获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是一种慢性传染性疾病。当前全球AIDS患病率和死亡率仍呈居高不下态势[1]，2021年国内一项横断面研究显示，约33.13%的AIDS住院患者存在营养风险[2]。对于不能经口进食的AIDS患者，尽早开始肠内营养治疗更有益[3-4]。然而，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）对患者机体免疫系统的损害，使得肠道屏障被破坏，肠道通透性升高，引起肠道菌群移位和慢性免疫激活等，肠道的正常营养吸收功能被抑制，加之免疫低下，易引起患者伴发口腔炎、消化道感染、胃肠道肿瘤等各类胃肠道机会性感染[5-6]，导致在给予HIV/AIDS患者肠内营养治疗时，极易发生喂养不耐受等临床问题，在一定程度上延长患者住院时间，增加患者经济负担。因此，尽早识别HIV/AIDS患者肠内营养治疗喂养不耐受的发生风险，及时采取有效的干预措施，有助于改善HIV/AIDS患者的营养状况及临床结局。目前国内外已有HIV/AIDS患者营养不良治疗干预的相关研究[7-8]，但未见关于HIV/AIDS患者肠内营养治疗喂养不耐受发生风险预测模型构建的研究报道。本研究旨在构建HIV/AIDS患者肠内营养治疗喂养不耐受风险预测模型，为临床护理过程中及时采取预见性护理策略提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2015年1月1日至2021年9月30日南宁市第四人民医院收治的HIV/AIDS住院患者临床资料。纳入标准：①符合《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》中AIDS临床诊断标准 [9]；②留置胃管并进行肠内营养治疗时间 ≥72 h；③年龄≥18岁；④患者及家属同意参加本研究。排除标准：①肠内营养禁忌证，包括严重肠功能紊乱、胃肠道梗阻、胃肠道出血、严重吸收不良或严重代谢失调等疾病或症状[10]；②实施肠内营养治疗前合并如消化性溃疡、消化系统肿瘤、炎症性肠病、结核性腹膜炎、肝硬化等消化系统疾病史及胃肠道手术史；③临床资料不全者。本研究已通过南宁市第四人民医院临床科研伦理委员会审核批准[批号：2019（39）]，患者或家属已签署知情同意书。
根据相关文献研究结果，喂养不耐受最低发生率为30.5%[11]，运用以下公式估计所需样本量：n=（Zα/2）2×P×（1- P） / δ2，检验水准α=0.05，Zα/2=1.96，取容许误差δ=0.075。考虑10%缺失率，样本量估算拟定纳入160例，最终实际纳入174例。
1.2 研究方法
1.2.1 喂养不耐受判定标准
根据2012年欧洲危重病学会腹部问题协作组推荐指南[12]，本研究结合临床实际，制定喂养不耐受判定标准。于首次实施至停止肠内营养治疗过程中出现以下情况之一，则定义为喂养不耐受：①呕吐和（或）返流：患者开始首次肠内营养治疗后24 h内，胃内容物(食糜)经过食道由口腔吐出≥1次；②腹泻：排便次数增多，每日排便次数 ≥3次；排便量增加，每次排便量≥200 g；粪便质稀薄呈水样，含水量超过85%[13]；③腹胀：腹部膨隆胀满，叩诊呈鼓音，腹部X线检查可见肠道积气征；④便秘：1周内排便次数少于2~3次，排便困难，大便干结；⑤胃潴留：连续滴注6 h后，每次回抽胃内容物量 ≥200 mL或回抽胃内容物总量 ≥1 000 mL·d-1；⑥消化道出血：患者胃肠道黏膜及血管破裂出血，导致胃内容物、粪便中出现肉眼可见血性液体，或实验室监测潜血试验阳性。
1.2.2 肠内营养喂养方案
以“艾滋病、获得性免疫缺陷综合征、肠内营养、肠内喂养、管饲、鼻饲、鼻肠管、鼻胃管”为中文检索词，“AIDS、HIV、acquired immunodeficiency syndrome、enteral nutrition、enteral feeding、tube feeding、nasal feeding、nasointestinal tube、nasogastric tube”为英文检索词，系统检索HIV/AIDS患者肠内营养喂养管理相关指南、专家共识，进行质量评价及证据提取汇总。