儿童肺炎支原体肺炎是儿童常见的呼吸系统疾病，受群体免疫下降、大环内酯类抗生素耐药、延误诊疗、混合感染等多种因素影响，重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasmal pneumoniae pneumonia，SMPP）的发病率呈增长趋势，形势严峻。大部分SMPP患儿临床症状重，病程长，易合并肺实变、肺不张、塑形性支气管炎、肺坏死、肺外表现等严重并发症，遗留支气管扩张、闭塞性细支气管炎等慢性肺疾病，影响患儿生活质量。对于有可能发展为SMPP的患儿，需引起高度重视。通过临床表现、相关实验室检查、肺部影像学、支气管镜下改变等，可以早期识别大环内酯类耐药的SMPP，及时调整个体化治疗方案。尽早诊断并进行有效治疗，可减轻患儿痛苦，缩短病程，减少重症发生率。本文对儿童大环内酯类耐药的SMPP的早期识别及治疗方案进行综述。

肺炎支原体肺炎（Mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP）由肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染引起，为儿童社区获得性肺炎的常见疾病，好发于学龄期以上的儿童，但近年来，在3月龄以上的婴幼儿中发病亦不少见 [1]。近年执行的非药物干预（non-pharmaceutical interventions，NPIs）使MPP发病率在2020年降至最低 [2]。实施NPIs期间，儿童与微生物接触减少，缺乏免疫刺激，群体免疫下降；减少NPIs后，人群普遍易感，感染性疾病的发病率逐渐上升，2023年8月迎来MP流行高峰，流行特征较前有所不同，儿童感染MP后免疫炎症反应重，发展成重症肺炎支原体肺炎（severe MPP，SMPP）的概率增加[3]。大环内酯类抗生素为治疗MP感染的首选药物，然而，有研究表明，大环内酯类耐药使大环内酯类抗生素疗效降低，未能及时选择有效的治疗方案，可能导致病情进展或病程延长，发展为SMPP[4]。因此，早期识别大环内酯类抗生素耐药的MP感染，对于SMPP的预防和治疗具有重要意义。本文就儿童大环内酯类耐药的MPP研究现状进行综述，对耐药菌株感染及SMPP的早期识别及治疗方案提供参考。

1 大环内酯类耐药MPP的耐药机制

近年来，MP耐药率逐渐增高，我国住院儿童MP耐药率达90%以上，2023年秋冬季北京地区耐药率甚至接近100%[3]，欧美地区耐药率相对较低。MP有不同的基因分型，其中以P1-I型、MLVA4-5-7-2和ST3为主。研究发现，在亚洲国家，基因型与大环内酯类药物耐药性之间存在相关性，可根据当下流行的MP基因型预测其耐药性，然而在美洲和欧洲国家发现，基因型及耐药性不存在联系，故MP基因型与耐药性之间的相关性尚存在争议[5]。目前研究大环内酯类药物耐药机制最为明确的是MP核糖体23Sr RNA V区和II区的基因突变以及核糖体蛋白L4和L22基因突变，其次为核糖体甲基化修饰以及外排泵的形成。

1.1 MP核糖体23Sr RNA V区和II区的基因突变

MP感染的首选药物为大环内酯类抗菌药，其与MP核糖体大亚基的23Sr RNA结构域V区或II区的特定核酸结合，促进肽酰基tRNA和核糖体提前分离，从而抑制蛋白质合成达到抑菌作用。MP核糖体50S亚基23Sr RNA上的第2063、2064、2067及2617等特殊位点发生点突变，抑制与MP蛋白质生物合成和增殖，是导致大环内酯类耐药MP（macrolide-resistance MP，MRMP）的主要机制，其中A2063G位点突变多见，2 063、2064位点突变导致高水平耐药，2607及2617位点突变导致低水平耐药[5]。

1.2 核糖体蛋白L4和L22基因突变

体外研究发现，编码核糖体蛋白L4和L22基因突变为低水平耐药，但临床分离株少见，核糖体蛋白L4和L22对核糖体大亚基的组装起支架作用，维持核糖体结构的稳定性，L4及L22基因突变影响MP核糖体与大环内酯类药物结合部位，从而导致大环内酯类失效[6]。

