资料见表1。

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  图1 筛选流程图

  Figure1.Flow chart of specific screening process

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  表格1 患者基线资料（n，%）

  Table1.Baseline characteristics of patients (n, %)

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2.2 治疗效果评价

一线治疗中，55例（49.11%）患者疗效评价为PR，34例（30.36%）为SD，23例（20.54%）为PD，一线治疗ORR为49.11%，DCR为79.46%；二线治疗中，23例（20.54%）为PR，32例（28.57%）为SD，57例（50.89%）为PD，二线治疗ORR为20.54%，DCR为49.11%（表2）。

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  表格2 一线治疗和二线治疗反应

  Table2.Data on responses of patients

  注：PD.进展；SD.稳定；PR.部分缓解；CR.完全缓解；DCR.疾病控制率，ORR.客观缓解率。

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2.3 预后分析

112例患者中位OS为26.6[95%CI（20.2，NA）]个月，一线治疗的中位PFS为7.3[95%CI（6.1，8.4）]个月，二线治疗的中位PFS为5.4[95%CI（4.2，7.7）]个月（图2）。

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  图2 NSCLC患者OS、PFS-1、PFS-2的Kaplan-Meier曲线

  Figure2.Kaplan-Meier curves of OS, PFS-1, and PFS- 2 of NSCLC patients

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2.4 亚组生存分析

根据临床应用价值，在PFS-1、BMI、PD-L1水平方面分为3个亚组。结果显示，与PFS-1≤10个月的患者相比，PFS-1＞10个月患者的中位OS [44.3个月，95%CI（32.5，NA）vs. 13.8个月，95%CI（12.8，22.0），P＜0.001]和中位PFS-2 [10.0个月，95%CI（6.9，NA）vs. 3.5个月，95%CI（2.9，5.4），P=0.001]显著更长（图 3-A、3-B）。与BMI≤25 kg/m²患者相比，BMI＞25  kg/m²的患者中位PFS-2显著更长[10.0个月，95%CI（6.9，NA）vs. 4.2个月，95%CI（3.1，5.8），P=0.002]，见图 3-C。与低表达PD-L1患者相比，高表达PD-L1患者的中位PFS-2显著更长[6.9个月，95%CI（5.1，11.7）vs. 2.5个月，95%CI（1.4，NA），P=0.010]，见图 3-D。

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  图3 不同亚组NSCLC患者Kaplan-Meier曲线

  Figure3.Kaplan-Meier curves of NSCLC patients in different subgroups

  注：A.不同PFS-1亚组OS曲线；B.不同PFS-1亚组PFS-2曲线；C.不同BMI亚组PFS-2曲线；D.不同PD-L1水平亚组PFS-2曲线。

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2.5 Cox比例风险回归分析

单因素Cox比例风险回归分析显示PFS-1＞10个月、BMI＞25 kg/m²、高表达PD-L1、存在肺转移可能与患者在跨线免疫治疗中的肿瘤进展风险降低相关，而存在骨转移可能与患者在跨线免疫治疗中的进展风险增加相关。多因素Cox风险回归分析显示，与PFS-1≤10个月的患者相比，PFS-1＞10个月的患者疾病进展风险下降52%[HR=0.48，95%CI（0.27，0.87），P=0.016]（表 3）。

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  表格3 单因素和多因素Cox比例风险回归分析

  Table3.Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression analysis

  

2.6 不良事件

共发生48例治疗相关不良事件，不良事件总发生率为42.86%，≥3级不良事件发生率为11.61%，5.36%的患者因治疗相关不良事件暂时停药，无患者因治疗相关不良事件死亡（表4）。

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  表格4 治疗相关不良事件发生率（n，%）

  Table4.Incidence of treatment-related adverse events (n, %)

  

3 讨论

免疫治疗改变了晚期NSCLC的治疗模式，目前NCCN指南及CSCO指南均推荐PD-1单抗作为常见驱动基因阴性的晚期NSCLC的一线治疗方案 [14]。KEYNOTE-024研究显示，在PD-L1TPS≥ 50%的人群中，帕博利珠单抗对比化疗可以显著提高ORR，并延长PFS[15]。KEYNOTE-189研究显示，对驱动基因阴性NSCLC，一线给予帕博利珠单抗联合含铂双药化疗，可以显著延长PFS和OS，且无需要考虑PD-L1表达水平，总人群均可以从免疫治疗中获 益[16]。在ICIs联合化疗一线治疗晚期NSCLC的临床研究中，应用中国自主研发的PD-1抑制剂也获得了显著效果，中位PFS为6.4~11.0个月 [17]。在本研究中，一线治疗的中位PFS为7.3个月，ORR为49.1%，DCR为79.5%，与多项III期临床研究披露的数据类似[18-20]。