基于专家函询，形成HIV/AIDS患者肠内营养喂养方案，具体方案如下：①实施前评估：由护理人员和主治医师对实施肠内营养治疗的HIV/AIDS患者于入院8 h内使用营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002）完成营养风险评估筛查，对NRS 2002≥3分者结合患者病情进行营养制剂种类、营养介入时机判定；②喂养方式：置入鼻胃管，使用肠内营养输注系统匀速泵入方式输注肠内营养液，起始输注速度为20~30 mL·h- 1，逐渐增加至40~60 mL·h-1，最大速度不超过150 mL·h- 1；③肠内营养耐受性评估与管理：结合临床实际情况，每6 h进行肠内营养耐受性评估，评估内容包括腹痛、腹胀、腹泻、胃潴留、呕吐、误吸、消化道出血和肠鸣音等临床征象，根据评估结果及风险等级情况实施护理干预；④ 喂养期间护理：控制营养液温度38~40 ℃，操作过程避免肠内营养液及输注器具的污染，床头抬高30~45°，每日口腔护理4~6 次，每4 h温水冲脉式冲洗鼻胃或鼻空肠管１次。
1.2.3 调查工具
通过文献回顾及专家函询，自行设计调查表，调查表由一般资料、临床治疗情况、实验室检查结果、肠内营养支持情况四个部分组成：①一般资料：年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma score，GCS），其中GCS评分、APACHE Ⅱ评分及MAP取实施首次肠内营养治疗24 h内最差值；②临床治疗情况：喂养前是否使用镇静镇痛剂、促胃动力药、抑酸剂、抗生素、血管活性药物、肌松剂、激素等药物，是否进行机械通气、添加膳食纤维及益生菌，是否进行规范的高效抗反转录病毒治疗（highly active anti-retroviral therapy，HAART）以及合并症（心血管疾病、肾病、肝病、癌症和神经认知障碍等）数量；③ 实验室检查结果：于肠内营养治疗前，抽取患者静脉血送至本院感染性疾病临床检验中心，于8 h内测定患者血钾浓度、Ｃ反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、CD4+ T细胞计数；④肠内营养支持情况：肠内营养启动时间、喂养方式、每日肠内营养喂养量、肠内营养液温度、喂养速度、肠内营养支持期间的耐受情况等。
1.2.4 资料收集与质量控制
由2名从事AIDS临床护理工作护士（本科以上学历、工作年限≥5年）通过电子病历数据库检索诊断为“艾滋病”“获得性免疫缺陷综合征”的全部病例信息，根据自行设计的调查表对符合标准的病历资料进行信息提取。收集数据前，所有调查人员均接受数据收集方法相关培训，以确保每项数据准确性及一致性。信息提取后由2名护理研究生对收集资料再次核对并进行数据录入。
1.3 统计学分析
采用SPSS 26.0和R 4.1.2软件进行数据统计分析，采用R软件“rms”包构建HIV/AIDS患者肠内营养治疗喂养不耐受发生风险预测的列线图模型。计数资料采用频数和构成比（n，%）描述，单因素分析采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以均数和标准差（
）描述，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数和四分位数间距[M（IQR）]描述，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。多因素分析采用Logistic回归分析，使用方差膨胀系数（variance inflation factor，VIF）衡量模型中自变量的多重共线性程度，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）并计算曲线下面积（area under curve，AUC），评价模型区分度，其取值范围是0.5~1.0，通常认为AUC介于0.5~0.7之间诊断价值较低，介于0.7~0.9之间诊断价值中等，大于0.9诊断价值较高[14]。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价模型拟合度，绘制校准曲线分析模型的准确度，以高风险阈值概率为横坐标，临床净获益率为纵坐标，通过决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评价模型的有效性。采用Bootstrap法重复抽样1 000次对模型进行内部验证，以P＜0.05为差异具有统计学意义（双侧检验）。