1.3 核糖体甲基化修饰以及外排泵的形成

由erm基因介导编码的核糖体基化酶，可使核糖体的药物结合部位甲基化，表现为高水平耐药；MP耐药菌株中细菌细胞膜成分改变形成质子泵，可主动将药物排出体外，降低细胞内抗菌药物浓度，可能与耐药性有关[6]。

2 MRMP的早期识别

早期识别耐药菌株，能减少重症和后遗症的发生，但大环内酯类耐药基因的检测耗时较长、费用偏高，检测技术未被临床广泛应用，不能及时明确耐药株，延误诊疗，是MPP发展为SMPP的危险因素之一。研究表明，71%~88%的大环内酯类敏感MP（macrolide-sensitive MP，MSMP）肺炎患儿在大环内酯类药物治疗后48 h内发热消退，而在耐药MPP患儿中，52%~73%患儿在治疗48  h内仍持续发热，更有30%的患儿在72  h内持续发热，因此，对于大环内酯类药物治疗72  h后发热仍无改善、临床症状或肺部影像学无缓解或进一步加重的MPP，排除其他感染等病因后，需考虑疑似MRMP感染[7-8]，故可通过早期治疗效果来预判MRMP感染。在临床诊疗过程中，除治疗效果外，也可通过临床表现、相关实验室检查、影像学表现、支气管镜下表现等方面，进行早期识别[9]。

2.1 临床表现

MSMP及MRMP感染的MPP初始症状相似，且都可能发展为SMPP，多在病程1周左右发生，常表现为持续高热≥5 d，或热程 ≥7  d，发热无好转趋势；静息状态、吸空气时指脉氧饱和度 ≤93%。研究发现，在MP流行期间，需特别关注新生儿SMPP的早期识别，新生儿起病不典型，病情进展快，可出现呼吸频率 ≥70 次 / 分、呼吸暂停或呼吸衰竭等危重表现 [10]。国内有研究表明，MRMP感染不一定发展为SMPP，MRMP重症组与MRMP非重症组的年龄及性别无明显差异，但MRMP重症组的发热时间及住院时间较长，费用更高，MRMP导致的SMPP炎症反应和临床表现更重[11]。国外也有文献报道，MRMP肺炎患儿比MSMP肺炎患儿的发热时间、住院时间、抗生素疗程、大环内酯类药物使用后的退热时间均要长，MRMP肺炎出现疾病进展、肺内和（或）肺外并发症的风险增加，导致住院时间延长，收住儿童重症监护室的概率增加[9, 12]。

若出现持续发热、咳嗽、喘息及呼吸困难、胸痛、咯血等表现，需警惕MP坏死性肺炎（MP necrotizing pneumonia，MPNP）、塑形性支气管炎（plastic bronchitis，PB）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等。有研究发现，MP引起过强的免疫反应，细胞因子损伤血管内皮细胞导致血管炎及血栓性的血管闭塞，导致MPNP的发生，对于炎症指标、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、D-二聚体升高，伴有热程长、胸痛、合并细菌感染的MPP，需警惕MPNP，易出现PE、肺气肿及支气管胸膜瘘等并发症[13]。对于MRMP患儿，无效的抗菌治疗可导致肺炎进展或更多的肺外并发症[9]。研究表明，MPP最常见的肺外表现是累及消化系统，主要表现为腹痛、呕吐、腹泻；其次为皮肤黏膜及神经系统受累，主要表现为皮疹、皮疹黏膜炎、意识障碍、头痛等[14]。国外文献报道，MP感染后产生炎症因子、免疫复合物、活化补体系统，使血管内皮活化导致溶血、血栓形成、急性肝炎、大脑坏死性损伤、脑梗死等肺外并发症[15]。

