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心房颤动相关急性缺血性脑卒中早期抗凝治疗有效性和安全性的Meta分析

发表时间:2023年07月28日阅读量:782次下载量:433次下载手机版

作者: 王运香 1, 2 齐旭慧 3 蔡焕焕 1, 2 鲁志兵 1, 2

作者单位: 1. 武汉大学中南医院心血管内科(武汉 430071) 2. 武汉大学心肌损伤与修复研究所(武汉 430071) 3. 武汉大学中南医院消化内科(武汉 430071)

关键词: 心房颤动 急性缺血性脑卒中 新型口服抗凝药 Meta分析 早期

DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202302010

基金项目: 基金项目: 湖北省自然科学基金创新群体项目(2021CFA051)

引用格式:王运香, 齐旭慧, 蔡焕焕, 鲁志兵. 心房颤动相关急性缺血性脑卒中早期抗凝治疗有效性和安全性的Meta分析[J]. 医学新知, 2024, 34(2): 157-166. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202302010.

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摘要|Abstract

目的  评估心房颤动(atrial fibrillation,AF)相关的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者早期(≤3 d)应用新型口服抗凝药的有效性和安全性。

方法  对中国知网、万方、维普、PubMed、The Cochrane Library、Embase数据库进行系统检索,筛选AF相关的AIS患者早期抗凝治疗的临床研究,检索时间为建库至2022年11月4日,同时手动检索参考文献。由2名研究者独立筛选文献、资料提取与质量评价。采用RevMan 5.4软件进行Meta分析,合并二分类效应量采用相对危险度(relative risk,RR)以及95%置信区间(confidence interval,CI)表示。

结果  纳入2篇随机对照试验和5篇非随机对照试验,共包括2 226例患者,Meta分析结果显示,早期抗凝治疗(≤3 d)与延迟抗凝(>3 d)相比,在总缺血事件[RR=1.04,95%CI(0.67,1.61),P=0.88]、卒中复发或短暂性脑缺血发作[RR=0.88,95%CI(0.58,1.34),P=0.56]、大出血[RR=1.24,95%CI(0.59,2.62),P=0.56]、症状性脑出血[RR=0.98,95%CI(0.44,2.17),P=0.96]方面发生率相似,在全部脑出血方面,发生率低于延迟抗凝组[RR=0.59,95%CI(0.44,0.77),P=0.000 5]。

结论  AF相关AIS发生后早期抗凝与延迟抗凝相比,在有效性方面相似,且不增加患者出血风险。

全文|Full-text

心房颤动(atrial fibrillation,AF)是缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)的常见病因[1-3],在各种心源性卒中病因中,AF相关性IS在90 d时发生不良功能结局的风险更高[4],并且AF与IS复发密切相关[5]。抗凝治疗是AF相关IS二级预防重要的一部分,且新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants,NOAC),如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯,在有效性和安全性方面效果更优[1, 6-10]。研究表明IS复发风险在患病后最初几天内最高[11]。另一方面,AF相关IS出血转化风险较高[12],早期抗凝又具有相当大的出血风险。因此,抗凝治疗开始时间在临床上一直没有定论。美国心脏协会/美国卒中协会和欧洲卒中组织指南对此都缺乏具体建议[7-8]。有研究表明最佳抗凝治疗窗口为4~14 d [11],基于此研究,有指南推荐在卒中发作后4~14 d开始口服抗凝治疗[13]。然而,近期研究表明4 d内或者更早开始应用NOAC抗凝并不劣于延迟抗凝[14-16]。因此,本文尝试收集目前已发表的临床研究,以评估在AF相关急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)发作后3 d内应用NOAC的有效性和安全性,为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准:(1)研究对象为AF相关AIS患者;(2)研究类型为随机对照试验(RCT)或非随机临床试验;(3)干预措施:试验组服用NOAC早期抗凝(≤3 d)治疗,对照组服用NOAC延迟抗凝(>3 d);(4)结局指标:①安全性终点:大出血、症状性脑出血(symptomatic intracerebral haemorrhage,sICH)、全部脑出血;②有效性终点:IS复发或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)、总缺血事件(包括IS复发、TIA及其他部位栓塞性事件的综合)。

