肝纤维化是由多种病因（如病毒性肝炎和代谢功能障碍相关的脂肪肝病等）引起的肝损伤后机体整体参与的修复反应。其主要表现为肝脏内细胞外基质的过度增生与沉积，从而导致肝脏组织结构异常改变，进而引发肝硬化和肝衰竭，严重损害肝脏正常生理功能。活化的肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）是形成肝纤维化的主要细胞类型。在肝纤维化过程中，免疫细胞（如Th17、Th1/Th2细胞、Tregs等）在调节HSC活化中起重要作用，并通过细胞因子（如IL-17、IL-10和TGF-β）调节参与HSC活化影响肝纤维化。本文主要介绍T淋巴细胞对HSC活化的调控以及在纤维化中的影响，以拓展调节肝纤维化的潜在治疗方法。

目前，慢性肝病的发生率和死亡率正在不断增长，主要与脂肪肝病和病毒性肝炎等代谢功能障碍相关疾病的增加有关[1]。慢性肝病引起的肝损伤促进肝纤维化的形成，肝纤维化可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌[2]。肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）活化被认为是肝纤维化过程中的关键因素。肝脏在正常生理状态下，HSC表达静止表型，保持稳定，处于非增殖状态；当肝脏被各种因素刺激发生损伤时，炎性反应、氧化应激、自噬等相关机制参与HSC激活，HSC的细胞表型发生改变，转化为肌成纤维细胞，产生增殖、收缩、炎症和趋化作用。肌成纤维细胞是胶原蛋白的主要生产者，因此是形成肝纤维化过程中的关键一步。肝内微环境发生改变时，肝细胞、免疫细胞等分泌包括转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等在内的细胞因子进一步增强细胞外基质合成，促进肝纤维化进展。肝脏中的免疫微环境由免疫细胞、细胞因子和趋化因子等构成，发挥着免疫调节作用。在免疫微环境中，各种细胞与因子之间相互制约、相互作用，共同影响肝纤维化的发生发展。而T淋巴细胞作为免疫系统中的主要焦点，已被证明可通过分泌细胞因子和直接的细胞-细胞相互作用来调节HSC的活化和凋亡[3]。本文综述肝纤维化中T细胞在调节HSC活化上的研究进展，旨在为寻找新的抗肝纤维化治疗方案提供参考。

1 CD8⁺T细胞在肝纤维化中的作用

肝脏作为免疫器官，通过协调驻留免疫细胞之间的关系在非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的发生和发展过程中发挥重要作用。先天性和适应性免疫细胞不同亚群（如单核细胞、中性粒细胞和T细胞）的浸润是肝损伤进展的基础。T细胞是NASH的主要浸润性炎性细胞，CD8⁺ T细胞浸润与疾病严重程度相关。在四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠肝纤维化模型中加入CD8⁺ T细胞会诱导HSC增殖并伴随丙氨酸转氨酶升高，而加入CD4⁺ T细胞对肝纤维化无影响，提示CD8⁺ T细胞与肝纤维化的发生发展可能有密切联系[4]。

CD8⁺ T细胞主要产生细胞毒性分子如干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和穿孔素，在清除病毒感染细胞和具有强细胞毒活性的癌细胞中扮演关键角色[5]。穿孔素可参与肝脏炎症的调节，具有抗感染和控制肿瘤的作用[6]。在甲硫氨酸-胆碱缺乏饲料（methionine-choline deficient diet，MCD）喂养的NASH小鼠模型中，穿孔素不仅能诱导M1单核细胞和巨噬细胞产生细胞毒性反应，也能诱导CD8⁺T细胞凋亡，从而抑制CD8⁺T细胞介导的肝脏炎症 [7]。因此，穿孔素在调节肝脏炎症过程中发挥保护作用，限制了NASH的进展。同样源于CD8⁺ T细胞中的CD8⁺组织驻留记忆性T细胞（CD8⁺  TRM细胞）也表现出抗纤维化作用[8]，其在NASH肝脏中含量丰富，在NASH消退模型中以CCR5依赖性方式吸引HSC，并通过Fas/FasL途径介导活化HSC凋亡，从而抑制纤维化的发展。然而，在喂食高脂肪、高碳水化合物的NASH小鼠模型中 [9]，CD8⁺ T细胞和自然杀伤T细胞耗竭小鼠可降低肝脏中的巨噬细胞浸润及α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表达，从而抑制HSC活化并改善肝纤维化。TNF-α对HSC主要生物功能是启动活化和抗凋亡，当肝组织受到各种损伤刺激后，TNF-α激活HSC分泌多种细胞因子，加速肝纤维化的发生发展[10]。以上结果表明，CD8⁺T细胞在肝纤维化中的作用较为复杂，可能取决于调控CD8⁺T细胞中不同信号来源，具体机制尚需要进一步研究。

