妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期常见的并发症之一，与不同程度糖代谢异常有关，通常在妊娠24~28周可鉴别诊断[1]。据报道显示，全球妊娠期高血糖孕妇中有83.6%确诊为GDM，国内GDM发生率大约为13%，且2.6%~70.0%的GDM后期可发展为2型糖尿病 [2]。GDM因存在血糖代谢紊乱，易导致胎膜早破、早产、胎儿宫内窘迫、新生儿低血糖等不良妊娠结局，报道显示国内GDM不良妊娠结局发生率高达78.6%[3]。GDM病理机制复杂，目前认为与胰岛素分泌功能异常及相关胰岛素信号通路障碍、脂肪细胞因子水平异常等有关[4]。胰腺衍生因子（pancreatic derived factor，PANDER）是内分泌腺体分泌的细胞因子，其与胰腺分泌胰岛素有关，是评估2型糖尿病新的生物标志物[5]。妊娠相关蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）由胎盘合体滋养细胞分泌，其水平异常可引起平滑肌细胞分裂，使血糖水平上升，有研究显示PAPP-A可影响GDM的胰岛素敏感性，是GDM的早期预测因子[6]。微小RNA-21（microRNA-21，miR-21）可影响胰岛素信号通路、脂肪细胞分化，有研究显示miR-21水平与GDM的肾损伤程度呈正相关，可能参与GDM发生发展[7]。本研究旨在探讨血清miR-21、PANDER、PAPP-A在GDM患者中的表达水平及其对GDM患者不良妊娠结局的预测作用。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2020年1月至2022年9月绵阳市游仙区妇幼保健院收治的GDM患者作为GDM组，纳入标准：①符合《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》[8]中GDM相关诊断标准，空腹血糖≥5.1 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）1 h血糖≥10.0 mmol/L，OGTT 2h血糖≥8.5 mmol/L；②入组孕周24~28周；③年龄20~35岁；④自然受孕；⑤单胎妊娠、头位；⑥在本院定期产检，直至分娩。排除标准：①伴子痫、妊娠高血压等其他并发症；②合并内分泌、血液、免疫系统疾病以及代谢性疾病、感染疾病者；③心脑血管病、肝肾等器质性疾病以及恶性肿瘤者；④有糖尿病史、糖尿病家族史；⑤有不良孕产史（流产、胎停等）；⑥认知障碍、精神疾病者；⑦入组前3个月内有应用糖皮质激素者；⑧宫颈机能不全者。另按1 ∶ 1比例选取同期产检正常孕妇作为对照组，匹配条件：①年龄20~35岁；②入组孕周与GDM组相差1周内；③自然受孕；④单胎妊娠、头位；⑤在本院定期产检，直至分娩；⑥排除标准同GDM组。本研究获得绵阳市游仙区妇幼保健院伦理委员会审核批准（批号：2020LS-009），所有研究对象均知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 实验室指标检测
采集受试者空腹静脉血5 mL，提取上层血清，采用日立7600全自动生化分析仪测定空腹血糖。采用酶联免疫吸附试验测定PANDER水平（试剂盒由深圳海思安生物技术有限公司提供）、PAPP-A水平（试剂盒由英国Abcam公司提供）。
1.2.2 miR-21检测
提取血液样本中总的RNA，反转录合成模板单链miR-21cDNA（试剂盒由日本Takara公司提供），通过7500 FAST型荧光定量PCR仪（美国ABI公司）扩增反应，反应条件：95 ℃预变性15 s，95 ℃变性10 s，60 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，共40个循环。以U6为内参，扩增引物序列为miR-21上游5’-GGGTAGCTTATCAGACTGA-3’、下游5’-TGGTGTCGTGGAGTCG-3’，U6上游5’-CTCGCTTCGGGCAGCACA-3’、下游5’-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3’。各反应重复3次，以2-△△Ct计算miR-21相对表达量。
1.2.3 妊娠结局随访与分组
随访至产后，统计GDM患者妊娠结局，依据《妇产科学》（第8版）[9]中相关标准进行评估，不良妊娠包括胎膜早破、巨大儿、产后出血、新生儿低血糖、早产、新生儿窒息等，根据妊娠结局分为不良妊娠组和良好妊娠组。
1.3 统计学分析
采用SPSS 22.0、R 4.1.0软件进行统计分析。计数资料以例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数和标准差（
）表示，组间比较采用t检验；采用多因素Logistic回归分析（逐步法）探讨GDM患者发生不良妊娠结局的危险因素。使用R软件及rms程序包，构建Nomogram模型；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及曲线下面积（area under curve,AUC）分析各指标预测GDM患者不良妊娠结局的价值。P ＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