排除标准:(1)研究对象为动物;(2)对同一组研究对象,在不同随访时间段内,只纳入数据最完整或随访时间最长的研究;(3)数据不全、无法提取结局指标或无法获取全文的研究;(4)个案报道、会议报告、综述性文献等。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中国知网、万方及维普等数据库。英文检索词包括:atrial fibrillation、ischemic stroke、 anticoagulants、new oral anticoagulant、direct oral  anticoagulant、NOAC、DOAC、rivaroxaban、apixaban、edoxaban、dabigatran、early;中文检索词包括:心房颤动、缺血性脑卒中、新型口服抗凝药、抗凝、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯、早期、时机。采取主题词加自由词的方法检索文献。检索范围均从建库至2022年11月4日,文献语言限制为中英文。另外,还手动检索了已发表文章的参考文献列表,以确保检索文献的全面性。以PubMed为例,本研究检索策略如下(框1)。

  • 框图1 PubMed检索策略
    Box1.PubMed search strategy

1.3 文献筛选和数据提取

由两位研究者独立进行文献筛选与数据提取,出现分歧时通过协商或与第三位研究者讨论解决。根据前文所述纳入、排除标准进行文献筛选。首先通过软件自动去重以及阅读文献题目和摘要进行初筛,排除重复与无关文献,然后阅读全文进行复筛,最终确定纳入Meta分析的文献。本数据提取内容包括作者姓名、发表时间、研究地区、研究类型、样本量、抗凝剂类型、抗凝开始时间、随访时间、结局指标及患者特征。患者特征包括:(1)女性比例;(2)患者平均年龄;(3)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分;(4)伴随疾病。

1.4 纳入文献偏倚风险评估

本文采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献中的RCT研究进行质量评价,使用MINORS评价条目对非随机临床试验进行质量评价[17-18]。每项研究均由两名研究者独立进行质量评价和数据提取,意见不同时通过协商解决。

1.5 统计学分析

应用RevMan 5.4软件进行数据分析及评价。二分类变量以相对危险度(relative risk,RR)及95%CI表示。连续性变量以加权均数差及95%CI表示,所提取的数据为中位数及四分位数间距时使用数据转换工具[19]转换为。卡方检验及Q检验用于异质性检验,当I2<50%且P≥0.1时,认为各研究间异质性较小,采用固定效应模型分析,否则认为各研究间异质性较大,采用随机效应模型分析结果。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。每项结局指标纳入文献较少,故未行发表偏倚评估。

2 结果

2.1 文献检索和筛选

共检索出1 016篇文献,根据纳入排除标准,经层层筛选最终纳入7篇临床研究,其中包括RCT研究2篇[20-21]和非随机对照试验5篇[22-26](图1)。

  • 图1 文献筛选流程及结果
    Figure1.Flow chart of literature screening and results

2.2 纳入文献基本信息和偏倚风险评估结果

纳入文献包括2 226例AF相关AIS患者,早期抗凝组1 120例,对照组1 106例,来自4个国家,随访时间7 d至2年不等。各项研究基本特征见表1。本研究纳入的2篇RCT研究采用Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价(图2),2篇研究均未明确说明实施了分配隐藏及盲法,且样本量偏少,可能存在混杂偏倚。5篇非随机对照试验采用MINORS评价条目进行质量评价(表1)。该评价条目共12条,总分24分,评分越高,研究质量越高。每项研究得分均在17分以上,认为是高质量研究。

  • 表格1 纳入研究的基本特征及非随机对照试验研究质量评价
    Table1.Basic characteristics of included literatureand non-randomized controlled trial research quality assessment
    注:#原文未说明口服抗凝剂的种类;&包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班;-:不适用。

  • 图2 随机对照试验质量评价
    Figure2.Quality evaluation of randomized controlled trials

2.3 Meta分析结果

2.3.1 基线数据

本文比较了早期抗凝组和对照组的基线数据,早期抗凝组患者NIHSS水平及合并糖尿病比例偏低(表2),进行敏感性分析,发现Macha等研究[25]对基线水平影响较大,且该研究中仅报道了1例sICH及2例无症状性脑出血,剔除后发现各项基线水平差异无统计学意义(表3),且对主要结局指标无影响。

  • 表格2 7项研究早期抗凝组与对照组基线数据对比
    Table2.Comparison of baseline data between early anticoagulation group and control group

  • 表格3 6项研究早期抗凝组与对照组基线数据对比
    Table3.Comparison of baseline data between early anticoagulation group and control group

