原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是临床常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和死亡率。根据中国国家癌症中心公布的数据，2022年全国PHC发病人数36.77万，位列各种癌症新发例数第4位，发病率位列第5位 [1]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是PHC最常见的病理类型，约占所有PHC的75%~85%[2]。由于缺乏典型症状和体征，大多数患者一经确诊即为中晚期。经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期HCC患者常用的治疗手段[3]，可延长HCC患者总生存期[4-5]。然而，由于肝功能受损、免疫状态低下、侵入性操作等原因，TACE术后易发生院内感染，其发生率约为4.4%~45%[6- 7]。TACE术后感染影响患者正常诊疗过程，不利于患者的远期预后[8]。此外，由于抗菌药物滥用，TACE耐药感染发生率也逐年增加，进一步加剧了诊治难度，严重者可危及生命[8]。因此，探索TACE术后感染的危险因素，对改善HCC患者预后和临床治疗至关重要。
李海兰等[9]研究显示胆道介入手术史、最大肿瘤直径＞5 cm、腹腔积液、肝癌破裂出血、碘化剂＞12 mL和加用补充栓塞材料是TACE术后感染的独立危险因素，并基于此构建TACE术后感染风险预测模型，然而，该研究并未分析主要病原菌分布情况，无法具体指导临床抗生素使用。王琪等[10]基于合并糖尿病、腹腔积液、术中出血量≥500 mL、住院时间＞20 d，抗菌药物应用时间≥7 d等构建TACE术后感染预测模型，但其缺乏验证过程，模型可靠性尚不清楚。综上所述，目前关于TACE术后感染的主要病原菌分布及影响因素尚不清楚，且TACE术后感染临床预测模型较少。本研究通过分析HCC患者TACE术后医院感染病原菌分布及其危险因素，并构建预测模型，以期帮助临床医生实施更加精准的临床决策，为早期临床干预和医疗资源分配提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究回顾性分析了2020年1月1日至2023年12月31日在空军军医大学第二附属医院介入科接受TACE治疗的HCC患者的临床资料。纳入标准：①年龄≥18岁，且经组织病理学检查确诊为原发性HCC；②首次接受TACE治疗；③临床资料完整，无缺失。排除标准：①合并其他恶性肿瘤或转移性肝癌；②TACE前感染者或预防性使用抗菌药物者；③TACE术后30 d内死亡者；④TACE治疗前３个月接受糖皮质激素治疗或其他免疫调节药物治疗；⑤合并免疫功能障碍性疾病；⑥术后辅助化疗。本研究已获得空军军医大学第二附属医院伦理委员会批准（批号：TDLL-第 202403-13号）。
1.2 资料收集
本研究收集的临床指标包括：①一般指标：年龄、性别和体重指数（body mass index，BMI）；②基础疾病：糖尿病、高血压、冠心病、胆囊炎和肝囊肿；③肝功能分级；④手术史：肝切除手术史、胆道介入手术史；⑤HCC病因：乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎等；⑥肿瘤信息：肝癌类型（结节性和肿块性）、最大病灶直径、肿瘤位置、肿瘤数量、门静脉癌栓、肝外转移和肿瘤分期；⑦体征：腹腔积液和胸腔积液；⑧手术信息：术中出血量和手术时间；⑨实验室检查：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）。以上数据均来自于医院电子病历系统，并使用Excel表记录和初步筛查数据。
本研究主要观察结局为TACE术后30 d内感染发生情况[11]。参考《医院感染防控指南》[12]相关标准对感染进行诊断，包括腹腔感染、胆道感染、胃肠道感染、自发性腹膜炎、肝脓肿、血流感染，排除与此次TACE无关的感染类型，如肺部感染、尿路感染、生殖道感染等。根据是否发生感染分为感染组和非感染组。
1.3 统计学分析
采用R 4.1.3和SPSS 25.0软件进行统计学分析。根据行TACE的HCC患者就诊时间分为训练集（2020年1月1日至2022年12月31日）和验证集（2023年1月1日至2023年12月31日）。正态分布的连续变量以平均值和标准差（ 
）表示，采用t检验进行差异比较；分类变量以例数和百分比（n，%）表示，采用卡方检验或Fisher's确切概率法进行差异分析。在单因素分析的基础上，使用多因素Logistic回归分析确定独立危险因素，并构建预测模型，以列线图形式展现。计算受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（area under curve，AUC）评估预测模型的区分能力；采用校准曲线分析（calibration curve analysis，CCA），并计算Brier评分评估预测模型的校准能力；采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估预测模型的临床效用。双侧P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 病原菌分布情况