本研究纳入154例GDM患者作为GDM组，154例同期产检正常孕妇作为对照组，两组在年龄、入组孕周、体重指数、产次等一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05）；GDM组空腹血糖及血清PANDER、PAPP-A、miR-21水平均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.001），见表1。
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表格1 两组患者一般资料比较（x ± s）
Table1.Comparison of basic information of patients in two groups (x ± s)
2.2 不同妊娠结局GDM患者一般情况
154例GDM患者中，35例（22.73%）发生不良妊娠结局，包括早产7例、巨大儿3例、胎儿宫内窘迫3例、胎膜早破13例、产后出血3例、新生儿低血糖4例、新生儿窒息2例。不良妊娠组空腹血糖、低血糖次数及血清PANDER、PAPP-A、miR-21水平均显著高于良好妊娠组，差异具有统计学意义（P＜0.001），但在年龄、入组孕周、体重指数、产次等一般资料上差异均无统计学意义，见表2。
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表格2 不同妊娠结局GDM患者一般资料比较（x ± s）
Table2.Comparison of basic information of GDM patients with different pregnancy outcomes(x ± s)
注：*为计数资料，以例数和百分比表示。
2.3 GDM患者不良妊娠结局的影响因素分析
以GDM妊娠结局为因变量（结局不良=1，结局良好=0），以低血糖次数与血清PANDER、PAPP-A、miR-21水平为自变量（由于空腹血糖是孕期水平，作为GDM的一个诊断标准，未作为自变量纳入预测模型），纳入Logistic回归分析（逐步法），在校正了年龄、体重指数、入组孕周、产次、空腹血糖等其他变量后，显示低血糖次数[OR=4.526，95%CI（2.014，10.171），P＜0.001]、PANDER[OR=1.011，95%CI（1.001，1.021），P=0.029]、PAPP-A[OR=1.215，95%CI（1.069，1.382），P=0.003]、miR-21[OR=11.143，95%CI（2.115，58.712），P=0.004]与GDM患者不良妊娠结局的发生风险显著相关，见表3。根据校正后的模型绘制Nomogram图，见图1。
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表格3 GDM患者发生不良妊娠结局的影响因素分析
Table3.Multivariate logistic regression analysis the influencing factors of adverse pregnancy outcomes in GDM patients
注：校正变量为年龄、体重指数、入组孕周、产次、空腹血糖。
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图1 GDM患者不良妊娠结局发生风险的 Nomogram图
Figure1.Nomogram of the risk of adverse pregnancy outcomes in GDM patients
2.4 各指标对GDM患者不良妊娠结局的预测价值
ROC曲线分析结果显示，低血糖次数、PANDER、PAPP-A、miR-21预测GDM患者不良妊娠结局的AUC分别为[0.784，95%CI（0.695，0.874）]、[0.776，95%CI（0.688，0.865）]、[0.788，95%CI（0.696，0.880）]、[0.726，95%CI（0.626，0.826）]，四项指标联合预测GDM患者不良妊娠结局的AUC为[0.950，95%CI（0.907，0.993）]，见及图2及表4。
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图2 低血糖次数、PANDER、PAPP-A、miR-21 预测GDM患者不良妊娠结局的的ROC曲线
Figure2.ROC curve of hypoglycemia frequency, PANDER, PAPP-A and miR-21 in predicting the adverse pregnancy outcomes
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表格4 低血糖次数、PANDER、PAPP-A、miR-21预测GDM患者不良妊娠结局的ROC曲线分析结果
Table4.ROC curve analysis results of hypoglycemia frequency, PANDER, PAPP-A and miR-21 in predicting the adverse pregnancy outcomes