2.3.2 总缺血事件

总缺血事件是IS复发、TIA及其他栓塞事件的综合指标。3项研究[20,22,26]报道了缺血事件的结局,共747例患者,包括早期抗凝组347例,对照组400例,各研究间无明显异质性(I2=46%,P=0.16),选择固定效应模型分析。结果显示,早期抗凝组和对照组相比,总缺血事件方面差异无统计学意义[RR=1.04,95%CI(0.67,1.61),P=0.88](图3)。

  • 图3 总缺血事件森林图
    Figure3.Forest plot for total ischemic events

2.3.3 IS复发或TIA

4项研究[21-24]报道了IS复发或TIA的结局,共1 767例患者,包括早期抗凝组955例,对照组812例,各研究间无明显异质性(I2=38%,P=0.20),选择固定效应模型分析。结果显示,早期抗凝组和对照组相比,IS复发或TIA方面差异无统计学意义[RR=0.88,95%CI(0.58,1.34),P=0.56](图4)。

  • 图4 IS复发或TIA森林图
    Figure4.Forest plot for ischemic stroke recurrence or transient ischemic attack

2.3.4 大出血

大出血的定义依据国际血栓形成和止血协会的声明[27]。2项研究[21,26]因未明确出血定义而被排除在外,3项研究[20,22-23]报道了大出血的结局,共1 630例患者,包括早期抗凝组863例,对照组767例,各研究间无明显异质性(I2=30%,P=0.24),选择固定效应模型分析。结果显示,早期抗凝组和对照组相比,大出血方面差异无统计学意义[RR=1.24,95%CI(0.59,2.62),P=0.56](图5)。

  • 图5 大出血森林图
    Figure5.Forest plot for major bleeding

2.3.5 sICH

1项研究[24]报道了一例sICH患者,但因未说明该病例发生在哪组而被排除在外。除此以外,4项研究报道了sICH的结局,共1 831例患者,包括早期抗凝组899例,对照组932例,各研究间无明显异质性(I2=11%,P=0.34),选择固定效应模型分析[21-23,25]。结果显示,早期抗凝组和对照组相比,sICH方面差异无统计学意义[RR=0.98,95%CI(0.44,2.17),P=0.96](图6)。

  • 图6 sICH森林图
    Figure6.Forest plot for symptomatic intracerebral haemorrhage

2.3.6 全部脑出血

全部脑出血包括sICH和无症状性脑出血,原有脑出血患者复查发现范围较前扩大亦被包含在内。3项研究报道了全部脑出血的结局,共1 377例患者,包括早期抗凝组722例,对照组655例,各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.46),选择固定效应模型分析[23-25]。结果显示,早期抗凝组全部脑出血比例更低,结果具有统计学意义[RR=0.59,95%CI(0.44,0.77),P=0.000 5](图7)。

  • 图7 全部脑出血森林图
    Figure7.Forest plot for total cerebral hemorrhage

3 讨论

AF是成人最常见的心律失常之一,给患者健康和社会经济带来了重大负担。研究表明,目前成人AF患病率约2%~4%[28],随着人群寿命延长和对未确诊AF患者的筛查,预计AF患病率会增加2.3倍[29-31]。IS发生与AF关系密切,总体而言,AF使IS的发生风险增加了五倍[1]。目前指南关于AF相关IS患者抗凝时机并没有统一推荐。由于大梗死比小梗死更容易发生出血转化,欧洲心脏节律协会于2013年引入了“1-3-6-12日规则”[32]。尽管IS严重程度定义和时间点仅基于专家共识,但欧洲心脏节律协会以及加拿大、澳大利亚、中东、北非等一些国家已采用了此指南。另外,欧洲卒中组织指南[8]基于专家共识和间接观察数据,推荐使用“4-7-14日规则”指导抗凝治疗,即轻度IS和小梗死量(<1.5 cm3)患者在症状发作后第3日或第4日、中度IS患者7 d后、重度IS和大梗死量患者14 d后开始抗凝。然而,指南并未给出轻度、中度或重度IS的确切定义。上述规则都源于维生素K拮抗剂时代,目前已有大量证据证明NOAC优于维生素K拮抗剂,在应用NOAC抗凝时可能并不适用。2018年,美国心脏协会、美国卒中协会关于IS患者早期管理的指南[33]建议在出现神经症状后4~14 d开始口服药物抗凝,该项推荐主要依据为意大利的RAF研究[11],但是该研究只有93名(12%)患者接受了NOAC治疗。英国指南[34]建议,失能性IS患者的口服抗凝药应推迟至发病后至少14 d,但对于非失能性IS,可根据临床医生的判断提前开始。抗凝治疗作为AF相关IS二级预防重要的一部分,明确此类患者何时启动抗凝治疗相当重要。

