乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，随着对乳腺癌认知的深入，人们对其手术范围的选择经历了逐步由大到小的过程[1-2]。多项研究已经证实早期乳腺癌患者接受保乳术联合全乳放疗与乳房全切术预后类似[3-5]。保乳术的创伤小，且保留了患者的乳房，对患者身心恢复有重要意义。然而我国的保乳率明显低于国外，仅占全部早期乳腺癌手术的22%，表明我国多数乳腺癌患者可能仍有接受全切术后预后更好的观念[6]。目前的临床指南建议I期和II期乳腺癌患者在排除保乳手术禁忌证的情况下进行保乳术，新辅助化疗降期后，对于一些III期的患者也可以考虑保乳术[7]。在满足保乳条件的情况下，临床医生更倾向于把手术方式的选择权交给患者，而这种选择常带有主观性而无科学性。因此，细化保乳术和全切术孰优孰劣的因素有助于临床决策并进一步改善乳腺癌患者的预后。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的SEER数据库数据量庞大，对研究肿瘤患者的预后具有重要价值。本研究利用SEER数据库筛选病例资料并采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）方式控制混杂因素，分析保乳术和乳房全切术对T1-2N0M0期乳腺癌预后的影响，为此类乳腺癌患者选择手术方式提供一定的参考依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
通过SEER*Stat 8.4.0提取2021年11月份上传的乳腺癌患者临床资料。纳入标准：①2010—2015年病理诊断为浸润性乳腺癌的女性患者；②临床分期为T1-2N0M0；③至少有1枚淋巴结被切除；④保乳术后进行放疗；⑤乳房全切术后未进行放疗。排除标准：①研究变量信息有缺失；②双侧乳腺癌；③病灶位于多个象限或位于中央区、乳头乳晕区；④放疗方式非外照射治疗。
1.2 资料收集
提取患者的年龄、种族、婚姻、肿瘤位置、组织学分级、T分期、切除淋巴结数、分子分型、化疗与否以及生存信息等。根据手术方式不同分为保乳组和全切组，其中保乳组术后进行放疗，全切组术后无放疗。本研究纳入的结局指标包括乳腺癌特异性生存率（breast cancer specific survival，BCSS）和总生存率（overall survival，OS）。
1.3 统计学分析
使用SPSS 25.0软件进行统计分析。连续性变量采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；分类变量采用频数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。为了控制混杂因素的影响，利用R 4.0.3软件中“MatchIt”包1 : 1匹配保乳组和全切组，设置卡钳值为 0. 02，匹配变量为：年龄、种族、婚姻、肿瘤位置、组织学分级、T分期、切除淋巴结数、分子分型以及化疗与否。使用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。多因素Cox回归时，变量筛选的方法为逐步法。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并进行log-rank检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
根据纳排标准，最终筛选纳入6 786例患者。根据手术方式不同分为保乳组（1 664例）和全切组（5 122例），由表1可知，PSM前两组年龄、种族、婚姻、肿瘤位置、组织学分级、T分期和肿瘤分子分型情况差异均具有统计学意义，而腋窝淋巴结切除总数和化疗与否差异无统计学意义。选择保乳术的患者相较于全切组偏年轻且以白人居多；已婚患者选择保乳的比例较高，而丧偶的患者选择乳房全切的居多；肿瘤位于外上的保乳率更高，而位于外下的保乳率相对较低；组织学分级为I级或T1分期的患者更倾向于选择保乳术；选择保乳术的患者乳腺癌分子分型为HR+/HER2-的较多。对两组基线资料1 ∶ 1进行PSM后共得到1 664对患者，两组之间各基线资料差异均无统计学意义。
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表格1 PSM匹配前后保乳组和全切组患者的基线资料对比（n，%）
Table1.Comparison of baseline characteristics of patients between breast-conserving therapy and mastectomy group (n, %)
2.2 单因素和多因素预后分析
对匹配后的数据进行单因素Cox回归分析，结果显示，年龄、婚姻、组织学分级、T分期、分子分型、化疗与否以及手术方式与患者的BCSS相关，此外，年龄、婚姻、化疗与否以及手术方式与患者的OS相关。其中，70岁以上患者的BCSS[HR=2.204，95%CI（1.495，3.249），P＜0.001]与OS[HR=4.107，95%CI（3.367，5.009），P＜0.001]均低于其他年龄组，差异具有统计学意义。组织学分级越高，预后越差，尤其是III/IV级患者的BCSS[HR=2.746，95%CI（1.683，4.480），P＜0.001]低于I级患者，差异具有统计学意义。分期为T2的患者BCSS[HR=1.802，95%CI（1.229，2.642），P=0.003]低于T1，差异具有统计学意义（表2）。
将上述单因素分析中与预后相关的因素纳入到多因素Cox回归分析中，结果显示，只有年龄、组织学分级、分子分型和手术方式与患者的BCSS相关，而年龄、婚姻、T分期和手术方式与患者的OS相关。其中，手术方式是影响T1-2N0M0期乳腺癌患者预后的独立危险因素，与乳房全切术相比，保乳术可改善患者的BCSS[HR=0.574，95%CI（0.397，0.829），P=0.003]与OS[HR=0.460，95%CI（0.375，0.564），P＜0.001]，差异具有统计学意义（表3）。
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表格2 影响患者BCSS和OS的单因素Cox回归分析
