失眠表现为睡眠的起始或维持困难以及早醒，同时伴有健忘、精神不振、白天嗜睡等症状。容易导致疲劳、焦虑和抑郁心境[1]，从而增加消极的情绪体验、降低对外界事物的注意力[2]。失眠的发生可以独立，也可与其他病状同时出现[3]。心脑血管疾病、高血压、肥胖症以及糖尿病等与失眠息息相关[4-5]。因此，应及时处理精神压力、情绪障碍、心血管疾病、认知障碍、代谢综合征以及免疫缺陷等慢性疾病，以减少失眠发生的可能性[6-7]。
在所有心律失常中，心房颤动（简称“房颤”）是研究最为广泛的一种全球疾病，数据显示房颤患者高达3 350万人，其与多种因素密切相关，这些因素可以单独或组合导致心律失常的发生[8-10]。心房扑动（简称“房扑”），与房颤有很大相关性，二者共同的病理基础为心房扩大和纤维化，因此，二者常共存[11]。房颤合并房扑的个体比单纯房颤个体，症状更明显，生活质量更差[12]。
失眠患者的房颤患病率高于非失眠患者[13]；与此同时，房颤/房扑等心律失常患者的失眠患病率远高于一般人群[14]，改善睡眠模式及质量可降低房颤风险，有利心血管健康[15]。失眠与心律失常（房颤/房扑）之间的关系越来越受到广泛关注。房颤/房扑和失眠有较多共同危险因素，如年龄、肥胖、吸烟、日间小睡、呼吸暂停、抑郁、焦虑、心衰和冠脉疾病等[16-17]。由于观察性研究中不可避免的混杂因素和反向因果关系，研究结果可能会存在偏倚，目前房颤/房扑与失眠之间的因果关系仍不清晰，还有待进一步明确。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）以遗传变异作为工具变量来研究因果关系，通过消除混杂偏倚和反向因果问题，能更准确地推断因果效应。因此，本研究通过一项双样本双向MR分析探讨房颤/房扑与失眠的因果关系，揭示它们之间的潜在联系。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究分别以房颤/房扑、失眠互为暴露和结局，通过双样本MR方法探究二者的因果关系，并通过各种敏感性分析以保证结果的稳定。研究设计概述见图1。
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图1 双样本 MR分析的流程图
Figure1.Flowchart of MR analysis of two samples
1.2 数据来源
房颤/房扑与失眠相关数据均来源于IEU OpenGWAS project数据库，房颤/房扑GWAS ID：finn-b-I9_AF_EXNONE（https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/finn-b-I9_AF_EXNONE/），该数据集包括22 068例房颤/房扑患者和196 724例对照；失眠GWAS ID：ebi-a-GCST90018869（https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ebi-a-GCST90018869/），该数据集包括1 402例失眠患者和485 225例对照，暴露与结局数据均来源于欧洲个体，见表1。本研究所有数据均来源于公共数据库，无需经伦理批准。
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表格1 本研究中GWAS数据简要信息
Table1.Brief information on GWAS data in this study
1.3 工具变量的选择
单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）成为有效工具变量须满足三大核心假设:①相关性假设：遗传变异SNP（工具变量）须与研究暴露（本研究正向为房颤/房扑，反向为失眠）有强关联。条件严格设为P ＜5×10-8或者P＜5×10-6、LD＜0.001、F＞10，F=[(M-N-1)/N]×[R2/(1-R2)]。参数设定为r2=0.001、kb=10 000，以排除SNP间连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）的影响[18]。②排他性假设：工具变量只通过暴露作用于结局（本研究正向为失眠，反向为房颤/房扑），即SNP与结局无关。③独立性假设：工具变量与结果（本研究正向为失眠，反向为房颤/房扑）之间的关联完全由暴露因素决定，而与其他混杂因素无关。
1.4 统计学分析
运用R 4.3.2软件Two Sample MR软件包进行MR分析。采用逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）、加权中位数（weighted median）、MR-Egger回归、简单众数法（simple mode）和加权众数法（weighted mode）5种方法评估因果关系。本研究将IVW结果作为主要信息[19]，其他4种方法提供补充证据，若上述方法估计的因果方向均一致，则有助于提升结果的可信度[20-22]。本研究的结局为二分类变量，结果采用优势比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）表示，以α=0.05为检验水准。敏感性分析采用Cochran's Q检验评价IVW的异质性，若P＜0.05说明存在异质性[23]。采用MR-Egger 截距法检验IVW是否具有水平多效性[24]。采用MR-PRESSO方法检测离群值检验基因多效性。留一法（leave-one-out）剔除每个SNP，评估单个 SNP对暴露和结局的关系是否有影响，从而识别出对整体效应产生较大变化的SNP[25]。
