目的  探究双相情感障碍与乳腺癌及其亚型（雌激素受体阳性和阴性乳腺癌）之间的因果关系。

方法  使用双相情感障碍和乳腺癌的全基因组关联数据，对数据进行两样本孟德尔随机化分析，确定与双相情感障碍相关的单核苷酸多态性，并探究其与乳腺癌的关联。逆方差加权法（inverse-variance weighting，IVW）作为主要研究方法，MR  Egger、加权中位数及加权众数作为补充，敏感性分析评估异质性和多效性。

结果  IVW分析显示，双相情感障碍与整体乳腺癌没有因果关系[OR=1.04，95%CI（0.98，1.12）]，与两种亚型也没有因果关系（P＞0.05）；补充方法与IVW结果一致。敏感性分析显示结果可靠。

结论  双相情感障碍与整体乳腺癌之间没有因果关系，也不支持与某一亚型乳腺癌有因果关系。

双相情感障碍（bipolar disorder，BD）是一种严重的精神疾病，特征是躁狂和抑郁反复发作，会损害认知、感知、情感和社交能力[1]。BD在全球范围内平均发病率为0.6%~5.84%[2]，是一个严重的公共卫生问题。有研究发现BD患者罹患癌症的风险增加，尤其是乳腺癌更为突出[3]。乳腺癌（breast cancer，BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制尚不明确[4]，但可能与精神心理有关[5]。2023年BC在女性新增癌症死亡病例中占15%[6]，是女性患者癌症死亡的主要原因[7]。随着BC的疾病负担大幅加剧，给全球公共卫生带来了巨大的挑战和负担[8]。有研究发现BD患者罹患BC的风险高于一般人群[9]，但BD与BC之间是否存在因果关系的结论尚不一致 [10- 11]。在现有研究中，大多数是基于观察性数据的分析，但由于其固有的局限性，如混杂因素的干扰和反向因果关系的存在，使研究结果的可靠性备受质疑。因此，需要更加严谨和可靠的研究方法来探究BD与BC之间的关系。

孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）基于孟德尔第二定律，通过等位基因的随机分类来实现研究对象的随机暴露分配，是流行病学研究的新方法[12]。MR利用单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）作为工具变量（instrumental variables，IVs）[13]，评估暴露对结局的因果效应。相比于观察性研究，MR已成为识别独立于混杂因素并避免反向因果关系的有效工具[14]。目前少有研究评价BD与BC发病之间的因果关系。本研究旨在利用两样本MR方法，探究BD与BC及其雌激素受体阳性 /阴性乳腺癌（estrogen receptor-positive/negative breast cancer，ER+BC/ER-BC）之间是否存在因果关系。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究采用两样本MR方法，以BD和BC分别作为暴露和结局因素，其遗传变异SNP为IVs，分析BD与BC及其亚型（ER+BC与ER-BC）之间的因果关系。为确保MR研究的有效性，IVs必须遵循三个关键假设：①遗传变异应与暴露密切相关；②遗传变异必须与潜在混杂变量无关；③ 选定的遗传变异应仅通过暴露而不通过其他方式影 响[15]。

1.2 数据来源

本研究采用的数据源自全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）的汇总资料。BD（20 352病例/31 358对照）和BC（122  977病例/105 974对照）及其亚型（ER+BC：69 501例，ER-BC：21 468例，对照均105 974例）的遗传数据均来自GWAS Catalog的汇总数据。

1.3 工具变量的筛选

本研究采用以下标准筛选IVs：①在基因位点范围内显著性阈值（P＜5×10^-8）的SNP被选作潜在的IVs；②连锁不平衡阈值设置为r² ＜0.001；③聚焦距离设置为10 000 kb，以确保纳入的SNP之间相互独立[16]。最后，从结局变量中提取上述选定的SNP数据。为排除弱IVs偏差对关联效应估计的影响，使用F值来检验IVs的强度，F＞10表明IVs是稳健的，可用于MR分析[17]。

1.4 统计学分析

利用逆方差加权法（inverse-variance weighting，IVW）进行MR分析，该方法假定所有的SNP都有效且不存在水平多效性、检验效能较高，但当SNP存在水平多效性时，结果存在较大偏倚[18]。针对SNP的异质性和多效性，运用MR Egger、加权中位数（weighted median estimator，WME）及加权众数（weighted mode，WM）分析辅助验证因果关联。MR Egger主要用于存在潜在水平多效性时的MR因果推断[19]；WME要求至少50%的权重来自有效的IVs，存在异质性但不存在水平多效性时其为最佳选择 [20]；WM能够控制基因型频率差异对分析结果的影响，提高分析的稳健性和准确性。当IVW结果显著（P ＜0.05），且其余三种方法与IVW方向一致时，可认为存在因果关系。

异质性是指不同研究或样本间由于各种非随机因素导致的差异。采用Cochran's Q检验检测异质性，P＞0.05则认为被纳入的IVs不存在异质性。水平多效性是指MR分析中IVs并非只通过暴露直接影响结局。采用MR Egger回归检验多效性，P＞0.05表明无水平多效性，分析结果稳健。最后采用留一法评估结果的稳定性，即在每次分析中排除一个SNP后重新估算剩余的SNP对因果效应的影 响。

