全球疾病负担研究结果显示,1990至2021年,脑卒中患病率及病死率持续上升,是全球非传染性疾病中第二大常见致死原因,严重危害居民健康[1]。由于脑卒中后血流动力学改变、炎症反应、激素水平变化以及治疗相关因素等多种原因,可能导致患者发生急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)[2-3]。AKI是以肾功能在短时间内快速下降为特征的临床综合征,是脑卒中患者常见并发症之一,发病率约为12%~43.6%,可造成患者住院时间延长、死亡率及个体依赖性增加等[4-6]。医护人员若能及早识别存在AKI风险的脑卒中患者并在肾损害加重之前给予有效个体化干预,可改善其不良健康结局。基于此,国内外开发了多种脑卒中后AKI风险预测模型,但各项研究内容及质量参差不齐。既往研究多通过系统评价对脑卒中患者AKI发生率、危险因素和预后进行分析 [7-10],针对脑卒中后AKI风险预测模型的基本特征、预测性能以及方法学质量等缺乏全面的比较。据此,本研究旨在对现有的脑卒中患者AKI风险预测模型进行系统评价,以期为预测模型的开发、优化及应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准:①研究对象为经影像学检查确诊为脑卒中的患者且年龄≥18岁;②研究内容为构建脑卒中后AKI发生风险的预测模型;③研究类型为横断面研究、队列研究、病例-对照研究;④结局指标为AKI,并明确指出AKI的诊断标准;⑤中、英文研究。排除标准:①无法获取全文或研究数据不完整;②仅分析AKI的预测因子,未构建模型;③仅对既往开发的模型进行验证,而未构建新模型;④综述、会议论文、个案报告、动物实验等;⑤重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中国知网、万方、维普网、中国生物医学文献数据库中关于脑卒中后AKI风险预测模型的研究,检索时限为建库至2024年12月23日。采用主题词和自由词相结合的方式,同时追溯纳入文献的参考文献,以补充符合标准的文献。中文检索词为“脑卒中、脑出血、脑梗死、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、急性肾损伤、急性肾功能不全、急性肾功能衰竭、预测、风险评分、风险因素”等;英文检索词为stroke、intracerebral hemorrhage、ischemic stroke、cerebrovascular accident、acute kidney injury、acute renal injury、acute renal insufficiencies、risk assessment、risk prediction、risk score、predict*等。以 PubMed为例,检索策略见框1。
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框图1 PubMed检索策略
Box1.Search strategy in PubMed
1.3 文献筛选与资料提取
根据纳入与排除标准,由2名研究者独立筛选文献、提取数据并核实。如双方意见出现分歧,则交由第3名研究者协助判断。应用NoteExpress软件剔除重复文献,并手动删除重复题录。阅读文献题目和摘要部分进行初筛,排除明显不相关的文献。阅读全文进行复筛,确定最终纳入的文献。基于预测模型研究系统评价的关键评估和数据提取清单(Critical Appraisal and Data Extraction for Systematic Reviews of Prediction Modelling Studies,CHARMS)[11],制订电子表格用于数据收集。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
本研究采用Wolf等[12-13]开发的临床预测模型偏倚风险和适用性评估工具(Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool,PROBAST)评价纳入文献的质量。第一部分偏倚风险评价包括研究对象、预测因子、结果和统计分析四个评估领域,共计20个标志性问题,对每个问题进行判断,评价结果为“是”“可能是”“否”“可能否”“未提及”;第二部分适用性风险评价,包括研究对象、预测因子、结果三个评价领域,评价标准为“低适用性风险”“高适用性风险”“不清楚”。由2名研究者对纳入模型进行偏倚风险和适用性评价并交叉核对,若出现意见分歧,则将结果提交给第3名研究者决定。