3 讨论
GDM是妊娠前糖代谢正常，在妊娠期间首次出现的不同程度的糖代谢异常，是最常见的妊娠合并症之一，GDM不仅影响孕妇的生命健康，还会干扰胎盘和胎儿的生长[10]。由于受到胎盘因素、胰岛素信号通路、脂肪细胞因子表达异常等影响，GDM存在胰岛素抵抗[11-12]。有研究显示，母体胰岛素抵抗会增加胎盘至胎儿营养物质的转运，导致机体葡萄糖、氨基酸以及游离脂肪酸等增多，影响胎儿生长发育[13]。由于GDM患者体内存在胰岛素抵抗，可使机体胰岛素的敏感性降低，不能有效利用血液中的葡萄糖，进而导致机体缺乏能量供应，也会造成低血糖的发生[14]。本研究中，不良妊娠组低血糖发生次数显著高于良好妊娠组，多因素Logistic回归分析也显示低血糖次数是GDM患者发生不良妊娠结局的危险因素，且低血糖次数对不良妊娠结局具有一定的预测价值，提示低血糖发生次数与GDM患者不良妊娠结局有关。
PANDER作为胰腺β、α细胞主要释放的分泌型蛋白，正常情况下参与葡萄糖稳态的调节，而在血糖升高、炎症状态下，PANDER分泌过度会影响β细胞功能，参与糖尿病发生发展[15-16]。有研究显示，GDM患者PANDER水平较高，且与胰岛素、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈正相关，PANDER可能是GDM新的生物标志物[17]。本研究中，不良妊娠组PANDER水平显著高于良好妊娠组，且是GDM患者发生不良妊娠结局的危险因素，对不良妊娠结局具有一定的预测价值，提示PANDER可用于评估GDM患者妊娠结局。PANDER的重要靶组织为肝脏，GDM状态下PANDER肝细胞表达水平明显上升，可促使叉头框转录因子O亚族1（FoxO1）激活并介导糖异生基因表达，从而影响HOMA-IR，造成葡萄糖不耐受，血糖控制不达标，危及妊娠结局[18]。另一方面可能还与PANDER对β细胞功能的影响有关，有研究显示，β细胞功能障碍是糖尿病发病的关键因素，而PANDER与β细胞功能障碍密切相关，PANDER可能通过该途径影响GDM病理过程及妊娠结局[19]。
PAPP-A通常分泌自胎盘合体滋养细胞，其与妊娠并发症及其不良妊娠结局密切相关[20-21]。有研究显示，GDM组血清PAPP-A水平较健康孕妇组高，是GDM组发生新生儿低血糖的危险因素[22]。本研究中，不良妊娠组PAPP-A水平显著高于良好妊娠组，且是GDM患者发生不良妊娠结局的危险因素，对不良妊娠结局具有一定的预测价值，提示PAPP-A可用于评估GDM患者妊娠结局。PAPP-A水平过高会负向影响胰岛素样生长因子生物学利用度，引起平滑肌细胞分裂，机体血糖上升，影响血糖控制，从而危及GDM妊娠结局[23]。有研究显示，血清PAPP-A水平升高与小于胎龄儿的发生有关[24]。另有研究表明，GDM孕妇血清PAPP-A表达升高，其可能通过血管内皮细胞功能影响GDM妊娠结局，但具体机制有待进一步明确[25]。
miRNAs是参与糖脂代谢、脂肪生成、机体稳态、胰腺细胞发育等过程中的多重调节因子，miR-21可通过多种代谢途径影响糖尿病及其并发症发生发展[26-27]。有研究显示，miR-21-3p水平与GDM患者HOMA-IR呈正相关，miR-21-3p水平升高是GDM发病的危险因素，miR-21可作为诊断GDM的辅助指标[28]。本研究中，不良妊娠组miR-21水平显著高于良好妊娠组，且是GDM患者发生不良妊娠结局的危险因素，对不良妊娠结局具有一定的预测价值，提示miR-21可作为评估GDM患者妊娠结局的生物学指标。有研究显示，GDM患者miR-21表达水平升高可能与miR-21调控过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptors-α，PPAR-α）有关[29]。实验研究表明，糖尿病大鼠miR-21表达水平升高，miR-21可通过抑制PPAR-α表达而影响大鼠糖脂代谢，并进一步加剧细胞炎症反应，参与糖尿病发生发展[30]。
本研究在校正了年龄、体重指数、入组孕周、产次、空腹血糖等变量后，发现低血糖次数、PANDER、PAPP-A、miR-21与GDM患者不良妊娠结局的发生风险显著相关。并且ROC曲线分析发现低血糖次数、PANDER、PAPP-A、miR- 21四项指标联合预测GDM患者不良妊娠结局的AUC最高，提示临床实践中可对四项指标进行综合评估，以提高不良妊娠结局风险的预测价值。此外，根据低血糖次数、PANDER、PAPP-A、miR-21绘制的Nomogram图可直观显示每个变量对不良妊娠结局风险的预测概率，具有简单便捷、重复性好等优势，有利于医护人员使用并制定针对性防治与干预措施，降低不良妊娠结局的风险。
综上所述，与正常孕妇相比，GDM患者血清miR-21、PANDER、PAPP-A水平显著升高，且miR-21、PANDER、PAPP-A水平升高是GDM患者发生不良妊娠结局的危险因素，miR-21、PANDER、PAPP-A或可作为评估GDM患者妊娠结局的生物学指标。但本研究为单中心研究，样本量有限，可能存在个体差异的影响，结果的可靠性仍有待进一步通过多中心队列研究加以验证。
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