新生儿败血症是新生儿期的危重疾病之一，发病率及病死率均较高。血培养是诊断新生儿败血症的金标准，但耗时较长且阳性率低，然而早期诊断、及时用药对改善新生儿败血症预后极其重要。本文就新生儿败血症的血常规、急性时相反应蛋白、细胞因子、细胞表面抗原、血乳酸、宏基因组测序、微小RNA等相关生物标志物的研究现状进行综述，以期为新生儿败血症的早期诊断等方面提供指导。

新生儿败血症是指新生儿期各种病原体，如细菌、真菌或病毒侵入血液循环并在其中生长繁殖，产生毒素所造成的全身感染性疾病，是新生儿期危重症及造成死亡的重要原因[1]。国外研究报道，世界范围内每年有300万新生儿发生败血症，发生率为2‰，死亡率为11%~19%[2]。新生儿败血症缺乏特异临床症状，早期诊断困难，且易过度治疗。目前诊断新生儿败血症的金标准是血培养，但培养时间长，阳性率低，因此，寻找更高效的生物标志物用于早期诊断新生儿败血症及指导抗生素治疗尤为重要。理想的生物标志物应该具有明确的界限，以及较高的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值。近年来，随着分子生物学及免疫技术的不断进步，关于新生儿败血症生物标志物的相关研究也取得了显著进展。本文就新生儿败血症相关生物标志物的研究现状进行综述，以期为新生儿败血症的早期诊断等方面提供指导。

1 血常规

1.1 白细胞计数、未成熟中性粒细胞与中性粒细胞总数比值

目前，血常规作为新生儿败血症生物标志物的有效性尚存争议。有研究表明，连续监测正常的血常规有助于排除新生儿败血症[3]。血常规中与新生儿败血症相关的部分主要包括白细胞计数和未成熟中性粒细胞与中性粒细胞总数比值（immature /total neutrophil，I/T）。白细胞计数减少对新生儿败血症诊断的特异度高（91%），但灵敏度较低（29%），且针对白细胞的解读，必须结合患儿胎龄动态检测。I/T在排除新生儿败血症方面阴性预测值高达99%，目前I/T值 ＞0.2被认为可以用于诊断新生儿败血症，但I/T易受围产期窒息、产妇高血压、分娩压力和催产素延长诱导等多种因素影响。因此，白细胞计数及I/T与新生儿败血症诊断相关，但存在一定局限性。

1.2 红细胞体积分布宽度

新生儿败血症发生时，全身炎症反应可通过影响铁代谢、抑制促红细胞生成素的生成，使红细胞的生成及成熟障碍，致使红细胞过早释放，最终导致外周血红细胞体积分布宽度（red cell volume distribution width，RDW）升高。多项研究表明，RDW对新生儿败血症的诊断、病情严重程度及预后评估均有一定价值。一项前瞻性研究发现，新生儿败血症组RDW明显升高，且败血症死亡组RDW明显高于存活组，RDW＞20%时死亡率增加2倍，提示高RDW是新生儿败血症相关死亡率的独立预测因子[4]。然而，RDW在急性疾病中是一个动态变化的变量，相较单纯基线数值，动态监测更有意义。有研究表明，在新生儿细菌感染中，初始RDW联合RDW变化值（ΔRDW）比单独RDW更有诊断价值（AUC：0.81 vs. 0.58；灵敏度：78.16% vs. 33.33%）[4]。

1.3 血小板计数与平均血小板体积

血小板减少在新生儿败血症中反应较慢，通常在感染后2~3 d才会出现明显下降，血小板减少诊断新生儿败血症的灵敏度（54.1%）和特异度（70.4%）较低[5]，但与中性粒细胞百分比及降钙素原（procalcitonin，PCT）联合检测可提升诊断效能（特异度为90.40%、灵敏度为93.40%）[6]。平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）越大，血小板活动度越高，更易导致血栓发生。有研究指出，MPV可作为早发型败血症（early-onset septicemia，EOS）的预测因子之一，在MPV取8.6 fL时，其诊断EOS的灵敏度、特异度分别为97.14%和100%，而10.4  fL是作为EOS死亡的最佳截断值，其灵敏度、特异度分别为70%、82.5%[7]。Mishra等[8]研究也表明，MPV每增加一个单位，新生儿败血症风险增加2.48倍。

