三重基序（tripartite motif，TRIM）蛋白家族是E3泛素连接酶亚家族之一，通过调控靶蛋白泛素化参与转录调节、细胞凋亡及肿瘤发生等关键生物学过程[1-2]。其中TRIM31作为新成员，在炎症、免疫和致癌等多种生物学过程中具有重要功能[3]。值得注意的是，TRIM31在肝脏疾病中似乎呈现不同表达模式——高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）模型显示其表达显著下调[4]，而在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）组织中却显著上调并与肿瘤进展相关[5]。这种差异提示TRIM31可能在NAFLD疾病谱的不同阶段具有动态调控作用。NAFLD作为全球患病率达30%的慢性肝病[6]，其疾病谱涵盖从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纤维化、肝硬化直至HCC的连续进程[7]。尤其NASH阶段以快速炎症反应和纤维化为特征，进展为肝硬化后HCC年发病率可达10.6%[8]。解析TRIM31在疾病谱各阶段的因果关联，对揭示肝病进展机制具有重要意义。
孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析通过利用遗传变异的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）作为工具变量，可有效规避传统研究的混杂偏倚，为因果推断提供可靠方法[9-10]。结合全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）和表达数量性状遗传位点（expression quantitative trait loci，eQTL），MR已广泛应用于基因表达与疾病关联研究[11-12]。因此，本研究采用两样本MR分析评估肝脏TRIM31表达与NAFLD疾病谱（NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化及HCC）的因果关联。同时整合TCGA数据库，分析TRIM31在HCC中的表达特征、功能通路及免疫微环境调控作用，为探索肝病进展机制和靶向治疗策略提供新依据。
1 资料与方法
1.1 MR分析
1.1.1 研究设计
选用TRIM31表达作为暴露因素，提取与TRIM31表达显著相关的SNPs作为工具变量,将NAFLD疾病谱中NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化以及HCC疾病类型分别作为结局因素进行MR分析。MR分析应满足以下3个假设：①工具变量与肝脏TRIM31表达密切相关；②工具变量与混杂因素相互独立；③工具变量仅能通过暴露因素影响结局因素，即不存在多效应[13]。研究设计见附件图1。
1.1.2 数据来源
通过芬兰基因组研究FinnGen R10（https://www.finngen.fi/en/access_results）[14]获取NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、HCC相关数据（见附件表1）。肝组织TRIM31表达的cis-eQTL数据来源于基因-组织表达（Genotype-Tissue Expression，GTEx）Portal V8数据库（https://www.gtexportal.org/home%5B33）[15]，并从中提取SNPs染色体位置、等位基因、eQTL样本数、其他等位基因频率和P值等信息。所有数据为公开获取数据，无需伦理审批。
1.1.3 筛选工具变量
参考其他研究[16]，设置P值（P＜10-5）和连锁不平衡参数（r2=0.1、kb=100）作为标准筛选SNPs，保留F＞10的SNPs作为有效工具变量，避免弱工具偏倚和保证各工具变量之间相互独立。
1.1.4 分析方法
采用逆方差加权法（inverse-variance weighting，IVW）作为主要方法，同时结合加权中位数法（weighted median estimator，WME）、MR-Egger回归法、简单众数法（simple mode，SM）和加权众数法（weighted mode，WM）评估因果关系[17]。通过水平多效性和异质性进行敏感性分析，以检测结论是否稳健。水平多效性采用MR Egger和MR-PRESSO进行判断，当P＞0.05，说明不存在水平多效性；异质性检验采用Cochran's Q检验，当P＞0.5时说明不存在异质性，当P≤0.5时说明异质性存在，此时采用IVW随机效应结果。采用留一法评估每个SNPs是否影响结果的稳定性。
1.2 TRIM31与HCC临床病理特征相关性分析
从TCGA数据库（https://portal.gdc.cancer.gov）[18]下载并整理TCGA-LIHC项目的RNAseq数据，采用R软件stat包（v4.2.1），针对每个变量单独构建和TRIM31分子的Logistic模型，评估TRIM31表达水平与HCC临床病理特征之间的关系。以TRIM31表达水平的中位值为阈值，将患者分为高表达组与低表达组，采用Cox回归计算TRIM31表达对总生存期（overall survival，OS）及无进展间隔期（progression-free interval，PFI）的风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI）。