2 结果
2.1 工具变量
根据工具变量的筛选标准，正向将房颤/房扑作为暴露因素，失眠作为结局因素，筛选出57个SNPs与失眠有关，因不兼容和不能判断方向的回文剔除10个SNPs后共47个SNPs纳入MR分析。每个SNP的F值均明显＞10 （29.858~904.027），表示不存在弱工具变量偏倚（表2）。反向以失眠为暴露，房颤/房扑为结局，筛选出13个SNPs，因不兼容和不能判断方向的回文剔除1个SNP后共12个SNPs作为工具变量，纳入MR分析。每个SNP的F值均＞10 （21.056~28.647），表示不存在弱工具变量偏倚（表3）。
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表格2 房颤/房扑及失眠相关的部分SNPs
Table2.Some SNPs related to atrail fibrillation/atrial flutter and insomnia
注：EA. 效应等位基因；OA. 其他等位基因。
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表格3 失眠及房颤/房扑相关的部分SNPs
Table3.Some SNPs related to insomnia and atrail fibrillation/atrial flutter
注：EA. 效应等位基因；OA. 其他等位基因。
2.2 双样本MR分析结果
2.2.1 正向MR分析结果
正向以房颤/房扑为暴露，失眠为结局，IVW结果显示房颤/房扑与失眠间存在正向因果关系[OR=1.103，95%CI（1.008，1.208），P=0.032]。加权中位数、MR-Egger回归、简单众数法、加权众数法的Q-Q'差异不显著（P＞0.05），β值均与IVW的β 值方向一致（表4）。5种方法获得的因果效应方向一致，见图2、图3、图4。
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表格4 正向MR分析的5种孟德尔检验方法的结果
Table4.Results of five Mendelian test methods for forward MR analysis
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图2 正向 MR分析的散点图
Figure2.Scatter plot of forward MR analysis
注：横坐标代表单个SNP对房颤/房扑的效应，纵坐标表示单个SNP对失眠的效应，彩色斜线是房颤/房扑对失眠的因果效应估计值拟合线。
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图3 正向MR分析的密度图
Figure3.Density map of forward MR analysis
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图4 正向MR分析的森林图
Figure4.Forest plot of forward MR analysis
2.2.2 反向MR分析结果
反向以失眠为暴露，房颤/房扑为结局，IVW结果显示失眠对房颤/房扑的发生风险无影响[OR=0.989，95%CI（0.951，1.029），P=0.591]，见表5。
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表格5 反向MR分析的5种孟德尔检验方法的结果
Table5.Results of five Mendelian test methods for reverse MR analysis
2.3 敏感性分析
2.3.1 异质性检验
正向IVW（P=0.743）和MR-Egger回归（P=0.766）的Cochran's Q检验结果显示所有SNPs 效应无显著异质性(P＞0.05)。反向IVW（P=0.641）、MR-Egger回归（P=0.709）的Cochran's Q检验结果显示所有SNPs效应无显著异质性(P＞0.05)。IVW的漏斗图结果显示，蓝色分界线两侧散点分布较为均匀，详见图5。
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图5 MR分析的漏斗图
Figure5.Funnel plot of MR analysis
注：A. 正向两样本MR分析的漏斗图；B. 反向两样本MR分析的漏斗图；蓝线表示IVW的分割线；黑点表示IVW的因果效应估计值。
2.3.2 水平多效性检验
MR-Egger检验中，正向Egger的截距值为0.016，和0不存在统计学差异（P=0.218）；反向Egger的截距值为0.017，与0也不存在统计学差异（P=0.232）。MR-PRESSO检验中，正向残差平方和为59.975，P=0.416；反向残差平方和 为10.310，P= 0.748。