2 急性时相反应蛋白

2.1 C反应蛋白

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种急性时相反应蛋白，是目前预测新生儿败血症最常用的实验室指标[9]。CRP来源于肝细胞，半衰期为24~48 h，感染发生后10~12 h才升高，34~48 h达到高峰，故作为早期诊断新生儿败血症的灵敏度较低[10]。但在症状出现24~48 h内连续监测CRP，可大幅提高诊断灵敏度，且连续监测CRP，可作为评估抗生素疗效的有效评判标准（阴性预测值为99%）。近年来，唾液CRP被证实可作为一项无创指标用来预测新生儿败血症，其与血清CRP也有一定相关性。有研究表明，唾液CRP临界点为3.48 ng/L时，对预测新生儿败血症表现出较高的灵敏度（94.3%）和特异度（80.0%）；唾液CRP临界点为3.4 ng/L时，在预测血清CRP水平≥10 mg/L方面具有相应的灵敏度（94%）和特异度（91.3%）[11]。

2.2 降钙素原

PCT是降钙素的前体，也是一种急性时相反应蛋白，由甲状腺C细胞产生，当出现严重细菌感染时，PCT水平在2~4 h内明显升高，6~8 h达到高峰[12]，相较CRP可更快诊断。其对EOS与晚发型败血症（late-onset septicemia，LOS）指导价值不完全相同。针对EOS，PCT更多用于指导用药。Stocker等[13]发表在Lancet上的一项研究将1 710名疑似EOS患儿随机分为PCT指导治疗组及常规治疗组，常规治疗组患儿根据临床体征及血培养复查结果指导抗生素停用，PCT指导治疗组患儿连续2次PCT复查结果均在正常范围后停药，结果表明PCT指导下的治疗可缩短经验性抗生素治疗时间近12.2 h，同时EOS患儿住院时间也缩短近5.2 h。最新指南也明确指出针对EOS疑似病例，连续2次监测PCT均在正常范围即可考虑停用抗菌药物[1]。而在LOS中，PCT对疾病诊断价值更大。一项纳入134项研究包含23  179名新生儿的Meta分析指出，在1.7 ng/mL临界值时，PCT诊断新生儿败血症的汇总灵敏度为81%，特异度为71%[14]。值得注意的是，新生儿早期血清PCT有生理性增加的表现，24 h内可达8~9  ng/ mL，有时甚至高达21 ng/mL，72 h后降至0.5  ng/mL以内，因此，新生儿出生后72 h内的PCT升高要排除生理性升高的可能[15]。

2.3 血清淀粉样蛋白A

同CRP类似，血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）也类属于急性时相反应蛋白家族。SAA在感染侵袭后5~6 h内即达到高峰，相较CRP而言，上升更早且更剧烈，对诊断EOS的准确度也明显高于CRP（96% vs. 30%）[16]。一项前瞻性研究表明，SAA是鉴别和监测新生儿败血症及区分血培养阴性和阳性败血症的重要生物标志物，SAA在42.3 mg/L临界值时对血培养阳性和阴性败血症的诊断灵敏度可达94%，特异度达75%[16]。但SAA目前诊断界限尚不明确，且同样受胎龄及非感染性刺激的影响，在新生儿败血症的应用中仍有限制。