2 CD4⁺T细胞在肝纤维化中的作用

CD4⁺T细胞作为免疫应答的主要调节者，在控制和清除感染方面发挥重要作用。根据不同的细胞因子谱，CD4⁺T细胞可分为多个不同亚群，包括调节性T细胞（regulatory T cell，Tregs）和辅助性T细胞（Th1、Th2、Th17、Th22）。不同的亚群对肝纤维化进程产生不同的影响。

2.1 调节性T细胞

大多数Tregs细胞来源于胸腺，主要通过FOXP3表达从CD4⁺T细胞中分化[11]。原发性胆汁性肝硬化是典型的自身免疫性疾病，其特征为肝内小胆管破坏、门静脉炎症和肝硬化，通过诱导细胞与CD4⁺ CD25+ Tregs的共转移可预防疾病。Treg细胞分泌IL-10、TGF-β，直接抑制CD4⁺T和CD8⁺T细胞的增殖和效应功能，从而在调节肝脏免疫耐受和维持免疫稳态中发挥关键作用。因此，Tregs可以抑制炎症和自身免疫性疾病的发生发展。Lan等[12]研究显示，与健康对照组相比，原发性胆汁性肝硬化患者外周血中的Tregs数量相对减少。Tregs缺陷导致自体免疫性疾病的发生，会加剧胆管损伤和肝细胞坏死。Th17/Treg细胞的平衡与免疫应答相关，Th17通过分泌促炎因子（IL-17、IL-22和IL-23）大量募集中性粒细胞以促进肝脏炎症和自身免疫的发展，相反Treg细胞产生抗炎因子（IL-10和TGF-β）抑制多种免疫细胞的活性，促进免疫稳态[13]。可以确定的是，HSC可以作为调节性旁观者发挥作用，以视黄酸依赖方式诱导Tregs的生成和抑制Th17分化，可能在驱动肝脏诱导的耐受机制中起到关键作用 [14]。表明在肝纤维化的发生过程中，活化的HSC可调节CD4⁺T细胞的增殖和分化从而诱导肝脏的耐受性。HSC在调节Th17/Tregs细胞的平衡中也发挥关键作用。研究表明，在CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型中，与对照组相比，模型组中Th17细胞频率增加，而Treg细胞频率减少，表明肝脏中的Th17/Treg细胞平衡向Th17细胞偏移，促进了纤维化的发展；此外，Th17细胞可促进α-SMA的表达，而Treg细胞则以剂量依赖性方式抑制α-SMA的表达。HSC转分化为α-SMA阳性的肌成纤维细胞，是肝纤维化过程中的关键环节[15]。因此，Th17/Treg失衡在肝纤维化的发病机制及肝内免疫调节过程中可能发挥作用。