1.5 统计学分析
对纳入预测模型的构建情况、验证和性能、偏倚风险与适用性评价结果进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初步检索数据库并追溯纳入文献的参考文献共获得文献2 973篇,经逐层筛选后,最终共纳入15篇[14-28],文献筛选流程见图1。
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图1 文献筛选流程图
Figure1.Literature screening flow chart
注:*检索的数据库及检出文献数具体为PubMed(n=660)、Web of Science(n=795)、Cochrane Library(n=206)、Embase(n=779)、中国知网(n=137)、万方(n=244)、维普(n=90)、中国生物医学文献数据库(n=60)。
2.2 纳入文献基本特征
共纳入15项研究[14-28],其中1项研究[14]来自韩国,14项研究[15-28]来自中国;研究类型多为回顾性研究,其中6项为注册数据研究 [16- 18, 22, 24, 25];开发队列样本量为100~5 901例,AKI发生率为10.5%~64.1%,验证队列样本量为97~3748例,AKI发生率为6.8%~64.7%;AKI诊断标准有两种,13项研究[15-18, 20-28]参照2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)AKI临床实践指南,2项研究[14, 19]采用急性肾损伤网络(Acute Kidney Injury Network,AKIN)标准。纳入文献的基本特征见表1。
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表格1 纳入文献的基本特征
Table1.Table l. Basic characteristics of included literature
2.3 纳入模型的构建情况
15项研究[14-28]共构建了33个预测模型,约73.3%的研究[14-15, 17-21, 23-24, 26-27]仅采用Logistic回归构建,3项研究[16, 22, 28]采用机器学习方法,1项研究[25]采用Lasso回归构建。变量处理和选择方面,3项研究[15, 19-20]将连续变量转化为分类变量,6项研究[14-15, 17-18, 23, 25]基于单因素分析法筛选预测因子(选择P<0.05的变量)。缺失数据处理方法方面,3项研究[14, 18, 25]未报告缺失数据处理方法,5项研究[17, 19, 22, 26-27]将缺失数据直接剔除。14项研究[14- 15, 17-28]以列线图、风险评分量表及回归方程等方式展示预测模型。最终预测因子数量为3~12个,常见的预测因子包括年龄、高血压、血清肌酐、血尿素氮、使用利尿剂等,纳入模型的构建情况见表2。
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表格2 脑卒中后AKI风险预测模型的构建情况
Table2.Construction of post-stroke AKI risk prediction model
注:-.未报告;LR.Logistic回归;XGBoost.极端梯度增强;AdaBoost.自适应提升;RF.随机森林;MLP.多层感知机;LightGBM.轻量梯度提升机;SVM.支持向量机;GNB.高斯朴素贝叶斯;KNN.K-近邻算法;WLR.白细胞与淋巴细胞比值;WHR.白细胞与血红蛋白比值;NLR.中性粒细胞与淋巴细胞比值;RDW.红细胞分布宽度;OASIS.牛津急性疾病严重程度量表;GCS.格拉斯哥昏迷量表;NIHSS.美国国立卫生研究院卒中量表;ASA.美国麻醉医师协会;A.青年组,B.中老年组。
2.4 预测模型的验证和性能
模型验证方面,仅1项研究[14]未进行模型验证,11项研究[16, 18-22, 24-28]经过内部验证,7项研究[15-17, 21, 23, 26, 28]经过外部验证,4项研究[16, 21, 26, 28]采用内、外部验证结合的方式评价模型性能。26个模型报告了受试者工作特征曲线的曲线下面积(AUC),其范围在0.428~1.000之间。经验证,25个模型表现出良好的区分度(AUC≥0.7)。13个模型(39.4%)采用校准曲线和(或)Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价模型校准度。纳入模型的验证和性能情况见表3。