3 细胞因子

3.1 白介素-6

白介素-6（interleukin-6，IL-6）是具有多种生物活性的细胞因子，已被证实是识别新生儿细菌感染的早期高敏生物标志物。有研究表明，早产儿在微生物侵入羊膜腔时能够产生全身细胞因子反应，可通过外周血IL-6水平来量化[17]。临床上针对胎龄＜32周的新生儿通常会进行预防性抗生素治疗，以防止免疫不成熟导致的感染易感性。对于此类患儿，若早期检测IL-6阴性，即可有效避免抗生素使用。一项针对体重 ＜2 000  g早产儿EOS的研究发现，当IL-6取40 ng/L时，其诊断的灵敏度为75.0%，特异度为72.8%，AUC为0.804[18]。对于体重＜2 500 g的新生儿败血症患儿，IL-6预测的最佳界值为12.34 pg/mL，灵敏度为83.3%，特异度为71.4%[19]。但IL-6半衰期短，仅1 h，建议与更晚、特异度更高的CRP联合应用，以增加其诊断准确度。

3.2 白介素-8

白介素-8（interleukin-8，IL-8）是由单核细胞和内皮细胞分泌的一类促炎细胞因子，在感染发生后极短时间内（1~3 h）迅速上升，4 h后又迅速回落，与IL-6相似，可作为感染的早期生物标志物。有Meta分析报道，IL-8检测EOS的合并灵敏度和特异度分别为91%和98%，优越性指数为5.14，而在LOS中，合并特异度明显下降，仅为5%，考虑与IL-8的半衰期短、检测时限短有关，可与CRP联合检测提高诊断效能[20]。

3.3 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一种促炎细胞因子，在感染或炎症发生时，由被激活的巨噬细胞产生。在炎症级联反应中，TNF-α作为核心因子首先被激活，进而诱导淋巴细胞产生其他因子，如IL-8。TNF-α特点及药代动力学类似于IL-6，通常在感染后2~4  h内迅速升高，但其产生不受妊娠及新生儿年龄影响，较为稳定。Meta分析表明，TNF-α对EOS诊断的灵敏度为71%，特异度为68%；对LOS诊断的灵敏度为73%，特异度为86%，表明TNF-α在新生儿败血症诊断方面具有中等的准确度，若与IL-6联合，其诊断灵敏度可提高到98.5%[21]。

4 细胞表面抗原

4.1 CD64

CD64是一种高亲和性受体结合的免疫球蛋白G抗体的Fc部分，是一种膜糖蛋白，正常在中性粒细胞表面呈低水平表达。但在新生儿败血症发生时，中性粒细胞表面CD64会在4~6 h内迅速升高，且24 h内均能维持较高水平，检测窗口较宽，同时不易受非感染性疾病的影响，可作为诊断新生儿败血症的早期生物标志物。一项纳入16项研究包含2 804例病例的Meta分析表明，CD64诊断新生儿败血症的总灵敏度和特异度分别为72%和78%，AUC为87%，提示CD64对诊断新生儿败血症具有一定价值[22]。但CD64缺乏统一临界值，现有研究并未推荐其单独用于新生儿败血症诊断，目前建议可将CD64与其他生物标志物联用，与CRP联用时，诊断灵敏度及特异度高达96.9%、100%[23]。

4.2 中性粒细胞黏附分子CD11b

CD11b是黏附蛋白β-整合素家族成员，在未受刺激的中性粒细胞表面低水平表达，但当机体受到外界病原体感染时，可在5 min内迅速升高[24]，可作为诊断新生儿败血症的早期生物标志物。有研究表明，CD11b＞0.695 ng/mL时，对新生儿败血症诊断的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均为100%，对疑似败血症的诊断也显示出88%的灵敏度和80%的特异度，检测效能较高[25]。但由于检测设备缺乏及成本较高，临床应用仍有一定困难。

4.3 可溶性髓系细胞触发受体-1

可溶性髓系细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）是免疫球蛋白超家族成员，主要表达位点位于单核细胞、巨噬细胞表面。髓系细胞触发受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）相关信号转导通路中以TREM- 1/DAP12信号通路最常见，其可通过激活该通路放大炎症级联反应。新生儿败血症发生时，TREM-1以sTREM-1的形式释放在血浆中，其浓度不受胎龄、出生体重、分娩方式等因素影响。有研究指出，sTREM-1升高对诊断新生儿败血症的敏感度为95%，特异度为87%，提示sTREM-1可作为诊断新生儿败血症的早期生物标志物，且sTREM-1与新生儿败血症预后也存在相关性[26]。有Meta分析结果显示，sTREM-1升高对新生儿败血症预后预测价值良好，合并敏感度、特异度和AUC值分别为95%、98%和99%[27]，表明sTREM-1可作为区分新生儿败血症生存和死亡的可靠生物标志物。