2.2 辅助性T细胞

2.2.1 Th1细胞

CD4⁺T细胞亚群可分为Th1细胞和Th2细胞，Th1细胞因子可抑制纤维化，而Th2细胞因子可促进纤维化[16]。在IFN-γ和IL-12的诱导下，CD4⁺T细胞分化Th1细胞。Th1细胞通过表达转录因子T-bet，产生促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α和IL-12。其中关键因子IFN-γ和IL-2是通过激活信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）STAT4和STAT1产生。然而，促炎细胞的产生并不完全导致促纤维化。IFN-γ作为典型的Th1型细胞因子，可通过抑制HSC的增殖、胶原的合成，同时增强自然杀伤细胞清除激活的HSC活性，发挥抗纤维化作用。CCl4诱导的肝损伤小鼠模型发现IFN-γ缺陷小鼠对肝纤维化有促进作用[17]，因此认为IFN-γ的产生可拮抗肝纤维化的发展。在IFN-γ诱导的慢性肝损伤小鼠模型中，与对照组相比，胆碱缺乏/乙硫氨酸补充（CDE）饲料喂养小鼠通过增强肝祖细胞应答，刺激肝脏胶原蛋白含量和HSC活化增加，导致肝脏广泛损伤和炎症，表现促纤维化作用 [18]。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）定义为在没有大量酒精摄入的情况下肝脏脂肪累积超过其重量的5%，可细分为非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和NASH，5%~ 20%的病例从NAFL进展为NASH。Th1细胞在NASH的免疫生成中起着重要作用，可能通过诱导中性粒细胞吸引趋化因子（CXCL1、CXCL2、CXCL8）引起组织炎症和白细胞募集。在NASH模型中，与健康对照相比，NAFL和NASH患者外周血中产生IFN-γ的数量增加[19]。在甲硫氨酸和胆碱缺乏型高脂（MCDHF）饮食诱导的脂肪性肝炎模型中，与野生型小鼠相比，IFN-γ缺陷小鼠抑制了HSC活化，并且α-SMA、I型胶原、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1和基质金属蛋白酶-2的表达水平降低[20]。同时，在IFN-γ缺乏小鼠中肝脏炎症细胞浸润和Kupffer/巨噬细胞激活明显减少，表明IFN-γ可增强炎症反应和肝脏纤维化。综上所述，IFN-γ在特定模型中具有促纤维化的作用。

2.2.2 Th2细胞

Th2的免疫应答主要针对清除细胞外寄生虫、细菌和过敏原，其特征在于Th2细胞亚群产生细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13。IL-4通常被视为Th2的关键诱导剂，通过诱导CD4⁺T细胞产生并分化Th2细胞。Th2细胞以转录因子GATA3为特征，通过激活STAT5和STAT6产生IL-4、IL-5和IL-13,以及抗炎细胞因子IL-10，发挥Th2功能[21]。Th2型细胞分泌的IL-13可刺激 HSC的增殖及胶原的合成 ,并通过TGF-β依赖性机制促进肌成纤维细胞的活化和纤维化的发展[22]。McKenzie等[23]使用曼氏血吸虫感染细胞因子缺陷小鼠，发现抑制IL-13可以产生正常的Th2反应，同时减少肝纤维化和降低死亡率，改善预后。这也许表明采用IL-13进行免疫调节性治疗，可能对血吸虫性肝纤维化具有一定的干预效果，可以减少胶原的沉积，抑制HSC活化，防止疾病向晚期进展，证实IL-13在减少肝纤维化治疗中的关键作用[24]。

NASH的发病机制涉及"两次打击"模型，第一次打击是代谢功能障碍相关的脂肪肝病，第二次打击是炎症推动向纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌的发展。NASH的基本特征为免疫细胞的募集增加以及肝脂肪变性，HSC活化及其转化为肌成纤维细胞是导致肝脂肪变性进展为肝纤维化的关键。肝中的IL-33位于肝窦、内皮细胞和HSC中。证据表明，IL-33作为2型免疫应答的诱导剂，在治疗NASH小鼠时上调Th2细胞因子的表达（IL-4、IL-5和IL-13），减少Th 1细胞因子IFN-γ的产生，激活Th2细胞和肥大细胞[25]，反映IL-33诱导血清中Th2细胞因子的蓄积，上调IL-4、IL-5和IL-13的表达，下调IFN的表达，诱导肝脏中的免疫学特征由Th1转换到Th2。以MCD喂养的小鼠作为NASH动物模型 [26]，与对照小鼠相比，喂食高脂饮食（HFD）或MCD的小鼠血清中IL-33水平上调，抗炎性Th2反应的调节因子GATA3显著下调，在MCD诱导的NASH中发现小鼠细胞外基质积累增加，加速了纤维化进程[27]。给小鼠注射IL-33发现胶原蛋白明显积累，促进HSC活化并增加纤维化相关基因(如Col1A1、TGF-β1和α-SMA)的mRNA表达，IL-33也通过依赖其受体ST2的方式加重了肝纤维化[27]。综上，Th2通过IL-33、IL-13调节HSC的活性，靶向IL-13或IL-33信号或为治疗肝纤维化的新策略。