2.3.3 leave-one-out法检验
图6中黑点代表剔除对应SNP后房颤/房扑对失眠的因果效应估计β值，黑实线代表相应的95%CI。正向分析中因果效应估计值均位于无效线的右侧，大多数95%CI位于无效线的右侧，最后4 个SNP（rs1402538、rs529526、rs10507248、rs7590328）的95%CI跨过无效线；反向分析因果效应估计均位于无效线的左侧，95%CI均跨越无效线。
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图6 MR分析的leave-one-out图
Figure6.Leave-one-out plot of MR analysis
注：A. 正向两样本MR分析的leave-one-out图；B. 反向两样本MR分析的leave-one-out图；黑点代表剔除此SNP后房颤/房扑对失眠的因果效应估计，黑实线代表相应的95%CI；红点为使用筛选过的SNP估计房颤/房扑对失眠风险的整体因果效应，红线代表合并估计相应的95%CI。
3 讨论
目前，对房颤/房扑与失眠之间的关系研究，更多关注失眠对房颤或房扑等心律失常的影响。如有研究指出保持规律的睡眠可使房颤和慢性心律失常的风险降低，更好的睡眠评分与降低房颤和慢性心律失常风险相关；特别在40岁以下的人群中，失眠会使房颤风险增加，并指出睡眠管理在降低心血管风险方面具有潜在影响[26]。一项纳入200多万名患者的系统评价和Meta分析结果显示，较短的睡眠时间与房颤发生相关，睡眠时间短的人患房颤的风险增加18%，表明失眠是房颤一个潜在的危险因素[27]。此外，一项有关阻塞性睡眠呼吸暂停和房颤的双向MR研究显示，遗传性睡眠易感性与较高的房颤发生风险显著相关；在反向MR分析中，房颤对阻塞性睡眠呼吸暂停没有因果关系[28]。还有MR研究表明，较长的连续睡眠持续时间对心衰有显著的保护作用，并与房颤发生风险呈反相关；短睡眠时间与房颤和心衰发生风险正相关，但无证据表明长睡眠对房颤和心衰有保护作用[29]。本研究显示房颤/房扑与失眠之间存在正向的因果关系，房颤/房扑是失眠发病的危险因素，会增加失眠的发生风险。本研究结果与上述研究结论不一致，可能与所应用的数据库不同有关。因此，在失眠患者中，出现这种心律失常时应予以重视[30]。
失眠机制复杂，涉及行为、心理、遗传及神经生物学等多方面因素[31]。异常的心脏搏动频率、节律或传导可能会干扰睡眠质量，进而引起失眠困扰。生物效应可能包括自主神经系统、激素水平变化和炎症反应。心律失常可引起自主神经系统异常，表现为副交感神经活动减少、交感神经活动增加，这种失衡不仅会导致心律失常，也会影响睡眠[32]。关于心源性猝死和心律失常的病理生理学，心脏心肌细胞的慢性电不稳定和大脑神经元的急性诱发刺激可能与循环皮质醇的增加有关，激素水平变化也可能发挥一定作用[33]。皮质醇的存在可能代表对心血管疾病应激反应的一种客观指标[34]。作为一种激素类固醇，皮质醇显示出了增强应对压力的能力，并在儿茶酚胺的生成中扮演着重要角色，而心律失常是由于儿茶酚胺通过影响心脏传导系统所引起的[35]。此外，遗传倾向导致血浆皮质醇增高，可能与房颤风险的上升相关[36]。皮质醇在调控全身各个组织和器官功能方面起着至关重要的作用，包括心血管功能，心律失常和急性心肌梗塞等不良事件的严重程度也与之密切相关 [35]。高水平皮质醇的反复出现可能引发低度炎症的产生，导致修复过程不佳，进而诱发心律失常的发生[37-38]。高皮质醇积累可能引发心律失常，促进肾上腺皮质激素和皮质醇分泌的增多，进而影响睡眠。在炎症反应方面，目前发现炎症因子与房颤或房扑的发生和发展密切相关。心房的结构重构和电重构会被炎症反应所引发，进而诱发房颤或房扑。此外，心律失常如房颤或房扑也可能引发身体的炎症反应，形成恶性循环。研究显示，炎症与睡眠问题（包括失眠和白天嗜睡）相关[39]。炎症因子水平的升高与睡眠不良存在相关性，可能是由于炎症对调控睡眠和觉醒的大脑区域产生影响。另外，房颤和房扑作为常见的心律失常，会导致心脏功能减弱和血液流动受阻，这些因素进一步间接影响睡眠质量，引发失眠或睡眠障碍[40]。另一方面，患有房颤和房扑的患者也会经历对健康状况的担忧和焦虑以及心理压力等，这些不良情绪状态也是失眠的常见诱因[41]。
本研究也存在一定的局限性。首先，考虑到研究范围限于欧洲人群，研究结论的外推性和可靠性还需进一步验证。其次，GWAS数据库的遗传工具相对受限，无法评估房颤/房扑与失眠之间可能存在的非线性关系。再者，本研究仅通过遗传学的角度分析房颤/房扑与失眠之间的因果关系，但是其他潜在的生物学机制尚待深入研究。因此，今后研究可进一步扩大样本量或者在不同种族中进行研究验证，二者之间隐藏的非线性关系以及其他生物学机制的评价还有待于进一步深入挖掘。
综上所述，房颤/房扑与失眠之间并非双向因果关系，房颤/房扑是失眠发病的危险因素，会增加失眠的发病风险，提示控制心律失常对于失眠的预防和治疗具有积极效果，在失眠患者的健康管理中应关注该疾病的影响。
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