4.4 可溶性CD14亚型

可溶性CD14亚型（soluble CD14-subtype，sCD14-ST）是CD14的可溶性N端片段，在巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞表面广泛表达。生理状况下的表达与分布主要通过Toll-4受体调节，可参与多种细菌产物的识别。sCD14-ST作为一种新型感染标志物，受非感染性因素影响较小，在新生儿败血症诊断中具有较高的灵敏度及特异度。一项Meta分析显示，sCD14-ST诊断新生儿败血症的汇总灵敏度和特异度分别为93%和91%，明显高于CRP与PCT；亚组分析指出较EOS及LOS混合研究相比，仅针对EOS的研究显示出更高的特异度（99% vs. 89%）[28]。既往Meta分析也表明，与健康对照组相比，新生儿败血症患儿发病24 h内首次测定的sCD14- ST水平显著升高，而与LOS相比，在EOS患儿中升高的水平较低，但会在24 h内持续升高，LOS则无继续升高趋势[29]。提示sCD14-ST存在一定的时间依赖性，在EOS及LOS中需设立不同的界值才能得到准确的诊断效能。此外，sCD14-ST也可用于新生儿败血症预后评估。有研究发现，在新生儿败血症治疗过程中连续检测sCDl4-ST水平，如呈下降趋势则提示预后良好，而呈上升趋势则提示诊治困难且预后较差[30]。

5 其他

5.1 血乳酸

对于新生儿败血症，监测组织灌注对于及早发现和处理严重循环衰竭，避免不良预后至关重要，而血乳酸作为葡萄糖参与无氧代谢后的终产物之一，是反映全身灌注和氧代谢的重要指标，因此，监测血乳酸水平对预测新生儿败血症预后有一定价值。赵艳梅等[31]研究发现，与单纯新生儿败血症组相比，新生儿败血症休克组血乳酸水平显著较高，截断值取1.85 mmol/L时，其对新生儿败血症休克预测的灵敏度达81%，特异度达96%；而经治疗后，休克组中死亡患儿血乳酸水平明显高于存活患儿，表明血乳酸水平越高，患儿病情严重程度越高，预后越差。此外，血乳酸水平对新生儿败血症早期诊断也有一定价值。Yilmaz等[32]研究指出，出生脐血及入院6 h血乳酸水平均与临床EOS发生相关，入院6 h血乳酸水平＞3.38 mmol/ L时，关联度最高。

5.2 维生素D

现有研究表明，维生素D受体除在骨骼系统表达外，还广泛表达于淋巴细胞、吞噬细胞、自然杀伤细胞等免疫系统细胞表面，通过刺激该受体，维生素D可诱导相关抗菌肽编码基因向抗菌肽和防御素转化，进而增强新生儿抗菌能力[33]。当维生素D水平缺乏时，患儿免疫调节功能紊乱，EOS发生概率大大增加。有研究表明，与健康新生儿相比，EOS患儿血清维生素D水平明显降低，当取临界值20 nmol/L时，其预测灵敏度为84%，阳性预测值为94.7%，提示维生素D可作为诊断EOS的有效生物标志物[34]。对于EOS患儿，进行抗生素治疗的同时给予维生素D辅助治疗可降低败血症评分和炎症因子水平。但针对维生素D的分析，要排除新生儿先天代谢性疾病及母孕期疾病等相关因素的影响。

此外，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体、铁调素、肾上腺髓质素、新嘌呤等目前也被认为是新生儿败血症的潜在生物标志物[35-36]。