2 结果

2.1 工具变量筛选结果

按照IVs的筛选标准，研究最终纳入13个SNP（表1）。

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  表格1 孟德尔随机化工具变量信息

  Table1.Information on instrumental variables for Mendelian randomization

  注：EA.效应等位基因（effector allele）；OA.非效应等位基因（non-effector allele）；EAF.效应等位基因频率（effect allele frequency）；β.等位基因效应值（allelic effect value）；SE.标准误（standard error）。

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2.2 两样本MR分析结果

IVW显示BD与BC及其亚型之间没有因果关系[总体BC：OR=1.04，95%CI（0.98，1.12）; ER+BC：OR=1.03，95%CI（0.97，1.10）；ER-BC：OR=0.99，95%CI（0.88，1.10）]。MR Egger、WME和WM的结果也显示BD与BC及其亚型之间不存在因果关系（表2和图1）。

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  表格2 MR分析结果

  Table2.Results of MR analysis

  注：IVW.逆方差加权法（inverse-variance weighting）；WME.加权中位数（weighted median estimator）；WM.加权众数（weighted mode）；All BC.整体乳腺癌；ER+BC.雌激素受体阳性乳腺癌；ER-BC.雌激素受体阴性乳腺癌。

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  图1 两样本MR分析结果散点图

  Figure1.Scatter plot of MR analysis results of two samples

  注：A.All BC. 整体乳腺癌；B.ER+BC. 雌激素受体阳性乳腺癌；C.ER-BC. 雌激素受体阴性乳腺癌。

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2.3 敏感性分析结果

Cochran's Q检验结果显示，在两种亚型BC中，SNP不存在异质性（P＞0.05），在整体BC中，SNP存在异质性（P＜0.05）。MR Egger截距分析显示BD与BC及其亚型之间无水平多效性（P值均＞0.05）。通过留一法分析发现，主要统计量在逐一排除每个SNP后均保持相对稳定，未出现显著变化（表3和图2）。

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  表格3 敏感性分析结果

  Table3.Sensitivity analysis results

  注：Q.Cochran's Q异质性检验；SE.标准差（standard error）；All BC.整体乳腺癌；ER+BC.雌激素受体阳性乳腺癌；ER-BC.雌激素受体阴性乳腺癌。

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  图2 留一法敏感性分析结果

  Figure2.Results of leave-one-out sensitivity analysis

  注：A.All BC.整体乳腺癌；B.ER+BC.雌激素受体阳性乳腺癌；C.ER-BC.雌激素受体阴性乳腺癌。

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3 讨论

本研究通过MR分析发现BD与BC及其亚型（ER+BC和ER-BC）之间无因果关联。与多项MR研究结果一致[11, 21]。此外一项病例对照研究表明，接受精神药物治疗的BD患者与BC风险增加无关[22]。一项基于人群的队列研究同样表明BD与BC之间没有关联[23]。

有研究显示重度精神病患者（包括BD患者）罹患BC风险升高的现象，并指出受到吸烟 [24]、肥胖[25]、长期使用抗精神病药物[26]、糖尿病[27]、体力活动不足[28]和饮酒[29]等多种混杂因素影响。与本研究结果存在差异，可能是因为这些研究多为观察性研究，其结论受到混杂因素和因果推断的限制。相比之下，本研究采用MR方法，能够在一定程度上克服这些限制，为BD与BC之间的因果关系推断提供更可靠的证据。Peng等[10]使用MR方法研究了遗传预测的BD与总体BC之间的关系，结果表明，遗传预测的BD与总体BC风险增加之间存在因果关系，这一发现也与本研究的结论存在差异，这种差异可能与遗传层面的特定因素有关，如催乳素。它是一种由垂体前叶催乳细胞分泌的多肽激素，其水平的调节受到中枢神经系统与外周机制的共同影响，在BD患者BC风险增高中发挥作用[30]。基因变异能够影响催乳素的分泌过程及其信号传导机制，所以催乳素基因的遗传变异可能是造成BD与BC风险关联差异的一个要素。与催乳素相关的常见病症是雌激素紊乱、情绪异常和心理应激反应等，它们会通过多种机制影响BC的发生和转移[31-33]，从而导致在验证BD与BC两者关系时引入偏倚。

尽管精神疾病与BC之间存在复杂的相互作用，但到目前为止，尚无大规模的前瞻性队列研究来明确这一关系。因此，关于BD与BC之间的因果关系，现有研究尚不足以得出明确结论。未来的研究需要深入探究其他潜在的风险因素或中介机制，以便更好地理解BD患者罹患BC的风险。

本研究也存在一定的局限性。首先，MR分析基于BD与BC线性关联假设，若是非线性关系则当前模型无法准确反映。其次，样本取自欧洲人群，遗传、生活和环境差异限制结果普适性和外推性。最后，尽管控制了水平多效性，但基因多效性复杂，潜在偏倚影响难以完全消除。

综上所述，本研究利用两样本MR方法，未发现BD与整体BC风险增加之间存在因果关系，也不支持BD与任一特定分子亚型BC之间存在因果联系。

伦理声明：不适用

作者贡献：研究设计：樊景春；论文撰写：马婷婷；数据采集与分析：赵晓莉、郭小龙；论文修改：张银芳、曹娟；研究指导、资金支持：樊景春、宋鹏、范春玲

数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可在https://www.ebi.ac.uk/gwas/获取

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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