自噬是细胞内溶酶体参与的降解受损细胞器或大分子物质的过程，生理状态下真核细胞通过较低程度的自噬维持组织内稳态平衡。近年来多项研究显示自噬参与缺血、缺氧等所致疾病的病理生理过程。丙泊酚作为常用的静脉麻醉药，广泛应用于各类手术中，研究表明丙泊酚通过抑制缺血/再灌注、缺氧/复氧等诱导的自噬性细胞死亡发挥保护作用，同时也有研究表明丙泊酚可激活自噬进而发挥抗肿瘤作用。目前关于丙泊酚调控自噬的研究涉及AMPK/mTOR、Bcl/Beclin、Ca²⁺、miRNA等多种细胞信号通路，本文基于最新研究就丙泊酚调控自噬的相关机制作一综述。

自噬是细胞在营养缺乏或应激状态下快速激活以对细胞内成分进行分解并循环利用的高度保守的代谢过程。根据将细胞成分靶向到溶酶体的不同分子过程、蛋白质复合物和生物结构，自噬可被分为微自噬、伴侣介导自噬和巨自噬三种亚型[1]。巨自噬是三种自噬类型中研究最为广泛的，下文提到的自噬也特指巨自噬。自噬的过程主要包括：自噬起始物的激活、自噬体的成核、延伸、成熟以及自噬体和溶酶体的融合[2]。包括腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）诱导自噬的起始，Beclin-1触发自噬体膜的形成及成核，ATG12-ATG5和LC3两个泛素样结合系统促进自噬体膜的延伸与扩展，延伸的自噬体膜闭合后即形成成熟的自噬体[3]。自噬通常在基础状态和应对应激时具有适应性作用，为细胞维持生存提供原料，或消除无功能、受损的蛋白质和细胞器。然而，失调的自噬可触发细胞死亡，在心、脑、肝、肺等重要脏器的组织损伤中发挥重要作用。Nah等的研究发现自噬在心肌缺血再灌注后期被激活，电镜下可见心肌细胞中自噬空泡的数量急剧增加，同时核周空间膨胀和电子致密线粒体的心肌细胞也显著增加，这是自噬活动增强的代表性特征[4]。Ha等的研究也发现经双氧水处理后的心肌细胞自噬水平明显升高，伴随自噬相关蛋白LC3-II、ATG、AMPK和JNK明显升高[5]。Shao等的研究发现脑缺血再灌注损伤后的神经元细胞出现自噬体、溶酶体及自噬相关蛋白LC3-II、Beclin-1、III类磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositol 3 kinase，PI3K）复合物数量增加[6]。同样的，Yang等的研究发现在大鼠缺血再灌注的肺组织中，自噬相关蛋白Beclin-1表达和LC3-II/I比值升高[7]，并在缺血再灌注6小时后达到最高峰[8]。

丙泊酚是现代医学中常用的静脉麻醉药物之一，具有见效快、作用时间短、副作用少等优点，广泛应用于诱导和维持手术麻醉以及重症监护病房的长期镇静。此外，丙泊酚还在围术期相关疾病及器官保护方面发挥重要作用。刘秀兰等的研究发现在颈动脉内膜剥脱术中，应用丙泊酚可有效抑制颈动脉阻断后脑内的氧化应激反应，进而降低术后认知功能损伤的程度[9]。近期有研究表明丙泊酚可通过调控自噬发挥器官损伤保护和抗癌作用[10]，然其调控自噬的机制研究较为复杂，本文将结合最新研究对丙泊酚调控自噬的相关机制作一综述。

1 AMPK/mTOR信号通路

mTOR是PI3K相关激酶家族的一员，与大量伴生蛋白结合形成mTORC1和mTORC2两种不同类型的复合物[11]。mTORC1长期以来被认为是重要的自噬负调控因子，其一方面可磷酸化Unc-51样自噬激活激酶1 (Unc-51-like autophagy-activated kinase 1，ULK1)使其保持在一个不活跃的状态，抑制自噬的启动，另一方面，mTORC1可抑制自噬相关基因BECLIN-1的活化因子（activating molecule in beclin1-regulated autophagy，AMBRA1）的磷酸化，阻碍自噬起始复合物PI3K复合物的形成，抑制自噬[12]。AMPK是mTOR的负调控因子，能通过磷酸化mTOR、ULK1和磷酸肌醇3-激酶催化亚基3（Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit 3，PI3KC3）复合体中的自噬相关蛋白直接促进自噬[13]。He等研究发现经缺氧处理的PC-12细胞中过表达的B细胞转位基因3（B cell translocation gene 3，BTG3）抑制mTOR和激活AMPK进而激活自噬，而丙泊酚可通过降低缺氧诱导的BTG3丰度减轻细胞损伤发挥神经保护作用[14]。同时Sun等的研究也表明丙泊酚显著降低AMPK磷酸化水平的升高，减弱了mTOR磷酸化下降水平；而当激活Ca₂₊/CAMKKβ/AMPK/mTOR通路时可消除该作用，表明丙泊酚可通过抑制Ca₂₊/CaMKKβ/AMPK/mTOR信号通路减轻缺氧/复氧诱导的自噬所致的神经损伤[15]。然而关于丙泊酚对AMPK/mTOR通路的调控作用尚存争议，Chen与Wang等的研究均表明丙泊酚可通过激活AMPK和抑制mTOR 的激活诱导自噬进而发挥抗肿瘤作用[16-17]。