2.2 相关实验室检查

仅依靠实验室指标来确定MP的耐药性是不可靠的，但可通过一些相关的临床指标预测MRMP肺炎。LDH、D-二聚体和其他炎症标志物可能对MRMP肺炎有一定的早期预测价值[16]。有研究发现，D-二聚体水平与儿童MPP的严重程度呈正相关[17]。流行高峰的MRMP比日常普通感染的免疫应答反应更强[18]。与MSMP感染个体相比，MRMP患儿血清中干扰素-γ（IFN-γ）、IL-6和IFN-γ诱导蛋白10、IL-13和IL-33水平明显升高[9]。在MRMP肺炎中，耐药重症患儿与耐药非重症患儿相比，除上述指标升高外，降钙素原、红细胞沉降率、肌钙蛋白I、丙氨酸氨基转移酶也较高，且与疾病的严重程度呈正相关 [8,  11]。研究表明，鼻咽抽吸物中IL-18、CARDS毒素和血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）可作为预测MRMP感染的难治性MPP（refractory MPP，RMPP）有价值的标志物[19]。有研究指出，RMPP外周淋巴细胞亚群中CD3⁺、CD4⁺、CD19⁺绝对计数更低，而CD56⁺绝对计数明显增高，其中CD4⁺预测RMPP的价值最高[20]。

2.3 影像学改变

国内研究显示，大环内酯类耐药MPP患儿中，重症组患儿肺实变、胸腔积液、肺部大片状阴影的比例明显高于非重症组[11]，如肺实变区出现囊性空腔，多提示MPNP。国外研究显示，MRMP肺炎比MSMP肺炎更容易造成黏液栓堵塞气道、肺不张、大片肺实变[12]。单个肺叶实变提示PB的可能，PB单个肺叶受累比多个肺叶受累的发生率高，PB患儿的胸腔积液及心包积液高于非PB患儿[21]。相较于无肺内并发症的患儿，SMPP合并肺内并发症的患儿的CRP、LDH、D-二聚体、LDH与白蛋白比值（LDH to albumin ratio，LAR）水平更高，其中，LAR、D-二聚体可作为中-重度胸腔积液的预测因子，D-二聚体对于MPNP的预测价值更高[22]。

2.4 支气管镜下改变

MPP支气管镜下表现与疾病严重程度及病程长短有关，病程2周以上可出现管腔通气不良、增生、狭窄和闭塞[16]。MRMP肺炎和MSMP肺炎在支气管镜下的黏膜表现存在差异。研究发现，MRMP感染患儿的支气管镜表现更为严重，主要表现为黏膜糜烂、坏死、支气管狭窄，PB形成的可能性更高[23]，如肺泡灌洗液提示米汤样浑浊，需警惕MPNP，其支气管镜改变早于影像学改变 [24]，相比之下，MSMP肺炎的特征是纵行黏膜皱襞，伴有棉絮状分泌物[9]，镜下表现较轻。

3 MRMP的治疗原则

经大环内酯类药物治疗后，MRMP患儿临床疗效往往低于MSMP患儿，早期识别MP耐药及SMPP、根据个体差异制定个体化的治疗方案是治疗的关键。在MRMP患儿中，可延长抗菌疗程以及应用替代抗菌药物，从而达到满意的治疗效果。除抗MP治疗之外，对于炎症反应重的SMPP，需选择合适时机进行抗炎治疗；对于合并严重肺内并发症的患儿，如PB、肺不张、气道阻塞和肺实变，推荐行支气管镜灌洗；若合并肺外并发症，应采取相应的对症治疗，可避免后遗症发生或减轻症状。

3.1 大环内酯类抗菌药物

耐药与否，与临床疗效并不完全一致。对于一些感染MRMP的患儿，使用大环内酯类抗生素也可改善临床症状，因大环内酯类抗生素除抗菌作用外，也可影响炎症细胞及因子、调节免疫，但这种现象可能也与MP的自限性有关[8]。

3.2 新型四环素类抗菌药物

对于大环内酯类药物耐药或治疗72 h无反应的MPP，或明确MRMP肺炎的患儿，有文献指出，对于8岁及以上儿童，可使用米诺环素或多西环素，对于8岁以下儿童，需取得家长同意[14, 16]。研究发现，对于MRMP的治疗，四环素类抗菌药物可在24~72 h内退热，有效缩短住院时间[25]。多西环素与钙的结合能力不如其他四环素，且发生牙齿染色的风险最小[26]，在2~8岁的儿童中，使用多西环素出现牙齿永久性变色微乎其微，安全性更高，对于MRMP感染的患儿，可适当放宽多西环素的年龄限制[7]。有研究发现，多西环素在治疗期间，未发现厌食、恶心呕吐、腹泻、皮疹、光过敏等不良反应[27]。替加环素及奥马环素也可用于其他抗菌药物治疗无效的严重感染，但临床研究数据及经验尚不完善，需综合评估后决定是否应用[28]。