本研究共纳入592例行TACE的HCC患者，其中TACE术后发生感染患者61例，TACE术后感染率为10.30%，以腹腔感染最为常见，占比67.21%，其余依次是自发性腹膜炎（13.11%）、胆道感染（8.20%）、血流感染（4.92%）、胃肠道感染（4.92%）、肝脓肿（1.64%）。61例TACE术后感染患者中共分离74株病原菌，以革兰氏阴性菌（55.41%）最为常见。此外，大肠埃希菌（17.57%）、铜绿假单胞菌（12.16%）和肺炎克雷伯菌（10.81%）是最为常见的革兰氏阴性菌；而金黄色葡萄球菌（17.57%）、凝固酶阴性葡萄球菌（13.51%）和粪肠球菌（10.8%）是最为常见的革兰氏阳性菌，详见表1。
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表格1 HCC患者TACE术后主要感染病原菌分布
Table1.Distribution of major infectious pathogens after TACE in HCC patients
2.2 临床特征比较
592例行TACE的HCC患者中，训练集436例，验证集156例。训练集和验证集临床特征比较均未见统计学差异（均P＞0.05），提示训练集和验证集相互独立，可用于后续预测模型的相互验证，详见表2。
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表格2 训练集和验证集临床特征比较（n，%）
Table2.Comparison of clinical characteristics of training set and validation set (n, %)
注：*计量资料以均值和标准差（ x ± s）表示；at检验结果；bFisher确切概率法结果；BMI. 体重指数；AFP. 甲胎蛋白。
训练集中，45例发生感染，感染组和非感染组在糖尿病、胆道介入手术史、最大病灶直径、腹腔积液、术中出血量和手术时间方面存在统计学差异（均P＜0.05），而其余临床特征在两组间差异无统计学意义（均P＞0.05），详见表3。
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表格3 训练集感染组和非感染组临床特征比较（n，%）
Table3.Comparison of clinical characteristics between infection and un-infection groups in training set (n, %)
注：*计量资料以均值和标准差（ x ± s）表示；at检验结果；bFisher确切概率法结果；BMI. 体重指数；AFP. 甲胎蛋白。
2.3 多因素Logistic回归
多因素Logistic回归结果显示，合并糖尿病[OR=12.694，95%CI（4.415，36.497）]、最大病灶直径＞5 cm[OR=7.620，95%CI（1.994，29.111）]、腹腔积液[OR=5.106，95%CI（2.226，11.711）]、术中出血量 ≥500 mL[OR=20.588，95%CI（7.269，58.311）]和手术时间 ≥120 min [OR=1.284，95%CI（1.093，1.872）]是TACE术后感染发生的独立危险因素，详见表4。
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表格4 TACE术后感染的多因素Logistic回归分析
Table4.Multivariate Logistic regression analysis for infection after TACE
2.4 HCC患者TACE术后感染预测模型构建
基于多因素Logistic分析结果，故Logit（P） =-5.247+糖尿病×2.541+最大病灶直径 ×2.031+腹腔积液×1.630 +术中出血量× 3.025 +手术时间×（-1.258），并绘制列线图（图 1）。列线图左侧是预测模型的变量名，每个变量右侧的线段表示变量可能值的范围，顶部的“点”表示单个得分。通过将所有指标的得分相加，可以得到患者的总分。在总分的位置向下画一条垂直线，交点为患者TACE术后感染的概率。
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图1 TACE术后感染预测模型列线图
Figure1.Nomograms of the infection prediction model after TACE
2.5 列线图验证
ROC分析显示，TACE术后感染预测模型在训练集和验证集AUC值分别为0.907[95%CI（0.860，0.954）]和0.931[95%CI（0.898，0.964）]，提示列线图具有较高的鉴别能力和区分能力，详见图2-A、图2-B。CCA结果显示TACE术后感染预测模型的“预测概率”和“实际概率”一致性较好，Brier评分在训练集和验证集分别为0.084和0.075，提示列线图具有较好的校准能力，详见图2-C和图2-D。
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图2 TACE术后感染预测模型ROC分析和校准曲线
Figure2.ROC analysis and calibration curve of the infection prediction model after TACE
注：A. 训练集ROC分析；B. 验证集ROC分析；C. 训练集校准曲线；D. 验证集校准曲线。