Th1分泌大量促炎细胞因子IFN-γ，在抗肿瘤和抗病毒免疫中发挥重要作用。但由于Th2细胞可促进成纤维细胞合成胶原，抑制Th1介导的细胞免疫反应，从而改变Th1相关的IFN-γ表达水平，因此认为偏向Th2细胞的Th1/Th2比值不利于清除病毒感染和炎症。Th1/Th2比值的平衡可能在肝纤维化中扮演重要角色。

2.2.3 Th17细胞

Th17细胞是CD4⁺T辅助细胞的亚群，由于分泌IL-17A细胞因子而被称为Th17，在肝病的发病机制中起着重要作用。IL-17受体，可来源于HSC、胆管上皮细胞、肝细胞、Kuppfer细胞、胆管上皮细胞和肝窦内皮细胞[28]。Th17是一种促炎细胞，其特征为分泌促炎因子IL-17、IL-22、IL-23，通过激活HSC或诱导活化的HSC衰老来调节纤维化的发生或消亡[29]。通过产生IL-17激活STAT3信号通路，刺激HSC产生I型胶原，加速肝纤维化的形成[30]。Lemmers等[31]研究显示，与健康人群相比，酒精性肝硬化患者的外周血单个核细胞和血浆水平IL-17表达水平升高。酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是西方国家肝硬化最常见的原因，以过量饮酒为主要病因。ALD的特征是具有IL-17分泌表型的淋巴细胞和中性粒细胞的大量肝脏浸润，HSC是参与ALD发病机制的主要细胞之一，ALD中表达IL-17受体，并通过分泌IL-8和GRO-α来促进中性粒细胞募集，增强氧化应激和肝损伤。IL-17A作为一种促纤维化的细胞因子[32]，在CCl4诱导的急性肝损伤小鼠模型中，与C57BL/6小鼠相比，IL- 17RA缺陷小鼠可以保护其免受CCl4诱导的肝损伤和炎症诱导的损伤，表明IL- 17A在CCl4诱导的急性肝损伤和炎症的发生中发挥重要作用。既往研究表明，TGF-β是纤维化过程的关键因子，通过Smad2和Smad3依赖机制激活HSC，增强胶原和基质沉积[33]。在CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型中，TGF-β的作用下调使IL- 17RA缺陷小鼠肝脏免受CCl4诱导的纤维化。IL-17A以依赖性方式在体外独立激活HSC并通过ERK1/2和p38途径产生胶原，IL- 17A可能发挥促纤维化作用。总之，在CCl4诱导的肝纤维化模型中，IL-17可能被认为是一种重要的促纤维化细胞因子，因其具有肝脏损伤作用和诱导HSC活化的能力。这些结果表明IL-17通过对肝细胞损伤或加重肝纤维化和慢性肝脏炎症而发挥病理作用。