Table2.Univariate analyses of prognostic factors for BCSS and OS
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表格3 影响患者BCSS和OS的多因素Cox回归分析
Table3.Multivariate Cox analyses of prognostic factors for BCSS and OS
2.3 不同手术方式对乳腺癌患者BCSS影响的亚组分析
在不同的年龄亚组，根据手术方式的不同分别绘制生存曲线，结果显示，保乳术[HR=0.138，95%CI（0.039，0.485），P=0.002]能改善44岁及以下患者的BCSS，差异具有统计学意义，而在45~69岁、70岁及以上的年龄亚组，保乳术和全切术对乳腺癌患者的BCSS均无统计学差异（图1）。在不同的分子分型亚组下，分别绘制两种手术方式对应的生存曲线，结果显示，保乳术[HR=0.531，95%CI（0.333，0.846），P=0.008]能改善HR+/HER2-患者的BCSS，差异具有统计学意义，但不能改善其他分子亚型乳腺癌患者的BCSS（图2）。
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图1 不同的年龄亚组患者接受两种手术方式后的BCSS生存曲线
Figure1.Kaplan-Meier curves of BCSS according to different age subgroups after receiving two surgical methods
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图2 不同的分子分型亚组患者接受两种手术方式后的BCSS生存曲线
Figure2.Kaplan-Meier curves of BCSS according to different molecular subgroups after receiving two surgical methods
3 讨论
保乳术和乳房全切术是目前早期乳腺癌局部治疗的重要手术方式，以往研究显示，患者接受保乳术并行术区放疗与乳房全切术具有相似的预后[8-10]。然而近年来，随着辅助治疗的飞速发展以及放疗技术的进步，越来越多的研究显示一些保乳术后患者的预后甚至优于全切术[11-16]。Mirelle等通过分析荷兰癌症研究所T1-2N0-2期乳腺癌病例数据发现，接受保乳术的患者远期BCSS优于全切术[17]。Wrubel等研究发现对于早期浸润性导管癌，接受保乳术的患者的BCSS高于单纯乳房切除术或乳房切除术联合放疗的患者[18]。本研究也发现保乳术能独立改善患者的BCSS和OS，这可能与保乳术创伤相对较小有关，此外，乳房的保留对患者的心理健康也具有重要的意义。目前中国抗癌协会乳腺癌诊治指南推荐肿瘤大小属于T1和T2分期且肿瘤与乳房体积比例适当的乳腺癌患者选择保乳术，并对多中心病灶、侵犯乳头等因素持谨慎态度[7]。但是指南并不能帮助符合保乳条件的患者选择何种手术方式。
因此，本研究通过回顾性研究SEER数据库乳腺癌病例数据，分析满足保乳条件的患者接受保乳术和全切术的预后差异及其影响因素。但是SEER数据库因其数值化统计临床数据的限制，一些临床具体信息并不清楚，如放疗部位、是否行前哨淋巴结活检等。保乳术后行全乳放疗能降低乳腺癌局部复发和远处转移风险[19]，而腋窝局部放疗也是影响腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者预后的重要因素[20]，另有研究显示，相对于腋窝淋巴结清扫，接受前哨淋巴结活检的T1-2N0M0期乳腺癌患者的BCSS和OS更高[21]，因此忽视放疗部位和淋巴结处理术式可能会影响研究结果。本研究在筛选病例时选择T1-2N0M0期乳腺癌病例，确保术后放疗基本为乳房术区放射线治疗，并且确认两组淋巴结清除总数差异无统计学意义，尽量排除放疗部位以及淋巴结处理术式差异所带来的误差。
本研究显示，不同术式患者在年龄、种族、婚姻、肿瘤位置、组织学分级、T分期和肿瘤分子分型方面差异具有统计学意义，说明患者在选择两种术式时具有明显的倾向性。有研究也发现年龄越大、有可触及的肿块、分期越晚或者伴有基因突变等的患者更倾向于选择全切术[22]，因此本研究通过PSM控制潜在混杂因素并行单因素分析发现，常见的预后影响因素如年龄、组织学分级、T分期、分子分型和化疗确实与BCSS相关。研究还发现，丧偶 [HR=2.048，95%CI（1.592，2.635），P＜0.001] 是影响患者预后的危险因素，侧面反映了社会心理状态对乳腺癌预后的影响。有研究显示，未婚状态（包括离异、分居和丧偶）的患者因缺乏情感、经济等的支持，预后往往较已婚者差[23]，此外与已婚乳腺癌患者相比，未婚状态（尤其是丧偶）的乳腺癌患者心血管死亡风险较高[24]。本研究表明，44岁及以下、分子分型为HR+/HER2-的患者选择保乳术的预后优于乳房全切术。以往的研究中，年轻乳腺癌患者预后差于年老患者，乳房全切术曾作为这类患者的首选[25]。一项1998—2003年对Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌患者的研究显示，年轻乳腺癌（39岁以下）患者接受保乳术后的BCSS和OS与乳房全切术类似[26]。本研究则发现，44岁及以下的患者选择保乳术的预后优于乳房全切术，这可能与重视癌症早期筛查有关。HR+/HER2-乳腺癌患者的分期一般也较其他分型要早[27]。此外，乳腺癌综合治疗手段的增多以及保乳术的推广和规范化也是重要的因素，凸显了保乳术创伤小、有利于社会心理健康的优势[28]。
本研究仍存在一定不足。首先由于SEER数据库自身的限制，本研究只能选择T1-2N0M0期乳腺癌患者作为研究对象。同样的，化疗是影响乳腺癌患者预后的重要因素，SEER数据库不能区分未化疗以及不确定是否化疗者。其次，患者的内分泌治疗、靶向治疗以及基因检测数据等的缺失对结果可能有一定的影响。最后，SEER数据库中亚洲人群较少，研究结论还需国内数据的进一步验证。
综上所述，本研究有助于为T1-2N0M0期乳腺癌患者选择手术方式提供参考，尤其是对于年龄44岁及以下和分子分型为HR+/HER2-的患者，保乳术可作为其另一种选择。
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