随着免疫治疗给驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗模式带来的转变，二线治疗方式仍然存在瓶颈，由于二线单纯化疗疗效有限，更多的后线治疗方式仍在探索。目前驱动基因阴性晚期NSCLC二线治疗没有确切标准，主流方案为剔除、保留、换用ICIs等[5]，国内专家共识建议化疗或联合抗血管生成药物[5]。免疫跨线与传统方案相比具有潜在长期疗效和毒性低的优势，但存在响应率有限和起效时间长等不足。本研究中，免疫跨线人群的二线治疗中位PFS为5.4个月，略长于单药免疫或单药化疗的二线治疗PFS数据，尤其在PFS-1＞10个月的人群中，免疫跨线PFS-2的获益更大。亚组分析显示，PD-L1高表达人群的PFS及OS获益更大，与KEYNOTE-010研究[6]和RATIONALE-303研究[21]的结果一致。

本研究中，PFS-1更长（＞10个月）的患者，可以通过免疫跨线治疗获得更长的PFS- 2。Xu等[22]发现PFS-1较长的患者更有可能在免疫跨线治疗中获益,与本研究结果一致。目前尚无关于PFS-1较长的患者在免疫跨线治疗生存获益上的更深入研究，但一项新辅助免疫联合化疗治疗NSCLC的研究发现，新辅助治疗促进了细胞毒性 T 细胞和 CD16⁺自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）的扩增和激活，减少了免疫抑制性调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs），激活记忆CD8+T细胞为效应表型，组织驻留巨噬细胞扩增；肿瘤微环境转录组发生变化，与治疗反应相关[23]。而肿瘤相关的巨噬细胞可能从促进肿瘤生长的M2型向具有抗肿瘤作用的M1型转化，从而抑制肿瘤的发展[24]。同时，细胞外基质的成分可能更有利于限制肿瘤细胞的侵袭和转移，减少肿瘤细胞逃避免疫监视的机会[25]，可能存在更多活化的CD8+T 细胞浸润到肿瘤组织中，这些细胞能够特异性地识别和杀伤肿瘤细胞[26]。此外，NK细胞的数量和活性可能也保持在较高水平，Tregs的数量可能相对较少，持续发挥抗肿瘤作用的同时减少了对免疫反应的抑制[27-28]。

本研究结果显示，BMI＞25 kg/m²的患者可能在免疫跨线治疗中有更好的生存获益，与既往研究结果一致[29-32]。在免疫跨线治疗晚期NSCLC的患者中，超重或者肥胖作为一个积极的预后因素，可能与该类患者分泌更多的瘦素和高突变肿瘤负荷有关[33-36]。临床前研究表明，荷瘤小鼠的T细胞耗竭部分受瘦素信号传导的控制，上调了PD-1表达水平，使肿瘤对ICIs的治疗反应更灵敏。瘦素诱导的JAK/STAT通路的激活也可能导致干扰素-γ对肿瘤细胞的PD-L1上调[37]。超重或肥胖的患者因为慢性炎症有较高的肿瘤突变负荷通常意味着肿瘤细胞具有更多的异常蛋白质，这些新抗原可以被免疫系统识别为外来物质，从而激发更强的免疫反应[38]。

对于晚期NSCLC患者，放疗主要作为姑息治疗手段，目的在于增加局控，延缓疾病进展。近年已有多项研究显示，晚期NSCLC患者的局部巩固治疗对预后有一定的帮助。PEMBRO-RT研究评估了单病灶SBRT联合ICIs治疗对Ⅳ期NSCLC患者的影响，结果提示对比ICIs治疗组，联合放疗组的ORR明显提高（36% vs. 18%，P=0.07），中位PFS（6.6个月 vs. 1.9个月，P=0.19）和中位OS（15.9个月 vs. 7.6个月，P=0.16）也有所提高 [39]。COSINR研究进一步探索了多病灶SBRT联合免疫治疗一线治疗晚期NSCLC的效果，结果显示放疗联合免疫治疗的患者ORR为54.2%，中位PFS为5.7个月，中位OS为34个月，亚组分析提示在PD-L1≥1%的患者中，中位PFS和ORR均更有优势，同时表现出良好的治疗耐受性[40]。然而目前在Ⅳ期NSCLC患者中，放疗的最佳剂量、分割方式及放疗靶区范围仍无明确的规范。CSCO诊疗指南建议根据转移灶的部位、数量、大小及全身病灶控制情况等因素，进行个体化治疗方案设计。

本研究存在一定的局限性。第一，本研究为单中心的回顾性研究，可能因回忆偏倚和选择偏倚而影响结果的可靠性；第二，免疫跨线治疗的晚期NSCLC患者有限，纳入研究的样本例数少，可能导致研究的结果出现偏差；第三，本研究中晚期NSCLC患者未使用统一的ICIs可能干扰研究结果；第四，本研究只有部分患者检测过PD-L1表达水平，无法准确预测患者接受ICIs治疗产生的临床获益。未来有必要开展大样本多中心的研究，以验证本研究结 果。

综上所述，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，一线ICIs联合含铂双药化疗进展后，与标准的二线化疗相比，二线化疗继续联合PD-1单抗的临床获益并不明显，但PFS-1＞10个月的患者可能获得更好的预后。

伦理声明：本研究已获得武汉大学中南医院伦理委员会批准（批号：临研伦[2022032K]）

作者贡献：研究构思、研究设计、论文撰写：王远坤；数据采集与分析、论文修订：路佳豪；资金支持、论文修改与审阅：谢丛华、胡静

数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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