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表格3 脑卒中后AKI风险预测模型的验证和性能
Table3.Validation and performance of AKI risk prediction model post-stroke
注:-.未报告;IV.内部验证;EV.外部验证;H-L.Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验;AUC.曲线下面积;C-index.一致性指数;A.青年组,B.中老年组。
2.5 偏倚风险与适用性评价
2.5.1 偏倚风险评价
纳入的15项研究[14-28]均呈现高偏倚风险。研究对象领域,11项研究[14, 16, 19-24, 26-28]被评为高偏倚风险,主要原因是采用回顾性研究设计,可能存在信息收集不全和选择偏差等问题;且3项研究 [16, 22, 24]未排除既往有肾衰竭或慢性肾脏病病史的患者,可能高估模型的预测性能。预测因子领域,3项研究[16-17, 21]被评为高偏倚风险,因研究数据来源于多中心,其采集和评估方式可能存在差异;6 项研究[15, 18, 23-25, 27]偏倚风险不清楚,因预测因子中包含量表评分但未说明评估标准及过程。结果领域,6项研究[16, 18, 21-23, 25]将血清肌酐作为预测因子,而血清肌酐是AKI诊断标准的一部分,导致预测因子和结局之间的关联可能被高估;1项研究 [19]预测脑卒中后3个月内AKI发生情况,预测因子评估和结果确定时间间隔过长,评为高偏倚风险。统计分析领域,所有研究[14-28]均被评为高偏倚风险,主要原因为样本量不足、缺失数据处理不当、基于单因素分析筛选预测因子、未充分评估模型区分度和校准度、未考虑模型拟合情况等,详见表4。
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表格4 纳入研究的偏倚风险和适用性评价
Table4.Risk of bias and applicability evaluation of included literature
注:+.低偏倚风险/适用性高;-.高偏倚风险/适用性低;?.偏倚风险或适用性不清楚。
2.5.2 适用性评价
4项研究[14, 17, 19, 27]适用性一般。研究对象领域,3项研究[14, 19, 27]被评为高适用性风险,具体为1项研究[14]仅纳入ICH后输注甘露醇的患者;1项研究[19]仅针对首次发生脑梗死且接受静脉溶栓的患者;1项研究[27]仅纳入脑出血行外科手术后的患者。预测因子领域,Liu等[17]研究基于白细胞相关生物标志物预测AKI发生风险,适用性风险较高。其余11项研究[15-16, 18, 20-26, 28]呈现较好的总体适用性,详见表4。
3 讨论
本研究全面整合和分析了脑卒中后AKI风险预测模型,纳入15项研究[14-28]共计33个模型。AUC范围在0.428~1.000之间,经验证25个模型AUC值≥0.7,占80.6%(25/31),总体来说模型区分度良好。12项研究[15-16, 18-21, 23-28]报告了校准度并表明模型预测结果与实际结果一致性较好。但所有研究[14-28]整体偏倚风险评价结果为高偏倚,存在明显局限性。纳入的研究大部分为回顾性研究,此设计可能由于数据缺失、实施盲法困难、无法确保采用统一AKI定义和评估方法测定预测因子等原因,产生较高偏倚风险。统计分析方面,部分研究[14-15, 18-19, 26-27]自变量事件数 <20,影响模型的泛化能力及预测的准确性。5项研究[17, 19, 22, 26-27]将缺失数据直接剔除,建议采用填充或多重插补法等方式规范处理缺失数据。6项研究[14-15, 17-18, 23, 25]基于单因素分析筛选预测因子,未能考虑多个变量之间的交互作用,可通过Meta分析方法并结合临床实际纳入变量。4项研究[15, 23, 25, 27]仅使用H-L检验评估校准度,8项研究[16, 18-21, 24, 26, 28]采用校准曲线伴或不伴H-L检验评估模型预测值与实际观测值之间的差异,相比之下,校准曲线是更为直观、全面和准确的评估方法,推荐使用。