1.3 TRIM31与免疫细胞浸润的相关性分析
应用TCGA数据库TCGA-LIHC项目的TRIM31 RNAseq数据，评估TRIM31表达对疾病诊断的精确度，并比较TRIM31高表达组和低表达组与HCC免疫/基质/估计分数；基于CIBERSORT（CIBERSORT.R脚本分析）核心算法[19]，利用CIBERSORTx网站（https://cibersortx.stanford.edu/）提供的22种免疫细胞的标志物比较免疫细胞在肝癌TRIM31高表达和低表达组的表达差异，并分析免疫细胞与TRIM31表达水平的相关性。
1.4 GO注释富集、KEGG通路富集以及GSEA分析
TCGA中HCC样本根据TRIM31 mRNA中位数水平分为高、低TRIM31表达组，使用R软件DESeq2包（v1.36.0）筛选出高、低TRIM31表达组之间的差异表达基因，筛选条件为|LogFC| ＞1和校正后P值＜0.05；使用R软件clusterProfiler包（v4.4.4） [20]和GOplot包（v1.0.2）[21]对差异表达基因进行GO功能和KEGG通路富集分析；使用R软件clusterProfiler包对差异表达基因进行基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）分析，校正后P值＜0.05和错误发生率（flase discovery rate，FDR）＜0.25被认为差异具有统计学意义。
1.5 统计学分析
所有统计分析采用R 4.2.2版本软件，MR分析采用TwoSampleMR包（v0.5.6）[22]。TRIM31表达的正态分布数据以均数和标准差（
）表示，组间比较采用配对样本t检验；TRIM31表达的偏态分布数据以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用pROC包（v1.18.0）对数据进行ROC曲线分析，评估TRIM31表达对疾病的诊断精确度；采用estimate包（v1.0.13）算法比较TRIM31高表达组和低表达组与HCC免疫/基质 /估计分 数。
2 结果
2.1 MR分析
2.1.1 工具变量
在GTEx Portal数据库提取到肝组织TRIM31基因的265个SNPs数据，根据工具变量筛选原则，最终纳入6个SNP进行后续MR分析，见附件表2。
2.1.2 MR分析
IVW结果显示，肝脏TRIM31表达与NAFLD[OR=0.98，95%CI（0.91，1.05），P=0.515]、NASH[OR=0.98，95%CI（0.74，1.29），P=0.868]均可能具有负向关联但无统计学意义；与肝纤维化[OR=1.35，95%CI（0.84，2.17）， P=0.218]可能具有正向因果关联但无统计学意义；与肝硬化[OR=1.06，95%CI（0.95，1.17），P=0.292]可能具有正向因果关联但无统计学意义；与HCC[OR=1.26，95%CI（1.07，1.49），P=0.007]可能具有正向因果关联，结果有统计学意义，WME与IVW的结果一致，但SM与WM结果仅提示正相关关系无统计学差异，见表1。
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表格1 TRIM31表达与NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化及HCC的MR分析结果
Table1.MR analysis results between TRIM31 expression and NAFLD, NASH, liver fibrosis, cirrhosis, and HCC
注：NALFD.非酒精性脂肪性肝病；NASH.非酒精性脂肪性肝炎；HCC.肝细胞癌；IVW.逆方差加权法；WME.加权中位数法；SM.简单众数法；WM.加权众数法。
2.1.3 敏感性分析
MR Egger检验结果显示，NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化及HCC 5个结局中的P值均 ＞0.05，表明不存在多效性；MR-PRESSO检验结果显示未检测出异常SNPs（P＞0.05），见附件表 3。异质性分析结果显示，HCC、NAFLD、NASH以及肝硬化方面，异质性检验P值均＞0.05，表明不存在异质性；但肝纤维化的MR Egger和IVW方法的异质性检验P值＜0.05，见附件表3，因此进一步使用IVW随机效应模型分析，显示结果稳健一致（P=0.218）。留一法敏感性分析显示，单个SNP对整体结果的影响不大，见附件图2。
2.2 TRIM31与HCC临床病理特征相关性分析
基于TCGA数据库分析374个HCC样本及50个癌旁组织样本中TRIM31的表达水平，结果显示HCC组织中TRIM31 mRNA表达水平中位数为2.17（0.91，3.26），明显高于正常肝组织的0.44（0.17，1.02），差异具有统计学意义（U=3 843，P＜0.001）。TCGA数据库中50个HCC与癌旁配对组织中TRIM31 mRNA表达水平分别为（1.94±1.386）、（0.75±0.825），差异具有统计学意义（t=5.650，P＜0.001）。采用ROC曲线评估TRIM31表达水平在HCC诊断中的性能，结果显示AUC为0.794[95%CI（0.738，0.851）]，表明其对HCC具有一定的诊断价值，见图1。