3.3 喹诺酮类抗菌药物

对于大环内酯类抗生素正规治疗至少48 h后疗效不佳的患儿，且合并严重肺内、肺外并发症，如呼吸衰竭、ARDS、脑炎、脓毒症等，需考虑MRMP感染，充分评估其风险及利弊，可以酌情使用喹诺酮类药物[29]。研究表明，使用喹诺酮类抗生素治疗MRMP感染的患儿，通常在48 h内退热，莫西沙星在儿童中比左氧氟沙星更安全，其不仅具有抗菌活性，而且还具有有效的抗炎作用[25]。国内有研究发现，使用莫西沙星10  mg/ kg，每天1次（最大剂量400 mg，每天1 次），静脉注射，疗程7~14 d，疗效显著，可改善预后，且短期内未发现胃肠道症状、皮疹、心电图QT间期延长等短期药物不良反应[30]。指南推荐左氧氟沙星剂量根据年龄划分，6个月~5岁：每次8~10 mg/ kg，每12 h一次；5~16岁：每次8~10  mg/ kg，每日一次；青少年：500 mg/d，每日一次，最高剂量750 mg/d，疗程7~14 d[16]。研究发现，喹诺酮类药物常见副作用表现为恶心、腹泻等胃肠道症状，其次为严重的过敏和皮肤反应及中枢神经系统影响，对于骨骼肌肉系统的远期不良反应还需要更多的研究证实[31]。

3.4 免疫调节剂

国内外研究发现，MRMP的炎症反应更重，选择合适时机联合免疫疗法，可以早期控制发热，改善肺部炎症，也可减轻或避免后遗症发生 [9,  32]。对于合并皮肤黏膜及神经系统受累的患儿，免疫调节剂的应用也可缩短住院时间及减轻临床症状，改善预后[8, 29]。

3.4.1 糖皮质激素

对于MRMP感染的患儿，不常规使用糖皮质激素，但对于更换有效抗菌药物仍效果不佳时，需考虑机体存在过激的免疫应答反应，此时需要使用糖皮质激素来抑制免疫反应。研究表明，对于喘息、肺部影像学提示弥漫性改变，可能发展为闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterative，BO）的高危人群，使用糖皮质激素可减少或阻断BO的发生 [33]。有研究发现，理想的糖皮质激素治疗时间为病程的5~10 d，6~7 d最佳[34]，若起始剂量为1~2  mg/ kg/d能控制病情者，疗程一般3~7 d[8]，若存在过强免疫炎症反应，相关研究建议初始剂量4~6 mg/kg/d甚至更高[8, 35]，高达20~30  mg/ kg/ d[35]，待体温正常、炎性指标和影像学好转后，逐渐减量，合并有PB或MPNP者，糖皮质激素疗程多为2~3周[9]。国内研究发现，早期加用糖皮质激素临床效果更好[36]。

3.4.2 免疫球蛋白

对于存在超强免疫反应或严重肺外并发症的患儿，免疫球蛋白的免疫抑制效果显著。临床对照研究结果显示，免疫球蛋白或糖皮质激素联合大环内酯类抗生素疗效相似，对于不能排除肺结核、严重活动性消化性溃疡、真菌感染和血液系统疾病的患儿，使用免疫球蛋白更为安全[32]。

3.5 其他

有研究提出，对于SMPP患儿，无论大环内酯类抗生素是否耐药，阿奇霉素联合乌司他丁（Ulinastatin，UTI）序贯疗法可有效控制疾病进展[37]。UTI是一种广谱蛋白酶抑制剂，可抑制多种蛋白酶活性并释放炎症因子，通过维持溶酶体膜的稳定性来减轻氧化应激和细胞损伤[37-38]。研究发现，UTI（5 000 U/kg，每天2次）和阿奇霉素联合使用持续一周，可有效且迅速地缓解全身炎症反应，并没有表现出明显的毒副作用，为SMPP患儿治疗的优化提供更多参考[37]。孟鲁司特可抑制白三烯导致的支气管痉挛，降低气道高反应性，研究表明，孟鲁司特联合阿奇霉素治疗儿童MPP有较好的临床疗效，可降低炎症反应相关因子，改善肺功能及免疫功能，减轻气道炎症，且安全性高[39]。