模型的验证方法有待完善,仅7项研究[15-17, 21, 23, 26, 28]进行了外部验证,如Zhang等[16]使用本地医院数据对模型进行外部验证,结果显示虽然训练集和验证集数据库差异较大,但预测模型仍表现出较好的效果,表明该预测模型具有广泛适用性。目前大部分研究开展的地区为中国,对我国脑卒中患者有较高的适用性,但多为单中心研究,缺乏外部数据对模型性能进行验证,导致临床推广价值较低。未来应严格参照PROBAST和个体预后或诊断多因素预测模型透明报告规范(Transparent Reporting of a Multivariate Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis,TRIPOD)[29]不断完善研究设计,开发本土化、预测性能良好的模型。
预测因子方面,纳入的预测因子越多,在构建模型过程中越容易出现过拟合,当预测模型中存在一些不易获得的预测因子时,会限制模型的泛化[30-31]。本研究纳入的15项研究[14-28]的预测因子数量为3~12个,大多数预测因子可以客观测量,并且易于收集。主要包括患者人口学资料、疾病相关因素、实验室检查指标、用药史、既往疾病史五大方面,其中年龄、高血压、血清肌酐、血尿素氮、使用利尿剂是最常见的预测因子。多项研究指出,随着年龄的增长,肾脏发生退行性病变,多种血管活性物质分泌不足,肾脏自我调节机制紊乱,使老年患者具有更高的AKI发生风险[32-33]。高血压是老年人常见的慢性疾病之一,脑卒中发病后多会出现血压急剧升高,导致肾小球毛细血管高灌注,代偿能力下降,引起进行性肾功能损害[34]。血清肌酐和血尿素氮是目前临床上应用广泛的肾损伤标志物,但对AKI的预测具有时间滞后性且易受多种因素影响[35]。为解决上述局限,AKI 的新型生物标志物被不断报道和提出。研究发现,肾损伤分子1、白细胞介素18、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、人肝型脂肪酸结合蛋白等新型生物标志物对AKI具有重要预测作用[36-37]。本研究建议在关注上述指标的同时要考虑其易获性,以便早期识别患者AKI发生风险。此外,呋塞米等利尿剂的使用也可能导致脑卒中后肾功能障碍的发生,在经肾脏代谢过程中可直接作用于肾脏使肾血管收缩[38],加重肾缺血。临床医务人员应谨慎使用利尿剂,严密监测患者肾功能,防止AKI的发生。
国内外关于脑卒中后AKI发生风险的预测模型研究起步较晚,近年来有快速发展趋势。未来在研究设计方面,应采用前瞻性研究设计构建风险预测模型。前瞻性研究不仅可减少回忆偏差,保证数据的时间序列清晰,还能更好地控制混杂因素,增强预测模型在实际应用中的有效性和可泛化性。在建模方式选择上,本文纳入的研究大多采用单一方法建模,除4项研究[16, 22, 25, 28]外,其余研究仅采用Logistic回归建模。目前国内外研究者已将机器学习和深度学习广泛应用于疾病风险预测模型的构建和验证。与传统的数学模型相比,人工智能算法具有更高的灵敏度、特异度和预测性能[39]。有研究发现,利用深度学习模型分析患者基线和动态实时数据,比静态模型产生了更好的预测结果[40]。建议今后利用人工智能算法构建脑卒中后AKI预测模型,提高预测能力。在模型呈现方式上,研究者需了解医护人员的可接受度和工作量,考虑在临床实践中模型使用的可行性和实用性,同时应鼓励医护人员对模型应用的局限性提出意见并加以改进,以提升模型的实际应用价值。
本研究也存在一定局限性,包括:①仅纳入中、英文文献,可能存在发表偏倚;②所有文献均为高偏倚风险,研究结果应谨慎对待;③由于适用对象、建模方法等方面存在一定异质性,仅使用描述性分析方法评价模型。
综上,本研究共纳入15项研究,涉及33个预测模型。大部分脑卒中后AKI风险预测模型预测性能较好,但建模方法学质量普遍较差,整体偏倚风险高,不建议将其直接应用于临床实践。未来应遵循PROBAST标准和TRIPOD报告规范进行多中心、大样本验证研究,增强模型的临床适用性。考虑利用人工智能等新兴技术,开发预测性能好、准确率高、易操作的模型,为临床应用提供理论依据。
伦理声明:不适用
作者贡献:文献筛选:杨莉、秦琴;数据提取:秦琴、刘菡萏;偏倚风险与适用性评价:刘菡萏、李惠明;论文撰写:杨莉;论文审定、经费支持:魏雪梅、崔丽君
数据获取:本研究中使用和(或)分析的所有数据均包含在本文中
利益冲突声明:无
致谢:不适用
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