反应性毛细血管增生症（reactive capillary endothelial proliferation，RCEP）是卡瑞利珠单抗治疗过程中最常见的免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）。在接受卡瑞利珠单抗单药治疗的晚期实体肿瘤患者中，大部分的患者会出现RCEP。临床上irAE主要发生在皮肤，而出现在乳腺的RCEP则非常罕见。本文报道了1例女性肺腺癌患者，在接受卡瑞利珠治疗后，出现了乳腺RCEP，未进行停药后自行消退。本文结合相关文献对其发生的机制及可能存在的临床意义进行了分析，旨在为临床实践提供参考策略。

卡瑞利珠单抗是一种选择性、人源化、高亲和力的IgG4-kappa程序性细胞死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂，目前临床上已广泛应用于晚期非小细胞肺癌、食管癌、肝癌等，并取得了非常不错的疗效[1-2]。与其他的抗PD-1单抗药物不同，卡瑞利珠单抗最常见的不良反应是反应性毛细血管增生症（reactive capillary endothelial proliferation，RCEP）。在接受卡瑞利珠单抗单药治疗的晚期实体肿瘤患者中，超过80%的患者会出现RCEP[3]。RCEP通常发生在头、面部以及躯干的皮肤，位于乳腺深部的RCEP则非常罕见。本文对1例卡瑞利珠单抗治疗相关乳腺RCEP的具体情况报告如下，并结合文献进行回顾整理和分析。

1 临床资料

患者，女，50岁，因“咳嗽咳痰伴声嘶1月”于2020年11月16日入武汉大学中南医院肿瘤放化疗科接受诊疗。入院胸部CT提示：左肺上叶肿块伴左肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大；脑MRI提示：右侧丘脑转移瘤，左侧枕骨及周围软组织异常，考虑转移；全身骨显像提示：枕骨、颈椎、胸椎、右侧肱骨头、双侧耻骨、髂骨、坐骨代谢异常活跃。于2020年11月20日行锁骨上淋巴结切除活检，病理提示转移性低分化腺癌；行高通量测序（NGS）技术检测提示：EGFR 21号外显子L858R突变。根据第8版肺癌TNM分期，该患者诊断为左肺腺癌（cT1N3M1c，IVB期）[4]。患者于2020年11月28日开始进行一线靶向治疗，同时行头部以及颈椎的局部放疗。服用吉非替尼2个月后出现疾病进展，二线治疗改为培美曲塞联合铂类（培美曲塞786 mg d1，奈达铂 40 mg d1~3），2周期治疗后改为培美曲塞（786 mg d1）联合卡瑞利珠单抗（200 mg d1）治疗。患者在第2周期卡瑞利珠单抗治疗后，左侧乳腺可触及结节（图1-A）。行乳腺彩超提示：左侧乳腺可见不均匀回声区，内可见丰富彩色血流信号（图1-B）。胸部增强CT提示：左侧乳腺可见30.46 mm×15.15 mm轻-中度强化结节影(图2-A）。为进一步明确病理诊断，于2021年4月30日行左侧乳腺结节穿刺，病理提示为血管瘤（图1-C）。复习该患者卡瑞利珠单抗治疗前胸部增强CT，未发现左侧乳腺异常（图2-B）。患者二线治疗出现进展后，仍继续使用卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗，2021年8月复查胸部增强CT发现左侧乳腺RCEP消退（图2-C）。3个月后患者病情继续进展，尝试安罗替尼联合卡瑞利珠单抗治疗效果不佳，2021年11月24日出现呼吸循环衰竭，被宣告临床死亡。

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  图1 患者临床资料

  Figure1.Clinical data of the patient

  注：A为触诊所及结节；B为病理结果（HE染色 ×200）；C为乳腺彩超表现

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  图2 胸部增强CT变化

  Figure2.Change of chest enhanced CT

  注：A为2周期免疫治疗后；B为免疫治疗前；C为6周期免疫治疗后

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2 讨论

RCEP是一种主要发生在皮肤的irAE，具有真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生的病理特征，是卡瑞利珠单抗最常见、最独特的药物治疗副反应。不同的肿瘤类型，RCEP的发生率不尽相同，大多数患者在用药期间都会出现，但是多为1~2级，不危及生命，停药后可自发消退[5]。也有部分患者在用药期间自行消退，或在更换使用另外一种抗PD-1药物后消退[2, 6-7]。本例患者在使用卡瑞利珠单抗治疗后出现了左侧乳腺深部RCEP，由于患者未出现任何不适，并未建议患者停药。第6周期治疗后，患者复查胸部CT结果提示左侧乳腺结节消退。此时患者原发灶及转移灶病情出现进展，也更换了另外的药物进行治疗。目前多项研究已经表明，卡瑞利珠单抗引起的RCEP的发生与免疫治疗的疗效呈正相关，出现了RCEP的免疫治疗组的客观反应率、总生存时间及无进展生存期较未出现RCEP的免疫治疗组明显改善[3, 6, 8]。由此推测，该患者左侧乳腺结节的自发消退是否意味着免疫治疗出现了耐受。RCEP在免疫治疗期间的消退，是否可以作为患者免疫治疗失效的一个标志，尚需更多的研究加以验证。

免疫治疗引起RCEP的机制目前仍不明确，国外的研究认为卡瑞利珠单抗是血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）的强效激动剂，VEGFR-2可以通过激活血管内皮细胞的增殖来驱动RCEP的发展[9]。当患者联合使用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（VEGFR-2抑制剂）治疗时，RCEP的发生率降至12.1%[10]。国内的专家共识推测，这可能与应激诱导的血管内皮细胞免疫应答有关。免疫检查点抑制剂阻断了免疫抑制通路，再次重启免疫反应，影响了血管生成相关因子之间的动态平衡，刺激CD4+Th2细胞产生白介素-4和巨噬细胞集落刺激因子，促进M0型巨噬细胞向M2型转化，且释放血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A），刺激皮肤毛细血管内皮细胞发生良性增生[5]。国内多个临床研究表明卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物，可以明显降低RCEP发生率[10-12]。抗血管生成药物通过与VEGF-A竞争VEGFR，抑制血管生成，导致毛细血管的密度降低，这个机制可以用来解释卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物RCEP发生率的降低[13-14]。此外还有研究表明化疗联合免疫治疗可以减少RCEP的发生[15]。

目前报道的乳腺RCEP非常少，曾志艳等在穿刺明确乳腺结节病理性质为血管瘤后采取了停药的措施，之后乳腺结节消退[16]。与前述研究者处理不同，本文报道的这例乳腺RCEP在明确了病理之后，仍然继续使用着卡瑞利珠单抗治疗，在使用过程中，乳腺结节同样出现了消退。该病例表明，对于无症状的乳腺RCEP，并不一定需要停药或者采取手术方式切除，也可通过观察及定期复查，以达到可耐受的副反应和免疫治疗的效果。

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