2 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入174例HIV/AIDS患者，其中女性38例（21.84％）、男性136例（78.16％），平均年龄为（51.75±15.00）岁；中位BMI为19.00（17.00，21.00）kg·m-2，中位APACHE Ⅱ评分为24.00（17.75，30.00）分，中位住院时间为6.00（3.00，10.00）d。根据相关判定标准，98 例（56.32%）HIV/AIDS患者为喂养耐受组，76例（43.68%）为喂养不耐受组。不耐受组患者中，腹胀9例（11.84％）、反流／呕吐6 例（7.89％）、腹泻14例（18.42％）、胃残余量 ＞1 000 mL·d- 1 8例（10.53％）、便秘28例（36.84%）、消化道出血11例（14.47%）。
2.2 单因素分析
两组患者在MAP、APACHE Ⅱ评分、镇静镇痛应用、血管活性药物应用、机械通气应用、HAART治疗、激素应用、肌松剂应用、抗生素使用数量、CD4+ T细胞计数方面差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。
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表格1 HIV/AIDS患者喂养不耐受的单因素分析（n，%）
Table1.Univariate analysis of feeding intolerance in HIV/AIDS patients (n, %)
注：MAP.平均动脉压，1 mmHg=0.133 kPa；APACHE Ⅱ.急性生理学与慢性健康状况评分 Ⅱ；GCS.格拉斯哥昏迷评分；HAART.高效抗反转录病毒治疗。
2.3 多因素分析
以是否发生喂养不耐受为因变量，将单因素分析中具有统计学意义的自变量进行共线性诊断，结果显示，VIF均＜5，各自变量之间不存在共线性问题。将具有统计学意义的自变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示CD4+ T细胞计数≤200·μL-1、肌松剂应用、HAART治疗、抗生素使用数量、机械通气应用、APACHE Ⅱ评分＞15分、MAP≤80 mmHg是HIV/AIDS患者肠内营养治疗发生喂养不耐受的独立危险因素（P＜0.05）。将多因素Logistic回归分析中有意义的自变量纳入第二次多因素Logistic回归分析，构建HIV/AIDS肠内营养治疗喂养不耐受风险的预测方程式，P=1/{1+EXP（-Z）}，Z=-5.965+1.037×MAP+1.727×APACHE Ⅱ评分+1.697×机械通气应用+0.887×HAART治疗+1.344×肌松剂应用+0.861×抗生素数量 +1.331×CD4+ T细胞计数，见表2。
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表格2 HIV/AIDS患者喂养不耐受的多因素回归分析
Table2.Multivariate regression analysis of feeding intolerance in HIV/AIDS patients
2.4 列线图预测模型构建
采用R软件建立列线图预测模型，见图 1。经Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，χ2=5.994，P=0.648，模型拟合准确度较好。每个风险因素对应列线图中标尺分值作为风险因素单项分，所有分值之和作为总分，可获得对应个体喂养不耐受风险发生率，总分值越大，出现喂养不耐受的风险越高。
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图1 HIV/AIDS患者肠内营养治疗喂养不耐受发生风险列线图模型
Figure1.Nomogram model of feeding intolerance risk in HIV/AIDS patients undergoing enteral nutrition therapy
2.5 列线图预测模型验证
2.5.1 ROC曲线
喂养不耐受风险列线图AUC值为0.849[95%CI（0.794，0.905）]，最大约登指数为0.555时，最佳临界值为0.331，模型灵敏度为88.16%，特异度为67.35%，提示模型区分度较好，见图2。运用Bootstrap法对纳入HIV/AIDS患者数据重复抽样1 000次后，对模型进行验证。C-index为0.838[95%CI（0.748，0.928）]，标准差为0.045 8，Z值11.65，P＜0.001，C-index可信度较高。