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图1 TRIM31在肝细胞癌中的表达情况与ROC曲线
Figure1.TRIM31 expression in hepatocellular carcinoma and its ROC curve
注：A.HCC及癌旁组织样本中TRIM31的表达水平；B.HCC与癌旁的配对组织中TRIM31 mRNA表达水平；C.ROC曲线评估TRIM31诊断准确性；***P＜0.001。
进一步对TCGA-LIHC数据进行单因素Logistic回归分析，以评估TRIM31表达水平与HCC临床病理特征之间的关系，结果显示，TRIM31表达水平与HCC的组织学分级显著相关[OR=1.557，95%CI（1.016，2.384），P=0.042]，而与其他临床病理特征（T分期、N分期、M分期、肿瘤状态、病理分期）无显著相关，表明高表达TRIM31的患者可能具有较高的组织学分级，见表2。但生存分析显示，TRIM31表达与HCC患者OS [HR=1.25，95%CI（0.88，1.76），P=0.212]及PFI [HR=1.17，95%CI（0.88，1.56），P=0.288]均无显著相关性，见附件图3。
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表格2 TRIM31表达水平与肝细胞癌临床病理特征Logistics回归结果
Table2.Logistics regression results of TRIM31 expression and clinical pathological characteristics of hepatocellular carcinoma
2.3 TRIM31表达水平与免疫浸润的关系
对TRIM31表达与免疫/基质/估计分数之间进行相关性分析，以探讨其对HCC肿瘤微环境的影响。结果显示，与低TRIM31表达组相比，高TRIM31表达组免疫评分和估计评分均显著增加（图2-A）。TRIM31高表达组与低表达组之间免疫细胞比例的比较结果显示，高表达TRIM31组的活化记忆CD4+T细胞、滤泡辅助性T细胞、调节性T细胞、静息树突状细胞、中性粒细胞均显著高于低TRIM31表达组，高表达TRIM31组的单核细胞、M2型巨噬细胞以及静息肥大细胞均显著低于低TRIM31表达组（图2-B）。最后，TRIM31和免疫细胞之间的相关性分析结果显示，TRIM31与调节性T细胞（r=0.334，P＜0.001)具有显著正相关，与M2型巨噬细胞呈显著负相关（r=-0.288，P＜0.001）（图2-C）。
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图2 肝细胞癌中TRIM31表达水平与免疫浸润的关系
Figure2.Relationship between TRIM31 expression and immune infiltration in hepatocellular carcinoma
注：A. HCC中TRIM31表达与免疫/基质/估计分数之间的关系；B. 差异TRIM31表达对免疫细胞浸润的影响；C. TRIM31表达与免疫细胞浸润的相关性；*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
2.4 TRIM31在HCC中的潜在调控途径
根据TRIM31的中位数表达水平，将肝癌患者分为高、低TRIM31表达组，筛选得到两组间930个差异表达基因（图3-A）。GO富集分析显示，这些差异表达基因主要富集于激素水平调节、激素代谢过程以及消化等生物过程，细胞顶端部分、基顶细胞质膜以及突触膜等细胞成分，以及受体-配体活性、信号传导受体激活活性以及激素活性等分子功能（图3-B）。KEGG通路富集分析显示，这些基因主要富集于神经活性配体-受体相互作用、细胞色素P450介导的异物代谢以及药物代谢-细胞色素P450等通路（图 3-B）。GSEA分析显示，TRIM31高表达的HCC样本中显著富集与肿瘤恶性进展密切相关的信号通路，包括生物氧化信号通路、钙信号传导通路等（图 3-C）。
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图3 TRIM31在肝细胞癌中调控的潜在途径
Figure3.Potential pathways of TRIM31 regulation in hepatocellular carcinoma
注：A. TRIM31高表达组和低表达组之间的差异表达基因火山图；B. 肝细胞癌中与TRIM31表达相关的差异表达基因的GO注释和KEGG通路分析；C. 肝细胞癌中与TRIM31表达相关的差异表达基因的基因集富集分析。
3 讨论
