心房颤动（atrial fibrillation，AF)是缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）的常见病因[1-3]，在各种心源性卒中病因中，AF相关性IS在90 d时发生不良功能结局的风险更高[4]，并且AF与IS复发密切相关[5]。抗凝治疗是AF相关IS二级预防重要的一部分，且新型口服抗凝药物（new oral anticoagulants，NOAC），如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯，在有效性和安全性方面效果更优[1, 6-10]。研究表明IS复发风险在患病后最初几天内最高[11]。另一方面，AF相关IS出血转化风险较高[12]，早期抗凝又具有相当大的出血风险。因此，抗凝治疗开始时间在临床上一直没有定论。美国心脏协会/美国卒中协会和欧洲卒中组织指南对此都缺乏具体建议[7-8]。有研究表明最佳抗凝治疗窗口为4~14 d [11]，基于此研究，有指南推荐在卒中发作后4~14 d开始口服抗凝治疗[13]。然而，近期研究表明4 d内或者更早开始应用NOAC抗凝并不劣于延迟开始[14-16]。因此，本文尝试收集目前已发表的临床研究，以评估在AF相关急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）发作后3 d内应用NOAC的有效性和安全性，为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象为AF相关AIS患者；（2）研究类型为随机对照试验（RCT）或非随机临床试验；（3）干预措施：试验组服用NOAC早期抗凝（≤3 d）治疗，对照组服用NOAC抗凝（＞3 d）；（4）结局指标：①安全性终点：大出血、症状性脑出血（symptomatic intracerebral haemorrhage，sICH）、全部脑出血；②有效性终点：IS复发或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）、总缺血事件（包括IS复发、TIA及其他部位栓塞性事件的综合）。
排除标准：（1）研究对象为动物；（2）对同一组研究对象，在不同随访时间段内，只纳入数据最完整或随访时间最长的研究；（3）数据不全、无法提取结局指标或无法获取全文的研究；（4）个案报道、会议报告、综述性文献等。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中国知网、万方及维普等数据库。英文检索词包括：atrial fibrillation、ischemic stroke、 anticoagulants、new oral anticoagulant、direct oral anticoagulant、NOAC、DOAC、rivaroxaban、apixaban、edoxaban、dabigatran、early；中文检索词包括：心房颤动、缺血性脑卒中、新型口服抗凝药、抗凝、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯、早期、时机。采取主题词加自由词的方法检索文献。检索范围均从建库至2022年11月4日，文献语言限制为中英文。另外，还手动检索了已发表文章的参考文献列表，以确保检索文献的全面性。以PubMed为例，本研究检索策略如下（框1）。
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框图1 PubMed检索策略
Box1.PubMed search strategy
1.3 文献筛选和数据提取
由两位研究者独立进行文献筛选与数据提取，出现分歧时通过协商或与第三位研究者讨论解决。根据前文所述纳入、排除标准进行文献筛选。首先通过软件自动去重以及阅读文献题目和摘要进行初筛，排除重复与无关文献，然后阅读全文进行复筛，最终确定纳入Meta分析的文献。本数据提取内容包括作者姓名、发表时间、研究地区、研究类型、样本量、抗凝剂类型、抗凝开始时间、随访时间、结局指标及患者特征。患者特征包括：（1）女性比例；（2）患者平均年龄；（3）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分；（4）伴随疾病。
1.4 纳入文献偏倚风险评估
本文采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献中的RCT研究进行质量评价，使用MINORS评价条目对非随机临床试验进行质量评价[17-18]。每项研究均由两名研究者独立进行质量评价和数据提取，意见不同时通过协商解决。