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图2 预测HIV/AIDS患者肠内营养治疗发生喂养不耐受风险列线图的ROC曲线
Figure2.ROC curve predicting feeding intolerance risk in HIV/AIDS patients undergoing enteral nutrition therapy
2.5.2 Calibration曲线
采用1 000次Bootstrap法绘制校准曲线图对模型的一致性进行检验，Calibration曲线中X轴代表HIV/AIDS患者肠内营养治疗发生喂养不耐受的预测概率，Y轴代表实际发生喂养不耐受的概率，对角虚线表示理想状况下预测概率与实际概率一致（理想曲线），实线指对构建模型的数据进行自举重抽样后的结果（校准曲线），该实线越接近对角线预测能力越好，结果显示，原始曲线和校准曲线均在45°斜对角附近，两者平均绝对误差为0.027，列线图的校准曲线和理想曲线拟合较好，说明列线图模型校准度高，详见图3。
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图3 HIV/AIDS患者肠内营养治疗发生喂养不耐受风险列线图的Calibration曲线
Figure3.Calibration curve of feeding intolerance risk in HIV/AIDS patients undergoing enteral nutrition therapy
2.5.3 Decision曲线
列线图的Decision曲线X轴表示阈概率，Y轴表示净获益率，黑色实线表示净获益为0，即无研究对象发生喂养不耐受风险的假设（None），灰色实线表示净获益是斜率为负值的反斜线，即所有研究对象均发生喂养不耐受风险的假设（All），红色实线表示此类患者肠内营养治疗发生喂养不耐受风险预测模型，预测结果比各因素单独预测结果阈值均高。此研究结果阈值为0.48~0.91，表明在该范围内使用此喂养不耐受风险列线图可获益（图4）。
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图4 HIV/AIDS患者肠内营养治疗发生喂养不耐受风险列线图的Decision曲线
Figure4.Decision curve of feeding intolerance risk in HIV/AIDS patients undergoing enteral nutrition therapy
3 讨论
喂养不耐受易导致患者发生营养不良，影响患者疾病预后及生存质量。本研究中174例HIV/AIDS患者中喂养不耐受发生率为43.68%，提示HIV/AIDS患者在实施肠内营养治疗过程中有一定的喂养不耐受风险。因此，探究HIV/AIDS患者实施肠内营养治疗期间发生喂养不耐受的影响因素并建立预测风险模型，对临床早期喂养不耐受的预防及干预具有积极意义。
本研究结果显示APACHE Ⅱ评分＞15分、机械通气应用、HAART治疗、肌松剂应用、MAP≤80 mmHg、CD4+ T细胞计数≤ 200个·μL- 1、抗生素使用数量＞2种是HIV/AIDS患者实施肠内营养治疗发生喂养不耐受的独立危险因素，原因可能为：①APACHE Ⅱ评分＞15分的HIV/AIDS危重症患者，在应激状态下消化系统血流灌注分配下降，胃肠黏膜缺血缺氧，造成胃肠道功能紊乱[15]，更易导致喂养不耐受的发生，此结果与国内多个研究结果一致[16-17]。②本研究纳入机械通气治疗的HIV/AIDS患者采用的机械通气模式均为同步间歇指令通气（SIMV）联合高呼气末正压（PEEP）治疗模式，以降低HIV/AIDS患者血管外肺水，从而改善氧合。此模式特点为通过呼吸机预设参数进行控制通气，易出现人机不协调等对抗现象，高PEEP的设置可造成一定程度的心功能下降及有效血容量不足[18]。机械通气治疗所引起的器官低灌注、心排血量降低、腹内高压等应激状态，均可导致机体耗氧量增加，胃肠道供血供氧不足，胃肠道功能障碍，最终导致喂养不耐受的风险增加。③有效的HAART治疗可以降低HIV/AIDS患者的病毒载量，但在接受长期HAART治疗后肠道微生物群的多样性难以恢复，甚至会进一步导致肠道菌群失调，破坏肠道微生态的平衡[6, 19]，提示接受HAART治疗的HIV/AIDS患者喂养不耐受风险可能更高。