4 预后

研究发现，大部分SMPP患儿给予积极治疗多无远期后遗症，但也有少部分BO、闭塞性支气管炎、支气管扩张、肺纤维化、单侧透明肺等严重后遗症，也可能诱发支气管哮喘、肺炎支原体脑炎等，影响预后[40-41]。早期识别MRMP及SMPP，通过合理应用抗菌药物、联合免疫疗法、支气管镜灌洗等措施可改善预后。

4.1 闭塞性细支气管炎

研究表明，初诊年龄越小、存在过敏体质、发热持续时间越长的SMPP患儿，出现喘息、呼吸急促、低氧血症、呼吸衰竭、需要有创机械通气、糖皮质激素和免疫球蛋白治疗，以及LDH、CK- MB、谷丙转氨酶水平越高的患儿，发生BO的风险越大，血清LDH水平升高和低氧血症是SMPP后BO最为重要的危险因素[42]。

4.2 闭塞性支气管炎

有研究发现，对于持续高热、呼吸困难、伴有中-大量胸腔积液的患儿，病程中诊断合并PE或高度可疑合并PE，支气管镜下存在炎性分泌物阻塞或PB，或伴有较为广泛的气道黏膜坏死，容易遗留闭塞性支气管炎[43]。

4.3 支气管哮喘

MP感染导致的气道反复损伤及其所致的气道高反应性、诱导炎症因子释放使气道重塑、感染后所致宿主的免疫应答紊乱，介导特异性IgE的产生，诱发支气管哮喘的发作和发生[44]。国外研究发现，在MP暴露后，哮喘发生率高于非暴露组，年龄为24~71个月的感染患儿，风险最高，早期控制感染可降低支气管哮喘的风险[45]。

4.4 支气管扩张

MRMP患儿如感染不能得到及时控制，会引起持续的呼吸道感染和炎症、支气管阻塞，这些因素互为因果，形成恶性循环，逐渐破坏支气管壁的平滑肌、弹力纤维甚至软骨，削弱了支气管管壁的支撑结构，最终形成不可逆性支气管扩张。

4.5 其他

研究表明，对于合并严重肺外并发症的患儿，如肺炎支原体脑炎，常伴有多系统受累和CRP显著升高，高脑脊液蛋白水平、血液LDH升高和较高的年龄可能导致肺炎支原体脑炎预后不佳[46]。国内研究发现，局灶性神经功能缺损、癫痫持续状态、脑电图或头颅影像学异常及需糖皮质激素治疗是MP脑炎预后不良的危险因素[41]。

5 结语

近年来，随着MRMP和SMPP患儿的增多，临床工作需要有新的诊疗思路。对于大环内酯类抗菌药物早期治疗效果差、全身免疫反应强烈伴炎性指标显著升高、肺部影像学提示肺不张或肺实变、支气管镜下黏膜充血伴有PB的MPP，需警惕MRMP感染，可调整为新型四环素类及喹诺酮类药物抗感染。目前研究发现，多西环素及米诺环素相对安全，莫西沙星及左氧氟沙星临床应用少，远期副作用还需要进一步证实。若肺部病变重，或免疫反应较强、存在BO等远期并发症的高危因素，在抗感染基础上需联合免疫调节疗法，现较为明确的是加用糖皮质激素或免疫球蛋白。对于SMPP，有报道可应用UTI进行免疫调节，但其在儿童中的相关研究较少，需进一步研究。大部分MPP患儿预后良好，但对于合并喘息、呼吸困难、存在气道高反应性的患儿，需警惕BO或支气管哮喘等后遗症。需要特别强调的是，在日常诊疗工作中，临床医生应时刻谨记合理应用抗生素，规范治疗对未来医疗环境有潜移默化的影响。

伦理声明：不适用

作者贡献：查阅文献、撰写文章：于曼、叶乐平；修改文章、审阅文章、资金支持：叶乐平

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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