1.5 统计学分析
应用RevMan 5.4软件进行数据分析及评价。二分类变量以相对危险度（relative risk，RR）及95%CI表示。连续性变量以加权均数差及95%CI表示，所提取的数据为中位数及四分位数间距时使用数据转换工具[19]转换为。卡方检验及Q检验用于异质性检验，当I2＜50%时且P≥0.1，认为各研究间异质性较小，采用固定效应模型分析，否则认为各研究间异质性较大，采用随机效应模型分析结果。双侧P值＜0.05被认为具有统计学意义。每项结局指标纳入文献较少，故未行发表偏移评估。
2 结果
2.1 文献检索和筛选
从6个数据库中共检索出1 016篇文献，其中英文文献717篇，中文文献299篇，通过NoteExpress自动去重及人工筛选去除278篇重复文献，通过阅读文章题目及摘要，排除综述、系统评价、病例报告、动物实验、无关等不相符文献702篇，初步筛选出36篇文献，根据纳入排除标准，最终纳入7篇临床研究，其中包括RCT研究2篇[20-21]和非随机对照试验5篇[22-26]（图1）。
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图1 文献筛选流程及结果
Figure1.Flow chart of literature screening and results
2.2 纳入文献基本信息和偏倚风险评估结果
纳入文献包括2 226例AF相关IS患者，早期抗凝组1 120例，对照组1 106例，来自4个国家，随访时间7 d至2年不等。各项研究基本特征见表1。本研究纳入的2篇RCT研究采用Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价（图2），2篇研究均未明确说明实施了分配隐藏及盲法，且样本量偏少，可能存在混杂偏倚。5篇非随机对照试验采用MINORS评价条目进行质量评价（表2）。该评价条目共12条，总分24分，评分越高，研究质量越高。每项研究得分均在17分以上，认为是高质量研究。
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表格1 纳入研究的基本特征
Table1.Basic characteristics of included literature
注：#原文未说明口服何种抗凝剂；&包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班
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图2 随机对照试验质量评价
Figure2.Quality evaluation of randomized controlled trials
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表格2 非随机对照试验质量评价
Table2.Quality evaluation of non-randomized controlled trials
2.3 Meta分析结果
2.3.1 基线数据
本文比较了早期抗凝组和对照组的基线数据，早期抗凝组患者NIHSS水平及合并糖尿病比例偏低（表3），进行敏感性分析，发现Macha等研究[25]对基线水平影响较大，且该研究中仅报道了1例sICH及2例无症状性脑出血，剔除后发现各项基线水平差异无统计学意义（表4），且对主要结局指标无影响。
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表格3 7项研究早期抗凝组与对照组基线数据对比
Table3.Comparison of baseline data between early anticoagulation group and control group
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表格4 6项研究早期抗凝组与对照组基线数据对比
Table4.Comparison of baseline data between early anticoagulation group and control group
2.3.2 总缺血事件
总缺血事件是IS复发、TIA及其他栓塞事件的综合指标。3项研究[20,22,26]报道了缺血事件的结局，共747例患者，包括早期抗凝组347例，对照组400例，各研究间无明显异质性（I2=46%，P=0.16），选择固定效应模型分析。结果显示，早期抗凝组和对照组相比，总缺血事件方面差异无统计学意义[RR=1.04，95%CI（0.67，1.61），P=0.88]（图3）。