DCA结果如图3所示。横坐标为概率阈值，纵坐标表示净收益。黑色水平线表示所有患者TACE术后均无感染，净收益为0；蓝色斜线表示所有患者TACE术后均有感染，且均接受治疗。DCA结果显示，与术后全部接受或全部不接受治疗的患者相比，列线图更有利于预测TACE术后感染。
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图3 TACE术后感染预测模型决策曲线分析
Figure3.Decision curve analysis of the infection prediction model after TACE
注：A. 训练集；B. 验证集。
3 讨论
TACE是中晚期HCC患者常用的治疗手段[3]。随着医护管理的改善，术后患者的死亡率显著降低。然而，术后感染仍然严重威胁着患者的预后。因此，确定TACE术后感染的危险因素，并构建HCC患者TACE术后感染预测模型，对于早期识别TACE术后感染和指导临床决策至关重要。
本研究病原学结果显示，HCC患者TACE术后感染主要是革兰氏阴性菌（55.41%），且以大肠埃希菌（17.57%）、铜绿假单胞菌（12.16%）和肺炎克雷伯菌（10.81%）最为常见，与王琪等 [10]研究报道一致。此外，本研究中TACE术后感染率为10.30%，与李海兰（10.07%）[9]和马冰（11.97%）[13]等研究相似。然而，姜敏霞[14]和秦喜竹[7]等研究则显示TACE术后感染率分别为4.4%和45%。不同的研究结果可能是由于诊断标准、样本量等原因造成的，仍需大规模流行病学调查明确我国TACE术后感染流行率和主要致病菌种。
本研究结果发现，合并糖尿病、最大病灶直径＞5 cm、腹腔积液、术中出血量≥500 mL和手术时间≥120 min是TACE术后感染发生的独立危险因素。王琪等[10]研究显示合并糖尿病是PHC患者TACE术后发生感染的独立危险因素，与本研究结果一致。糖尿病患者可能由于糖代谢、蛋白质代谢紊乱等原因影响自身免疫系统，对外界病原菌的抵抗能力降低，从而增加了感染风险 [15]。然而，Inoue等[16]研究发现，与非糖尿病HCC患者相比，HCC合并糖尿病患者术后感染率并未增加，且总生存期相似。上述结果可能与在该研究中，HCC患者围手术期血糖控制良好有关，但仍需进一步探索。
最大病灶直径与TACE术后感染之间的潜在关系已被大量研究报道。李海兰等[9]研究显示最大肿瘤直径＞5 cm的肝癌患者更易发生TACE术后感染。此外，Shin等[17]研究发现，相较于病灶直径＜3 cm的患者而言，病灶直径≥3 cm是HCC患者TACE术后感染的重要诱发因素。此外，Chen等[18]通过对5例TACE术后肝脓肿患者回顾性分析发现，80%的肝癌患者肿瘤直径＞5 cm。本研究结果显示最大病灶直径＞5 cm是TACE术后感染发生的独立危险因素，与既往研究基本一致 [9, 17- 18]。最大病灶直径＞5 cm的HCC患者往往病情已发展至中晚期，此时患者肝功能损伤且免疫功能低下，更易发生术后感染[19]。
腹腔积液是中晚期HCC患者常见并发症[20]。本研究结果显示腹腔积液是TACE术后感染发生的独立危险因素，与既往研究一致[9-10]。其可能原因一是腹腔积液可诱发腹膜炎症反应，导致大量炎性因子释放从而抑制机体免疫力[21]，进而增加TACE术后感染风险；二是腹腔积液导致肠道通透性增加，肠道菌群移动位置，从而导致机会性感染风险增加[22]。
既往研究显示术中失血量与术后并发症独立相关[23-24]。当术中出血超过500 mL时，肠黏膜易因缺血缺氧导致肠道菌群移位，从而导致感染性并发症[23-24]。此外，当机体出血量过多，机体容易处于免疫抑制状态，从而增加术后感染风险[25]。本研究结果显示术中出血量≥500 mL是TACE术后感染发生的独立危险因素，与既往报道基本相符[10]。此外，本研究结果还显示手术时间 ≥120 min是TACE术后感染发生的独立危险因素，该结果可能是由于TACE属于侵入性造成，当手术时间越长，患者暴露在病原菌的时间越长，进而增加了术后感染风险。
本研究将糖尿病、最大病灶直径＞5 cm、腹腔积液、术中出血量≥500 mL和手术时间 ≥120 min纳入TACE术后感染预测模型中，其在训练集和验证集的AUC值分别为0.907和0.931，略优于既往研究[9-10]。CCA结果显示TACE术后感染预测模型“预测概率”和“实际概率”一致性较好，Brier评分在训练集和验证集中分别为0.084和0.075，与王琪等[10]研究相似，提示本研究构建的列线图具有较好的校准能力。此外，本研究所包含的变量获取简单，极大地提高了医护工作效率和方便性，具有较强的实用性。
然而，本研究仍具有一定的局限性。首先，本研究为回顾性单中心研究，研究对象选取上可能存在一定的选择偏倚；第二，连续变量均转化为二分类变量构建预测模型，可能在一定程度上降低了模型的预测能力；第三，无空间验证队列和外中心验证队列，TACE术后感染预测模型的外推性和可靠性仍需进一步证实。
综上所述，合并糖尿病、最大病灶直径＞5 cm、腹腔积液、术中出血量≥500 mL和手术时间≥120 min是TACE术后感染发生的独立危险因素。本研究构建的TACE术后感染预测模型能够较好的识别HCC患者TACE感染的发生情况，有助于临床医护工作者早期识别感染的发生，及时制定相应的干预措施以降低TACE术后感染率。
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