6 新的发展方向

6.1 宏基因组测序

对于新生儿败血症患儿，在病原菌未确定之前，通常经验性使用抗生素治疗，有可能导致患儿不必要地暴露于广谱抗生素治疗中，进而引发一系列并发症风险。宏基因组测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）作为一项二代基因测序技术，以其无偏倚、广覆盖、高通量、快速精准等优势，可有效解决目前存在的问题，其从测序到鉴定的时间范围只在几小时之内[37]，有效缩短培养时间，达到早期调整抗生素使用的目的。此外，mNGS在微生物鉴定方面也优于血培养，其可有效检测血培养阴性的败血症病原体，降低假阴性率，同时对异常微生物（在培养基中难以生长的细菌、真菌、病毒和寄生虫）的检测也有较大优势，其检测结果不受抗生素使用时长影响，且可提供抗生素耐药检测[38]。国内指南也指出，在疑似原发灶的病原学检测为阴性或无法获取合适标本时，可选取血mNGS作为二线检测方法[39]。但目前临床针对mNGS的研究较少，其结果解读仍需结合临床，以审视的态度进行分析决策。

6.2 微小RNA

微小RNA（microRNA，miRNA）作为一小类非编码单链RNA，在炎症反应的病理机制中发挥着重要作用，因此可考虑作为新生儿败血症的潜在生物标志物[40]。目前相关研究尚少，但已证实miR-16、miR-16A、miR-150和miR-146a在新生儿败血症中具有显著的诊断效能[41]。

6.3 机器学习

目前，人工智能在生物医学研究与临床实践中起着越来越重要的作用。机器学习作为重要子集，主要通过整合异质来源的多重数据，如蛋白组学、代谢组学、疾病风险因素、治疗方案及随访数据等，利用不同算法分析数据规律，进行风险建模、疾病诊断与治疗、预后预测及个性化筛查等，极大推进了当前精准医疗的发展[42]。如HRC监测预测模型通过早期识别显著降低了极低出生体重儿（＜1 500 g）的败血症相关死亡[43]。Gogakd等[44]构建的神经网络模型，采用体温、CRP、白细胞及血小板计数预测新生儿败血症，灵敏度及特异度高达98.8%、95.5%。但机器学习过程信息干扰较多，拟合性差，还会造成一定病例的遗漏，因此在临床实践应用中还需与传统方法相结合[45]。

6.4 微阵列技术

微阵列技术也是较新的诊断技术之一[46]，其特点为在预先加载了蛋白质和核酸产物阵列的载玻片上进行样品杂交，可同时实现病原体检测及微生物毒力测定，并可揭示宿主免疫反应谱，具有较高的灵敏度与特异度。Smith等[47]使用微阵列技术确定了一个包括先天免疫和适应性免疫基因的52基因网络，在诊断细菌感染新生儿和健康新生儿方面准确率达98%，但该技术需要专业的仪器及技术人员操作，临床应用较为困难。

现将新生儿败血症各项生物标志物的适用性和优缺点总结如表1所示。

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  表格1 新生儿败血症生物标志物的适用性和优劣势

  Table1.Applicability advantages and disadvantages of biomarkers for neonatal septicemia

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7 结语

目前，关于新生儿败血症诊断相关的生物标志物研究较多，而关于指导抗生素治疗或预后评估相关的研究较少，且各种标志物均有其优势及不足，尚未有一种生物标志物能完全满足理想生物标志物的标准。血常规、急性时相反应蛋白、细胞因子等检测指标简便易行，但其特异度不高，易受其他因素影响。新型生物标志物虽早期诊断效能较高，但单一诊断仍有缺陷，且临床研究较少，缺乏大样本、多中心研究验证其诊断有效性。此外，有些新型生物标志物，如CD11b等检测成本高，技术要求高，不宜开展。因此，目前对于新生儿败血症的诊断及预后评估不能靠单一的生物标志物来实现，多项指标联合可能达到更高的诊断价值。此外，随着科技的不断进步，未来组学技术及机器学习可能会帮助更加高效、准确地进行疾病诊断、指导抗生素治疗及预后评估等。

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