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图3 总缺血事件森林图
Figure3.Forest plot for total ischemic events
2.3.3 IS复发或TIA
4项研究[21-24]报道了IS复发或TIA的结局，共1 767例患者，包括早期抗凝组955例，对照组812例，各研究间无明显异质性（I2=38%，P=0.20），选择固定效应模型分析。结果显示，早期抗凝组和对照组相比，IS复发或TIA方面差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI（0.58，1.34），P=0.56]（图4）。
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图4 IS复发或TIA森林图
Figure4.Forest plot for ischemic stroke recurrence or transient ischemic attack
2.3.4 大出血
大出血的定义依据国际血栓形成和止血协会的声明[27]。2项研究[21,26]因未明确出血定义而被排除在外，3项研究[20,22-23]报道了大出血的结局，共1 630例患者，包括早期抗凝组863例，对照组767例，各研究间无明显异质性（I2=30%，P=0.24），选择固定效应模型分析。结果显示，早期抗凝组和对照组相比，大出血方面差异无统计学意义[RR=1.24，95%CI（0.59，2.62），P=0.56]（图5）。
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图5 大出血森林图
Figure5.Forest plot for major bleeding
2.3.5 sICH
1项研究[24]报道了一例sICH患者，但因未说明该病例发生在哪组而被排除在外。除此以外，4项研究报道了sICH的结局，共1 831例患者，包括早期抗凝组899例，对照组932例，各研究间无明显异质性（I2=11%，P=0.34），选择固定效应模型分析[21-23,25]。结果显示，早期抗凝组和对照组相比，sICH方面差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI（0.44，2.17），P=0.96]（图6）。
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图6 sICH森林图
Figure6.Forest plot for symptomatic intracerebral haemorrhage
2.3.6 全部脑出血
全部脑出血包括sICH和无症状性脑出血，原有脑出血患者复查发现范围较前扩大亦被包含在内。3项研究报道了全部脑出血的结局，共1 377例患者，包括早期抗凝组722例，对照组655例，各研究间无明显异质性（I2=0%，P=0.46），选择固定效应模型分析[23-25]。结果显示，早期抗凝组全部脑出血比例更低，结果具有统计学意义[RR=0.59，95%CI（0.44，0.77），P=0.000 5]（图7）。
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图7 全部脑出血森林图
Figure7.Forest plot for total cerebral hemorrhage
3 讨论
AF是成人最常见的心律失常之一，给患者健康和社会经济带来了重大负担。研究表明，目前成人AF患病率约在2%~4%之间[28]，随着人群寿命延长和对未确诊AF患者的筛查，预计AF患病率会增加2.3倍[29-31]。IS发生与AF关系密切，总体而言，AF使IS的发生风险增加了五倍[1]。目前指南关于AF相关IS患者抗凝时机并没有统一推荐。由于大梗死比小梗死更容易发生出血转化，欧洲心脏节律协会于2013年引入了“1-3-6-12日规则”[32]。尽管IS严重程度定义和时间点仅基于专家共识，但欧洲心脏节律协会以及加拿大、澳大利亚、中东、北非等一些国家已采用了此指南。另外，欧洲卒中组织指南[8]基于专家共识和间接观察数据，推荐使用“4-7-14日规则”指导抗凝治疗，即轻度IS和小梗死量（＜1.5 cm3）患者在症状发作后第3日或第4日、中度IS患者7 d后、重度IS和大梗死量患者14 d后开始抗凝。然而，指南并未给出轻度、中度或重度IS的确切定义。上述规则都源于维生素K拮抗剂时代，目前已有大量证据证明NOAC优于维生素K拮抗剂，在应用NOAC抗凝时可能并不适用。2018年，美国心脏协会、美国卒中协会关于IS患者早期管理的指南[33]建议在出现神经症状后4~14 d开始口服药物抗凝，该项推荐主要依据为意大利的RAF研究[11]，但是该研究只有93名（12%）患者接受了NOAC治疗。英国指南[34]建议，失能性IS患者的口服抗凝药应推迟至发病后至少14 d，但对于非失能性IS，可根据临床医生的判断提前开始。抗凝治疗作为AF相关IS二级预防重要的一部分，明确此类患者何时启动抗凝治疗相当重要。