2 Beclin-1/Bcl-2通路

Beclin-1是酵母中自噬相关蛋白Atg6的哺乳动物同源体，在自噬小体的初始形成中起核心作用，其可与VPS34、VPS15等蛋白组成PI3K复合物，通过招募其他Atg蛋白来催化囊泡延伸和吞噬体成核，诱导自噬的启动[18]。Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，在正常条件下，Bcl-2蛋白通过其疏水分裂和Beclin-1中的BH3样结构域发生相互作用，形成Bcl-2/Beclin-1复合体，阻碍PI3K复合体的形成，抑制自噬的诱导，而在应激、饥饿等自噬诱导条件下，Beclin -1被允许从Bcl-2- Beclin-1蛋白复合物中分离，激活PI3K复合物诱导自噬[19]。富含亮氨酸的三角状五肽重复结构蛋白（Leucine-rich pentatricopeptide repeat-containing protein，LRPPRC）是一种线粒体相关蛋白，可与Beclin-1和Bcl-2相互作用增强Bcl-2的稳定性，阻止Beclin-1参与形成PI3K复合物，抑制自噬[20]。Zhang等的研究发现丙泊酚可抑制Bcl-2与Beclin-1的分离而抑制自噬发挥心肌保护作用，其可能是通过激活线粒体相关蛋白LRPPRC发挥作用[21]。

然而近来也有研究表明丙泊酚可以通过激活c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun N-terminal kinase 1，JNK1）通路，抑制Bcl-2与Beclin-1的相互作用，增加游离Beclin-1含量，增强自噬。JNK是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)家族成员，能以Beclin-1或Bcl-2为靶点诱导自噬[22]。激活的JNK既可以磷酸化Bcl-2，在Bcl-2/Beclin-1复合体中解放Beclin-1增强自噬，又可通过磷酸化c-Jun转录因子促进自噬相关蛋白如Beclin-1的表达诱导自噬[23]。Chang等的研究也表明丙泊酚能够增加人脐静脉内皮细胞中JNK磷酸化水平，并伴随自噬相关蛋白Beclin-1含量的升高[24]。同时Li等的研究发现，在缺氧/复氧损伤的H9C2细胞中给予丙泊酚处理后，SPAK、磷酸化的JNK及自噬相关因子LC3-II蛋白含量明显增加，且心肌细胞凋亡水平明显降低，而特异性抑制剂SP600125抑制JNK信号通路能够显著逆转丙泊酚的这种保护作用，说明丙泊酚还可通过激活JNK通路诱导自噬发挥心肌保护作用[25]。

_{3 Ca2+通道}

Ca₂₊是机体信号转导过程中的关键离子，在正常或应激状态下，Ca₂₊可以通过激活肌醇1,4,5-三磷酸受体（1, 4, 5-inositol triphosphate receptor，IP3R）、增加Beclin-1蛋白浓度，以及调节CaMKKβ/AMPK/mTOR信号通路等途径激活自噬[26]。CaMKKβ是一种钙调素依赖性蛋白激酶，其活性受细胞内Ca₂₊的调控。Ca₂₊与CaMKKβ结合后会导致其自催化位点暴露，引发自磷酸化，激活AMPK/mTOR信号通路[27]。Sun等的研究发现丙泊酚预处理能显著拮抗缺氧/复氧引起的神经元胞内Ca₂₊升高，通过抑制CaMKKβ/AMPK/mTOR通路降低自噬水平发挥神经保护作用[15]。此外，丙泊酚可增加胞内Ca₂₊浓度进而激活自噬。IP3R是内质网的钙离子释放通道，可直接激活自噬，也可通过促进Ca₂₊的释放间接激活自噬[28]。Qiao等的研究发现丙泊酚可通过激活IP3R活性促进神经祖细胞内质网中的钙离子释放至胞内诱导自噬，且呈剂量依赖性[29]。该研究还发现适量的丙泊酚可通过适度激活Ⅰ型IP3R,升高Ca₂₊浓度促进生理性自噬进而抑制细胞死亡。然而过量使用丙泊酚可能导致过度激活IP3R而损害正常的自噬流并促进细胞死亡，其中胞质Ca₂₊的异常升高可能是导致细胞死亡的机制之一[29]。