2.2.4 Th22细胞

Th22细胞的主要功能是参与黏膜防御、组织修复和伤口愈合。细胞因子IL-22由Th22分泌，其受体主要来源于HSC等组织细胞表面。IL-22已被证明在各种肝损伤模型中对肝脏起保护作用 [34]。NAFLD进展为NASH与多种因素相关，如氧化应激、促炎细胞因子产生、脂肪酸生成、线粒体功能障碍和直接肝细胞毒性。Th22分泌IL-22通过诱导促炎趋化因子和白细胞募集来促进组织炎症，可在与NASH相关的无菌炎症反应中发挥作用。在MCD饮食的小鼠中 [35]，Th22细胞在NASH发展过程中呈现双相变化，在NASH发展初期和NASH向纤维化转变时期，Th22细胞水平都有所升高。IL-22可以通过PI3K/Akt依赖性方式抑制肝细胞损伤，减少肝脏脂肪含量，从而产生保护作用。IL-22有可能通过减少炎性细胞对肝脏的浸润，进而抑制HSC活性，减少细胞外基质合成，从而达到抗肝纤维化的作用。Kong等[36]研究表明，使用CCl4诱导的IL-22TG肝纤维化小鼠模型中，与WT小鼠相比，IL-22TG小鼠能更好地抑制肝纤维化的进程。过表达IL-22通过激活STAT3/SOCS3信号通路诱导小鼠中的HSC衰老，并降低了α-SMA的表达。并且HSC中IL-10R2和IL-22R1呈现高表达特征，该发现证实除了肝细胞外，HSCs也是IL-22的靶细胞。此外，Th22细胞也被认为是一种具有促进肝纤维化作用的细胞因子。乙型病毒性肝炎（viral hepatitis B，HBV）感染的发病机制与免疫反应密切相关。IL-22具有免疫调节和保护作用，在HBV的免疫应答中可能具有多种功能，这些功能可能在肝脏识别HBV抗原后的肝内炎症反应中占主导地位。HBV转基因小鼠模型研究显示，阻断IL-22可减轻肝脏炎症和纤维化进展，IL-22通过在HBV感染患者和小鼠中募集肝Th17细胞，在加剧慢性肝脏炎症和纤维化方面起病理作用[37]。在某些情况下，IL-22可能通过激活HSC加速炎症细胞进入肝脏，从而增加T细胞诱导的肝细胞损伤。在一项临床试验中，在慢性乙型和丙型肝炎感染患者的肝脏中观察到IL-22的表达上调[38]。IL-22在病毒性肝炎中的功能可能取决于肝脏内特定的微环境和慢性乙型肝炎感染的阶段[39]。总体而言，IL-22对纤维化进程有着双向调节的作用。

3 结语

肝纤维化的发生发展中，肝脏中的免疫细胞可以对HSC活化进行直接或间接的调控，从而参与肝纤维化。同时，活化的HSC也能够产生细胞因子和化学因子，对免疫细胞的活化、化学趋化性和黏附性产生影响。T细胞作为一种重要的免疫细胞，能够产生大量的介质，如氧化物、一氧化氮、细胞因子、烷类和蛋白酶等，这些介质对HSC的基因表达、增殖、收缩和活化起调节作用。T细胞的有效应答对遏制慢性HBV病毒复制起着关键作用，是当前研究的焦点。慢性乙型肝炎患者的维生素D状况可能影响T淋巴细胞亚群的平衡，并借此途径对肝组织纤维化的发展进行调控 [40]。因此，调节CD4⁺/CD8⁺比值可能成为未来治疗肝纤维化相关疾病的一种新的治疗方向。除此之外，中医药方面也为靶向T细胞治疗肝纤维化提供新手段[41]。例如黄辉等[4]通过扶正化瘀方的作用，使肝脏中的CD8⁺ T淋巴细胞被重新导向，转变为抑制HSC活化的作用，从而有效地减缓了纤维化的进程，甚至为纤维化的逆转提供了可能。活化后T细胞分泌TGF-β水平比静止细胞明显提高，TGF-β被认为是导致肝纤维化最强有力的细胞因子之一，姜黄素可通过抑制TGF-β受体的基因表达发挥抗纤维化作用。

T细胞中不同细胞亚群可对HSC活化产生抑制或促进作用来调控肝纤维化的发生发展，但其作用方式及效应在不同的疾病中有所差异。靶向调节T细胞与HSC之间的相互作用，可能对探索肝纤维化的机制以及开发新的治疗方法具有重要的意义,未来应深入了解T细胞在抗纤维化中的靶点作用,开发靶向T细胞的抗肝纤维化药物并结合新的检测技术（如单细胞RNA测序）来更好地评估患者的免疫状态,从而为免疫治疗的发展提供依据。

伦理声明：不适用

作者贡献：文献查阅：龚晓倩、魏业煌、王蓉蓉、刘旭东；论文撰写：龚晓倩；论文修订：魏业煌、王蓉蓉、刘旭东；基金支持：刘旭东

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利益冲突声明：无

致谢：不适用

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