本研究发现，与3 d后启动抗凝治疗相比，IS发生后3 d内开始抗凝在有效性方面相似，且不增加患者出血风险。需要注意的是，本研究纳入的大多数早期抗凝组患者NIHSS评分较低，缺血程度更轻，结果解读需谨慎。Paciaroni等[35]研究认为早期开始抗凝可能会导致或加剧脑实质出血，具有潜在的严重临床后果。尽管这一怀疑并没有确切的证据支持，并且梗死后出血转化对临床恶化的独立贡献仍不确定[36]，但是这仍然导致临床医生推迟抗凝治疗。英国一项在线调查显示95%的临床医生不确定此类患者的抗凝时机[37]。最新发表的一篇Meta分析纳入6项观察性研究和2项RCT研究，共5 616例患者，结果显示，相较于两周内开始抗凝，第一周内开始抗凝治疗具有相似的疗效和安全性[38]。更早的一篇汇总分析纳入8项前瞻性队列研究，共2 550名患者，结果表明IS发生5 d内开始应用NOAC抗凝治疗并未增加安全性问题[39]。上述两项研究的基线水平并不完全匹配，早期抗凝组的NIHSS评分偏低，因此普遍性可能仅限于IS程度较轻和梗死量较小的患者。一项研究[14]的亚组分析结果显示，在中度IS（NIHSS评分8~15分）的370例患者中，3 d内应用NOAC抗凝患者有169例，延迟抗凝组患者201例，在有效性方面，早期组无1例IS复发，而延迟组有3例IS复发；在安全性方面，早期组有3例患者出现大出血，其中包括1例颅内出血，延迟组有1例非颅内大出血，表明早期应用NOAC抗凝治疗并不劣于延迟开始。
上述研究多为非随机对照研究，早期组和晚期组的患者特征之间存在一些差异，具有一定的混杂偏倚，因此需要高水平的RCT研究明确此类患者的抗凝时机。TIMING研究[16]是第一项评估AF相关IS患者使用NOAC早期抗凝（4 d内）和延迟抗凝（5~10 d）有效性和安全性的RCT研究，结果显示，在IS复发、sICH或死亡的综合结局方面，早期抗凝并不劣于延迟开始，在早期开始NOAC的患者中，IS复发和死亡的患者数更低，在90 d的随访期间，两组患者都没有出现sICH[16]。此外，还有几项正在进行的RCT研究以明确IS后开始NOAC的适当时机，包括OPTIMAS研究（NCT03759938）、ELAN研究（NCT03148457）和START研究（NCT03021928），OPTIMAS研究无论卒中严重程度如何，将早期开始应用NOAC抗凝治疗的时间设置为4 d或更短，后2个研究中早期抗凝组则按严重程度设置不同的NOAC起始治疗时间，这些研究将提供AF相关IS患者抗凝策略的可靠数据。
本研究具有一定的局限性。第一，本研究纳入文献较少，且大多为非随机对照试验，此类研究的局限性可能带来了严重的选择偏倚，纳入的2篇RCT研究均没有明确说明实施了盲法。第二，本文一共纳入2 226例患者，且两篇RCT研究仅纳入214例患者，样本量较少。第三，早期抗凝组NIHSS评分偏低，尤其是全部脑出血指标的数据主要来源于Yasaka等研究，该研究中早期抗凝组大梗死（≥22.5 cm3）占比19.7%，而对照组大梗死占比34.9%，对照组缺血性脑卒中程度更重，且脑出血主要为梗死后出血转化，因此本研究结果可能限于卒中程度较轻和梗死量较小的患者[23]。第四，对照组抗凝开始时间并不统一，且并未与目前指南推荐保持一致。第五，每项研究随访时间长短不同，这对结局指标的发生可能产生一定的影响。本研究预计，随着上述RCT研究结果的发现，这些局限性将得到解决，从而为AF相关IS患者制定个体化早期抗凝指南提供数据支撑。应当强调的是，由于其他血栓形成、促动脉粥样硬化和促炎因素可能会增加NOAC治疗患者的AIS风险[40-41]，因此在个体化抗凝策略中，定期重新评估可能对NOAC反应不足的伴随因素也至关重要。
总之，本研究结果表明，对于IS严重程度较轻且梗死面积较小的AF相关IS患者，在症状发作后3 d内开始应用NOAC抗凝治疗具有与延迟抗凝（3 d后）相似的有效性和安全性。
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