另外也有研究表明内质网应激也可能在丙泊酚上调胞内Ca₂₊浓度过程中发挥重要作用，内质网应激被认为是多种慢性疾病的主要病理生理机制，Ca₂₊是内质网应激反应中的第二信使，当细胞经历饥饿和稳态破坏等刺激时，内质网应激被激活，Ca₂₊从内质网转移到线粒体或细胞质，随后引起细胞质Ca₂₊增加[30]。Chen等的研究则表明丙泊酚可通过引起内质网应激，扰乱Ca₂₊稳态，激活自噬进而发挥抗肿瘤作用[16]。

4 miRNA

miRNA是一种非编码RNA分子，大量研究表明丙泊酚可通过影响不同的miRNA调控自噬。Chen等的研究发现与缺血/再灌注组相比，丙泊酚处理组中有6个miRNAs下调、8个miRNAs上调，揭示了包括miR-30b、miR-20b、miR-15b、miR-196a在内的多种miRNA在丙泊酚调控自噬中的潜在作用，从而发挥器官保护作用[31]。N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）是miRNA一种普遍的内部修饰，涉及多种细胞过程，包括miRNA代谢和miRNA生物发生，甲基转移酶样蛋白3（methyltransferase-like 3，METTL3）是复合体中参与不同阶段RNA生命周期的重要成员。Lu等的研究表明在异丙酚后处理过程中METTL3以m6A依赖的方式加速miR-20b前体转化为成熟的miR-20b，抑制ULK1的活性，缓解H/R诱导的内皮细胞自噬[32]。miR-144是糖原合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)的上游负调控因子，Zhang等的研究发现丙泊酚可通过上调miR-144的表达激活GSK-3β，从而抑制I/R所致的肺损伤的自噬[33]，而GSK-3β已经被证实可通过mTORC1-GSK-3β、PKC-GSK-3β、elF4A3-GSK-3β等机制调控自噬[34]。ATG3是调控自噬的关键基因，通过介导LC3与脂质磷脂酰乙醇胺的结合参与到自噬小体的延伸的成熟过程[35]。miR-144是ATG3的上游靶基因，可抑制ATG3的活性，Jing等的研究发现丙泊酚可通过增加miR-144的表达，抑制ATG3的活性发挥心肌保护作用[36]。同时，He等的研究发现miR-153水平在缺氧处理后升高，在给予丙泊酚处理后的细胞中进一步上调，后续实验表明，低氧暴露的细胞中丙泊酚可进一步上调miR-153水平，负调控了BTG3的表达，通过抑制AMPK/mTOR降低自噬水平发挥神经保护作用[14]。另外，有学者发现丙泊酚可通过调控miR-134发挥神经保护作用，但其具体机制仍需进一步研究[37]。

5 p38信号通路

p38是MAPK的一个亚族，可通过磷酸化 Atg-5或与mAtg-9直接竞争p38结合蛋白的结合，抑制基础自噬和营养不良情况下诱导的自噬，也能通过磷酸化GSK-3β来触发自噬[38]。 Liu等的研究发现在肾缺血再灌注所致的肺损伤模型中，磷酸化p38 MAPK被激活伴随着自噬水平的升高，而丙泊酚处理可通过抑制TNF-α来抑制p38 MAPK的激活降低自噬水平，发挥肺保护作用[39]。小核仁RNA宿主基因14（small nucleolar RNA host gene，SNHG14）是一种长链非编码RNA ，其可以直接与miR-30b-5p结合，增强Atg-5和Beclin-1的表达诱导自噬。Sun等的研究发现丙泊酚减轻I/R后神经细胞损伤的机制，可能是通过抑制p38 MAPK信号通路进而降低SNHG14的表达起作用的[40]。上述丙泊酚调控自噬的相关信号通路详见图1。

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  图1 丙泊酚调控自噬的信号通路图

  Figure1.Signaling pathway diagram of propofol regulating autophagy

  注：黑色实线：激活；黑色虚线：抑制；红色虚线：机制不明

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6 结语

自噬是维系细胞正常生理结构的重要机制，生理条件下的自噬对于维持细胞稳态发挥重要的作用，然而病理条件下过表达或过抑制的自噬都会对细胞产生不良影响。丙泊酚作为一种常用的全身麻醉药，可通过多种途径、多条通路、多个位点交互的复杂机制调控自噬，进而发挥器官功能保护及抗肿瘤作用。然而关于丙泊酚增强或抑制自噬及调控的具体机制尚存争议，考虑到临床应用时患者作为复杂的生物体，丙泊酚作用机制受到多因素的影响，还需大量研究进一步探索。因此，充分阐明丙泊酚通过调控自噬及其在疾病中的作用，有利于发挥其除镇静之外的更多临床应用。

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