本研究发现,与3 d后启动抗凝治疗相比,IS发生后3 d内开始抗凝在有效性方面相似,且不增加患者出血风险。需要注意的是,本研究纳入的大多数早期抗凝组患者NIHSS评分较低,缺血程度更轻,结果解读需谨慎。Paciaroni等[35]研究认为早期开始抗凝可能会导致或加剧脑实质出血,具有潜在的严重临床后果。尽管这一怀疑并没有确切的证据支持,并且梗死后出血转化对临床恶化的独立贡献仍不确定[36],但是这仍然导致临床医生推迟抗凝治疗。英国一项在线调查显示95%的临床医生不确定此类患者的抗凝时机[37]。一篇Meta分析纳入6项观察性研究和2项RCT研究,共5 616例患者,结果显示,相较于两周内开始抗凝,第一周内开始抗凝治疗具有相似的疗效和安全性[38]。更早的一篇汇总分析纳入8项前瞻性队列研究,共2 550名患者,结果表明IS发生5 d内开始应用NOAC抗凝治疗并未增加安全性问题[39]。上述两项研究的基线水平并不完全匹配,早期抗凝组的NIHSS评分偏低,因此普遍性可能仅限于IS程度较轻和梗死量较小的患者。一项研究的亚组分析结果显示,在中度IS(NIHSS评分8~15分)的370例患者中,3 d内应用NOAC抗凝患者有169例,延迟抗凝组患者201例,在有效性方面,早期组无IS复发,而延迟组有3例IS复发;在安全性方面,早期组有3例患者出现大出血,其中包括1例颅内出血,延迟组有1例非颅内大出血,表明早期应用NOAC抗凝治疗并不劣于延迟抗凝[14]。

上述研究多为非随机对照研究,早期组和晚期组的患者特征之间存在一些差异,具有一定的混杂偏倚,因此需要高水平的RCT研究明确此类患者的抗凝时机。TIMING研究是第一项评估AF相关IS患者使用NOAC早期抗凝(4 d内)和延迟抗凝(5~10 d)有效性和安全性的RCT研究,结果显示,在IS复发、sICH或死亡的综合结局方面,早期抗凝并不劣于延迟抗凝,在早期开始NOAC的患者中,IS复发和死亡的患者数更低,在90 d的随访期间,两组患者都没有出现sICH[16]。此外,还有几项正在进行的RCT研究以明确IS后开始NOAC的适当时机,包括OPTIMAS研究(NCT03759938)、ELAN研究(NCT03148457)和START研究(NCT03021928),OPTIMAS研究无论卒中严重程度如何,将早期开始应用NOAC抗凝治疗的时间设置为4 d或更短,后2个研究中早期抗凝组则按严重程度设置不同的NOAC起始治疗时间,这些研究将提供AF相关IS患者抗凝策略的可靠数据。

本研究具有一定的局限性。第一,本研究纳入文献较少,且大多为非随机对照试验,此类研究的局限性可能带来了严重的选择偏倚,纳入的2篇RCT研究均没有明确说明实施了盲法。第二,本文一共纳入2 226例患者,且两篇RCT研究仅纳入214例患者,样本量较少。第三,早期抗凝组NIHSS评分偏低,尤其是全部脑出血指标的数据主要来源于Yasaka等研究,该研究中早期抗凝组大梗死(≥22.5 cm3)占比19.7%,而对照组大梗死占比34.9%,对照组缺血性脑卒中程度更重,且脑出血主要为梗死后出血转化,因此本研究结果可能限于卒中程度较轻和梗死量较小的患者[23]。第四,对照组抗凝开始时间并不统一,且并未与目前指南推荐保持一致。第五,每项研究随访时间长短不同,这对结局指标的发生可能产生一定的影响。本研究预计,随着上述RCT研究结果的发现,这些局限性将得到解决,从而为AF相关IS患者制定个体化早期抗凝指南提供数据支撑。应当强调的是,由于其他血栓形成、促动脉粥样硬化和促炎因素可能会增加NOAC治疗患者的AIS风险[40-41],因此在个体化抗凝策略中,定期重新评估可能对NOAC反应不足的伴随因素也至关重要。

总之,本研究结果表明,对于IS严重程度较轻且梗死面积较小的AF相关AIS患者,在症状发作后3 d内开始应用NOAC抗凝治疗具有与延迟抗凝(3 d后)相似的有效性和安全性。

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