④HIV/AIDS患者使用的PEEP机械通气治疗模式，导致患者在进行机械通气过程中易出现人机对抗现象，此时肌松剂的应用可进一步改善患者胸壁的顺应性，减少使用呼吸机相关性气压伤的发生，但肌松剂在一定程度上亦可造成肠蠕动减少、胃排空延迟，最终导致腹胀、便秘等喂养不耐受症状发生[20-21]。⑤HIV/AIDS患者进入AIDS期后，常易伴发脓毒性休克，当患者MAP≤80 mmHg，内脏血液重新分布，胃肠道血流减少，肠道黏膜缺血缺氧，胃肠屏障功能出现严重障碍[22]，最终导致肠内营养喂养过程更易发生不耐受症状；⑥HIV感染可造成胃肠道及其相关淋巴组织中CD4+ T细胞不同程度破坏或功能障碍，使肠道黏膜屏障受损，从而引发持续性肠道炎症反应[23-25]。Cynthia等[26]开展的一项队列研究结果表明，CD4+ T细胞计数下降在一定程度上可影响肠道菌群结构，出现肠道微生态失衡。患者肠道微生物的改变及免疫受损，导致患者肠道功能紊乱，喂养不耐受发生率增高。⑦由于免疫功能受损，HIV/AIDS患者可并发各种机会性感染[27]，导致临床治疗中需使用多种广谱抗生素联合治疗，引发肠道菌群紊乱，增加患者发生肠道二重感染风险[28-29]，加重了喂养不耐受的发生。
既往关于HIV/AIDS患者肠内营养相关研究中，医护人员更多关注肠内营养策略的实施干预 [8, 30]，对该类患者实施肠内营养治疗过程中发生喂养不耐受风险的影响因素分析及风险预测鲜见报道。目前已有针对肿瘤[31]、脑卒中[32]、急性胰腺炎[33]等患者开展喂养不耐受风险预测模型构建的相关研究，然而这些模型并不适用于HIV/AIDS患者。本研究基于对HIV/AIDS患者肠内营养治疗发生喂养不耐受的危险因素分析，构建该类患者肠内营养治疗过程中喂养不耐受风险预测模型，模型AUC值为0.849[95%CI（0.794，0.905），约登指数为0.555时，灵敏度为88.16%，特异度为67.35%，说明模型具有较好的区分度。一致性评价检验结果显示该模型具有较好的拟合度，预测性能较好。列线图通过量化回归模型中各因素的得分，帮助医护人员将复杂的方程式可视化，从而对不同患者目标事件发生风险进行个体化预测 [34]。模型各项指标客观易监测，有助于提高医护工作效率，易于临床推广应用。护理人员可以根据列线图模型评分计算出每例HIV/AIDS患者喂养不耐受的发生概率，与医生共同对该类患者进行预见性的喂养不耐受风险评估，从而做到提前规避风险，实施积极有效的针对性护理措施，降低喂养不耐受发生率，缩短HIV/AIDS患者住院时间，为HIV/AIDS患者肠内营养治疗期间制订前瞻性的干预方案提供科学依据。因此，在针对HIV/AIDS患者实施肠内营养治疗过程中，可关注上述因素预测患者发生喂养不耐受的风险，并及时采取相应干预措施，如对于APACHE Ⅱ评分 ＞15分的HIV/AIDS患者加强喂养不耐受症状的动态评估，及时调整喂养策略；实施机械通气治疗的HIV/AIDS患者，应密切评估患者病情，尽量缩短机械通气治疗时间；接受HAART治疗的HIV/AIDS患者，应依据患者对肠内营养的耐受状况，科学调整肠内营养制剂的类型、浓度及喂养速度；使用肌松剂治疗的HIV/AIDS患者，可通过改进传统喂养途径，实施幽门后喂养策略；临床医护人员应关注MAP≤80 mmHg的HIV/AIDS患者，及时评估患者血压，积极改善患者低血压状况；当HIV/AIDS患者CD4+ T细胞计数≤200个·μL-1时，应采取如服用益生菌等预见性的喂养不耐受防范措施；临床治疗过程中，应加强抗生素的合理应用，提高标本细菌培养的送检率，根据药物敏感试验监测结果及患者各项感染指标变化，规范合理选用抗菌药物，避免造成菌群失调，减少喂养不耐受的发生。
本研究也存在一定的局限性。研究设计为回顾性研究，无法推断上述7项预测指标与HIV/AIDS患者发生喂养不耐受的因果关系；本研究为单中心研究，纳入样本较小，难以避免因患者年龄、性别、地域、饮食习惯等因素带来的偏倚；本研究仅对模型进行内部验证，缺乏前瞻性及多中心样本的外部验证评价，导致研究的稳定性和外推性受到一定影响。因此，在后续研究中，应通过开展多中心研究，增加样本量，并对模型进行外部验证，进一步优化模型，以促进模型的临床推广应用。
综上所述，本研究构建了HIV/AIDS患者肠内营养治疗期间发生喂养不耐受风险的列线图预测模型，能较好识别HIV/AIDS患者喂养不耐受发生风险，为临床决策提供一定的参考。
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