近年来研究发现，在NAFLD至HCC自然进程中，不同的病理阶段TRIM31表达似乎不同。本研究通过双样本MR方法，分析了肝脏TRIM31表达与NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化以及HCC等慢性肝病之间的因果关系。结果提示肝脏TRIM31表达可能与HCC具有显著正向因果关联，即肝脏TRIM31表达会增加HCC的发病风险，这对于HCC的病因探究、诊断、治疗及预防具有重要的临床意义。因此本研究进一步采用生物信息学分析TRIM31在HCC中的作用，结果显示TRIM31在HCC中表达显著上调，机制可能与免疫细胞浸润有关。
有研究显示TRIM31可通过靶向肝细胞中的Rhbdf2减轻NAFLD模型小鼠的病情进展[4]，这提示TRIM31水平下降可增加NAFLD的患病风险。在四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型中，肝脏TRIM31表达显著降低，且进一步分析发现TRIM31/NLRP3信号通路可介导桑黄铜对肝纤维化的改善作用[23]，可见TRIM31也可能是预防和治疗肝纤维化的关键靶点之一。此外，在NASH临床患者和啮齿动物模型中，肝脏TRIM31的表达显著下调，且进一步研究显示肝细胞特异性TRIM31缺失会阻碍肝脏代谢平衡，同时导致糖代谢综合征、脂质积累、炎症上调，并显著促进NASH进展[24]。尽管未达到统计学显著性阈值，本研究的效应方向提示肝脏TRIM31表达降低可能与NAFLD、肝纤维化及NASH发生风险升高存在潜在关联，这与文献[4, 23-24]报道中TRIM31在NAFLD、肝纤维化及NASH模型肝组织均表达下调的现象相印证。
临床研究显示与配对的HCC患者远端非癌肝组织相比，肝癌组织中TRIM31的表达明显上调，且体外实验进一步揭示TRIM31可通过过度激活哺乳动物雷帕霉素靶复合物1通路促进HCC细胞的恶性行为[5]。此外，TRIM31可通过调控p53-AMPK轴促进HCC细胞的抗锚固性[25]。miR- 29c-3p作为一种肿瘤抑制基因，亦可通过降低TRIM31的表达来抑制HCC的恶性进展[26]。本研究发现，肝脏TRIM31在HCC中显著高表达，且肝脏TRIM31表达与HCC风险存在正向因果关系。高表达TRIM31组的活化记忆CD4+T细胞、滤泡辅助性T细胞、调节性T细胞、静息树突状细胞以及中性粒细胞均显著增加，而单核细胞、M2型巨噬细胞以及静息肥大细胞均显著降低，提示TRIM31可能通过调节肿瘤免疫反应相关通路参与HCC的发生发展。已有研究报道，IL-17可通过依赖TRIM31的MEF2C K63连接型多泛素化作用诱导非小细胞肺癌细胞中PD-L1基因转录[27]，而PD-L1与T细胞表面的PD-1的相互作用是导致免疫抑制的关键机制之一，这提示TRIM31可参与调控免疫相关信号通路。进一步的差异表达分析和富集分析结果显示，高TRIM31表达组富集了生物氧化信号通路与钙信号传导通路，也支撑了肝脏TRIM31在HCC发生发展中的重要作用。
本研究也存在一定局限性。首先，提取到的充当工具变量的TRIM31 cis-eQTL较少，需要进一步扩大样本量来提高评估的准确性。其次，本研究是基于来自芬兰人群的GWAS汇总数据进行的，是否适用于其他人群，需要其他人群的样本进行验证。此外，本研究虽然通过生物信息学方法分析了TRIM31在HCC中的表达及其潜在功能，尤其在HCC免疫微环境中的作用，但缺少实验验证，本研究团队计划通过体外和体内实验（如细胞系模型、动物模型）验证TRIM31在HCC中的表达及其对肿瘤免疫微环境的影响，通过敲除或过表达TRIM31，观察其对肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭，尤其对免疫细胞浸润的影响。
综上所述，本研究采用两样本MR方法探究了TRIM31与NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化以及HCC之间的因果关联，识别出TRIM31与HCC发病风险存在因果关联，且生物生信学手段鉴定了TRIM31在HCC患者中高表达，可能通过重塑肿瘤免疫微环境参与HCC进展，为HCC发病机制研究提供了新的思路，同时为下一步实验性研究提供了方向。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202410153.pdf）
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计：宋秀道；数据采集与论文撰写：尤君怡、宋秀道；数据分析与论文审定：尤君怡、梁国强、宋秀道
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可在芬兰基因组研究FinnGen R10（https://www.finngen.fi/en/access_results）、基因-组织表达GTEx Portal V8数据库（https://www.gtexportal.org/home%5B33）以及TCGA数据库（https://portal.gdc.cancer.gov）获 取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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